Метронидазол в антибактериальной терапии перитонита

Профессор А.Е. Шестопалов, профессор А.В. Бутров
РУДН

Лечение гнойно–воспалительных заболеваний органов брюшной полости остается актуальной проблемой хирургии, а тем более хирургии неотложных состояний. Несмотря на совершенствование методов диагностики, техники оперативных вмешательств, внедрения ряда новых методов интенсивной терапии, летальность среди больных перитонитом остается высокой.

Современные патогенетически обоснованные представления о лечении перитонита базируются на трех основных принципах:

– хирургическое вмешательство;

– адекватная антибактериальная терапия;

– комплексная интенсивная терапия.

Наличие абдоминального очага полимикробной инфекции, быстрое включение механизмов эндогенной транслокации микроорганизмов и их токсинов запускают реакцию системного воспалительного ответа и инициируют развитие полиорганной недостаточности. В этой связи основной задачей антибактериальной терапии является этиотропное направление, блокирующее системную воспалительную реакцию на уровне микробных медиаторов повреждения.

Современные подходы к антибактериальной терапии перитонита предполагают сочетание препаратов исходя из наличия полимикробной флоры, учета их фармакодинамических особенностей, сочетания антибактериальной терапии с разрешением синдрома кишечной недостаточности, коррекции нарушений метаболизма, гемодинамики, транспорта кислорода. Вместе с тем неудовлетворенность результатами антибактериальной терапии диктует необходимость поиска более эффективных путей ее реализации и применения новых препаратов.

Наиболее ранние схемы антибактериальной терапии перитонита включали различные комбинации препаратов, обладающих антианаэробной активностью (метронидазол), аминопенициллинов и аминогликозидов. В последующем появление средств более широкого спектра действия (цефалоспорины II–III поколения) позволило заменить этими препаратами аминопенициллины и аминогликозиды, оставив из предыдущей комбинации антибактериальных средств только метронидазол (Метрогил).

Дальнейшее совершенствование схем антибактериальной терапии связаны с появлением препаратов, сочетающих широкий спектр активности в отношении Гр(+), Гр(–) и анаэробной микрофлоры, что позволяет применять их в режиме монотерапии при лечении перитонита. Однако наряду с клинической эффективностью схем антибактериальной терапии при выборе препаратов определенное значение имеют экономические показатели (стоимость лечения).

Вместе с тем антибактериальная терапия может быть неэффективной в силу различных причин. К причинам неудовлетворительного эффекта антибактериальной терапии относятся, в частности, назначение препаратов без учета полимикробной этиологии (аэробы + анаэробы) интраабдоминальной инфекции, недостаточная биодоступность препарата в очаге инфекции, обусловленная нарушением системного и регионарного кровотока в этой зоне, а также рост культуральной резистентности. Следует также отметить, что в большинстве случаев оперативные вмешательства по поводу перитонита выполняются в экстренном порядке и антибактериальная терапия в ближайшие сутки после операции носит эмпирический характер. В этой связи в клинической практике наиболее часто используют комбинацию – метронидазол (Метрогил) + цефалоспорины + аминогликозиды, а также Метрогил + цефалоспорины III–IV поколения.

В этой связи представляет интерес целенаправленный выбор препаратов с учетом полимикробной этиологии патологического процесса, внутриаортальный путь реализации антибактериальной терапии с применением препарата с антианаэробной активностью (Метрогил), антибиотика группы аминогликозидов III поколения – нетромицина (нетилмицина).

Ранее выполненные нами исследования показали, что внутриаортальная инфузионная терапия нормализует регионарную микроциркуляцию мезентерико–портального бассейна. Данные ангиографического исследования выявили уменьшение артериальной и венозной фазы, увеличение сечения брыжеечной артерии до нормальных размеров, а также высокую концентрацию контрастного вещества в мезентерико–портальном бассейне.

Исследования эффективности внутриаортальной комбинированной антибактериальной терапии с применением метронидазола, цефалоспоринов III поколения и аминогликозидов выполнено у 94 больных с общим гнойным перитонитом, разделенных на 2 рандомизированные группы. 45 больных составили II контрольную группу, 49 больных – I основную. Отличием I группы была внутриаортальная реализация антибактериальной терапии. Тяжесть состояния по системе АРАСНЕ II 18–20 баллов, средний возраст 58–64 года, летальность во II гр. 19%, в I гр. 13%. Базовая интенсивная терапия в обеих группах была идентична.

