Ранние потери беременности - новое понимание гормональных нарушений

Академик РАМН, профессор В.Н. Серов, профессор В.М. Сидельникова, д.м.н. А.А. Агаджанова, к.м.н. Н.К. Тетруашвили
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва

В этиологической структуре привычного выкидыша роль эндокринных факторов остается актуальной. Однако в настоящее время все больше исследователей приходят к выводу о тесной взаимосвязи и взаиморегуляции между эндокринной и иммунной системами, реализующейся в эндометрии на ранних этапах имплантации [1,3,8,10].

Прогестерон способствует полноценной секреторной трансформации эндометрия, необходимой для внедрения бластоцисты. Кроме того, во время беременности гестагены обеспечивают рост и развитие миометрия, его васкуляризацию и релаксацию путем нивелирования влияния окситоцина и снижения синтеза простагландинов [7,8,9].

Недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) по тестам функциональной диагностики имеет место у 85% женщин с привычными ранними потерями беременности.

Данные нарушения могут быть следствием как неполноценного стероидогенеза, так и недостаточности рецепторного аппарата эндометрия. Эта патология наблюдается у женщин с врожденными аномалиями развития матки, с генитальным инфантилизмом, с внутриматочными синехиями, а также часто встречается при хроническом эндометрите [2,5]. В подобных ситуациях терапевтический подход должен учитывать этиологию формирования неполноценной лютеиновой фазы и нивелировать неблагоприятные предрасполагающие факторы. Так, при хроническом воспалительном процессе в матке и яичниках первым этапом должно быть назначение индивидуально подобранной антибактериальной, иммуномодулирующей терапии (в ряде случаев на фоне системной энзимотерапии), что позволит нормализовать состояние эндометрия и обеспечить адекватный фолликулогенез. При пороках развития матки и генитальном инфантилизме возможно использование иглорефлексотерапии, электрофореза меди, а также циклической гормональной терапии, в частности, препаратом Фемостон с целью создания адекватной пролиферативной и последующей секреторной трансформации эндометрия. Во всех вышеуказанных случаях заключительным этапом подготовки к беременности должно быть назначение гестагенной поддержки, так как есть данные об увеличении экспрессии рецепторов к прогестерону под действием нарастания его концентрации в крови. С этой целью назначение препарата Дюфастон в дозе 20 мг в сутки во второй фазе менструального цикла не только играет роль заместительной терапии, но и способствует нормализации рецепторного аппарата эндометрия.

Дюфастон (дидрогестерон) представляет собой высокоселективный гестаген, активный при пероральном приеме. Особенно важно, что препарат в терапевтических дозах не блокирует овуляцию, следовательно, может использоваться в предполагаемом фертильном цикле. Дюфастон не имеет андрогенной, эстрогенной или кортикостероидной активности.

Он не оказывает феминизирующего эффекта на плод мужского пола и маскулинизирующего эффекта на плод женского пола. Кроме того, как было показано, Дюфастон не вызывает сонливости и хорошо переносится.

В последние годы доказано иммунокорригирующее действие гестагенов, в частности, препарата Дюфастон. Связующим звеном между иммунной и эндокринной системами на ранних этапах гестации является прогестерон индуцированный блокирующий фактор (PIBF). PIBF представляет собой протеин, массой 35 килодальтон, который продуцируется СD 56 клетками в маточно–эмбриональном пространстве в ответ на активацию рецепторов к прогестерону. Следующим звеном является защитная иммуномодуляция под влиянием PIBF, которая заключается в снижении активности естественных киллеров и лимфокин–активированных клеток, индукции синтеза регуляторных цитокинов (интерлейкинов 4, 10), подавляющих процессы отторжения эмбриона и обеспечивающих нормальную инвазию трофобласта [7,8,10,11]. С другой стороны, подавляется продукция цитокинов, вызывающих воспалительные и тромбофилические реакции (факторов некроза опухоли, интерлейкина–1, и др.). Кроме того, прогестерон и его производные стимулируют в эндометрии продукцию протеинов, в частности, белка Tj6, который вызывает апоптоз естественных киллеров.

В последние годы обсуждается роль неадекватного развития плодного яйца, которое в должной мере не стимулирует материнский организм к продукции гормонов [8,9]. Гипоэстрогения на этапе селекции доминантного фолликула приводит к снижению овуляторного пика ЛГ и снижению уровня эстрадиола, замедлению темпов развития преовуляторного фолликула, преждевременной индукции мейоза, внутрифолликулярному перезреванию и дегенерации ооцита. Снижение продукции эстрадиола и как следствие – недостаточная продукция прогестерона ведут к отсутствию должной секреторной трансформации эндометрия. В этих условиях без стимуляции фолликулогенеза одним постовуляторным назначением прогестерона невозможно достичь формирования полноценного плодного яйца и последующей удачной имплантации. Назначение циклической гормональной терапии препаратом Фемостон с добавлением во второй фазе цикла с 16 дня дополнительно 10 мг Дюфастона нормализует взаимоотношения в системе гипоталамус–гипофиз–яичники и как следствие – способствует полноценному фолликулогенезу. Стимуляция овуляции, проводимая через 2–3 менструальных цикла на этом фоне дает положительный терапевтический эффект. После наступления беременности лечение Дюфастоном в суточной дозе 20 мг следует продолжить до 16–18 недель гестации, что способствует полноценному формированию плаценты.

1. Ванько Л.В., Сухих Г.Т. //Фактор некроза опухоли–a в иммунологии репродукции.– Акушерство и гинекология – 1993. – № 4.– с. 9–15.

2. Демидова Е.М. // Привычный выкидыш (патогенез, акушерская тактика). Дисc. ... д.м.н. – Москва.– 1993.

3. «Иммунологические аспекты репродуктивного здоровья» под ред. Сухих Г.Т., Гриффин П.Д.– М. : ТОО «Гендальф» – 1995.– С.112–118.

4. Ковальчук Л.В. // Новый класс биологически активных пептидов – иммуноцитокинов в клинической практике.– Российский медицинский журнал.– 1997– №1– С.59–61.

5. Bick R.L., Madden J., Heller K.B., Toofanian A.// Recurrent miscarriage: causes, evaluation, and treatment.– Medscape Women`s Health–1998–Vol.3–№3–P.2–13.

6. Hill J.A., Polgar K., Anderson D.J.// T–helper 1–type immunity to trophoblast in women with recurrent spontaneous abortion.– JAMA –1995–Vol. 273 – № 24– P.1933–1936.

7. Klentzeris L.D.// The role of endometrium in implantation.– Hum. Reprod.– 1997–Vol.12– P.170–175.

8. Lim K.J., Odukoya O.A., Li T.C., Cooke I.D. //Cytokines and immuno–endocrine factors in recurrent miscarriage. – Human Reprod. Update – 1996 – Vol.2 – № 6 – P. 469–481.

9. Rodger L.//Recurrent miscarriage: causes, evaluation and treatment.– Medscape Women s Healht – 1998 – №3 – 3.

10. Szekeres–Bartho J., Faust Z., Varga P. et al.// The immunological pregnancy protective effect of progesterone is manifested via controlling cytokine production.– Am. J. Reprod. Immunol.–1996–Vol. 35 –№ 4 – P.348–351.

11. Szekeres–Bartho J., Par G., Dombay G. et al // The antiabortive effect of progesterone–induced blocking factor in mice is manifested by modulating NK activity.– Cell Immunol.– 1997–Vol. 177–№2–P.194–199.