При бактериологическом исследовании перитонеального эксудата во время операции (табл. 1) выделены в 28% случаев – Streptococus faecalis, в 23% – Escherichia coli, в 15% – Seratia marcescens, а также в 49% случаев анаэробная флора (семейство Васteroides, Fusobacterium и др.). При этом следует отметить, что выделенная микрофлора преимущественно представлена Гр(–) бактериями в ассоциациях. В 62% это Гр(+) и Гр(–) бактерии, 21% Гр(–) и Гр(–) бактерии и монокультурой в 10% Гр(–), в 7% Гр(+).

При определении чувствительности выделенной микрофлоры к антибактериальным препаратам (табл. 2) достаточно высокий процент отмечен к цефалоспоринам, из аминогликозидов наиболее активными оказались аминогликозиды III поколения – амикацин и нетромицин, однако к различным видам микрофлоры их чувствительность была неодинакова. Так, чувствительность свыше 60% выявлена к Еscherichia сoli как у амикацина так и нетромицина, более активным оказался нетромицин к Рseudomonas aeruginosa и Ргоteus mirabilis, а также к Seratia marcescens и Staphylococcus ерidermidis. Чувствительность Bacteroides отмечалась только к метронидазолу и превышала 60%. Учитывая данные микробиологических исследований и рост резистентности к аминогликозидам I–II поколения, мы применяли нетромицин в дозе 2–2,5 мг/кг через 12 часов в комбинации с метронидазолом 0,5% раствор 100 мл – 3 раза, цефалоспорином III–IV внутриаортально в I группе и внутривенно во II.

Мониторинг концентрации нетромицина в сыворотке артериальной и венозной крови показал, что при внутриаортальном его введении через 4, 8 и 12 часов концентрация его в артериальной крови значительно превосходила венозную и составляла не менее 5,6±0,02 мг/л. Концентрация метронидазола в мезентерико–портальном басейне была столь же велика.

Динамика микробиологического спектра на фоне проводимой антибактериальной терапии в обеих группах представлена в таблице 1.

На 3 сутки после операции во II группе микробиологический спектр по сравнению с исходными данными существенных изменений не претерпел. Однако следует отметить некоторый рост высеваемости Enterobacter aerogenes и Staphylococcus epidermidis; в 5% случаев посевы были отрицательные. В I группе отмечено уменьшение частоты высеваемости практически всех видов микроорганизмов, при этом отрицательные посевы составили 11%. В последующем на 5–7 сутки после операции во II группе увеличивается частота высевов Streptoccocus faecalis, Enterobacter Aerogenes и Рseudomonas aeruginosa, на прежнем уровне сохраняется Ргоteus mirabilis и Staphylococcus ерidermidis; отрицательные посевы составили 10%. В I группе отмечается снижение частоты высеваемости практически всех видов микрофлоры, несколько увеличивается высеваемость Staphylococcus epidermidis и значительно (до 31%) возрастает число отрицательных посевов.

Что касается 10–х суток после операции, во второй группе больных остается высокой и даже возрастает частота высева энтерококков (Streptoccocus faecalis, Streptoccocus faecium), Ргоteus mirabilis, Staphylococcus ерidermidis, не высевается микрофлора только в 40% случаев. В I–й группе в 65% случаев микрофлора из брюшной полости не высевается – существенная разница между группами хорошо видна и отражает эффективность внутриаортальной антибактериальной терапии метронидазолом в комбинации с другими антибактериальными препаратами. Особенно следует отметить выраженную чувствительность анаэробов к метронидазолу, о чем свидетельствует резкое снижение процента высеваемости микроорганизмов к 5–7 суткам, в среднем 1–3%, и отрицательные посевы с 7–х суток в обеих группах.

Об эффективности внутриаортальной терапии свидетельствует также динамика показателей средних молекул (с 0,44±0,03 ед. по 0,25±0,02 ед. к 5–7 суткам, в I группе и с 0,45±0,02 ед. по 0,35±0,02 ед. во II группе).

Лейкоцитарный индекс интоксикации на 5–7 сутки в I группе 2,3±0,02 ед. во II группе 3,4±0,02 ед., а также рост фагоцитарного числа к 7 суткам с 50 ед. до 90 ед. в I группе и практически отсутствие роста с 38 ед. до 43 ед. во II группе больных; увеличение процента завершенности фагоцитоза – в I группе до 86% и во второй группе только до 60%.

Следует отметить, что длительность лечения в отделении реанимации в I группе на 2–3 дня была меньше, чем во второй; в I группе реже встречались такие осложнения, как пневмония и нагноение ран.