Место левофлоксацина в терапии внебольничных пневмоний

Е.А. Ушкалова
Врач-пульмонолог

Основанием для широкого применения фторхинолонов (ФХ) с улучшенной антипневмококковой активностью (новых ФХ) при внебольничной пневмонии (ВП) является, прежде всего, наиболее адекватный спектр антимикробной активности, “покрывающий” практически все основные возбудители ВП: грамположительные и грамотрицательные, внеклеточные и внутриклеточные. Этим новые ФХ выгодно отличаются от своих предшественников – ципрофлоксацина и офлоксацина, применение которых при ВП ограничивает недостаточная активность в отношении грамположительных возбудителей, включая наиболее распространенный патоген – S. pneumoniae.

С другой стороны, новые ФХ имеют преимущества и перед традиционными препаратами выбора при ВП – бета-лактамами и макролидами, поскольку они действуют и на грамотрицательные микроорганизмы (как при моноинфекции, так и в ассоциации с грамположительными возбудителями). Их дополнительным преимуществом перед бета-лактамами является активность в отношении внутриклеточных атипичных возбудителей – микоплазм, хламидий и легионелл, занимающих важное место в этиологической структуре ВП. Следует отметить, что в России в последние несколько лет наблюдается рост частоты хламидийных пневмоний [1].

Значение ФХ в лечении внебольничных пневмоний увеличивается и в связи с распространением по миру “эпидемии” пенициллиноустойчивых S. pneumoniae. Уровень резистентности пневмококка к пенициллинам в некоторых европейских странах достиг 40%, а в отдельных регионах – 60–86% [2–4]. В России проблема устойчивости S. pneumoniae к пенициллинам пока стоит не столь остро. По данным многоцентрового исследования ПеГАС-1 [19], умеренно резистентные штаммы составили 7%. Однако в Сибири определяются уже не только умеренно резистентные штаммы, но и штаммы с минимальной подавляющей концентрацией (МПК) 4–8 мг/л [5]. Ситуация с устойчивостью к пенициллинам может меняться весьма быстро. Например, в США в 1989 г. доля резистентных штаммов составляла 3,8%, в 1990–1991 – 17,6%, а в 1997–1998 гг. – уже 44% [6, 7].

Одновременно быстро нарастает частота мультирезистентных штаммов пневмококка, устойчивых сразу к нескольким антибиотикам, включая макролиды и тетрациклины. В ряде европейских стран резистентность S. pneumoniae к макролидам составляет 30–50% [89]. В России она пока сохраняется на низком уровне (менее 5%), однако резистентность к тетрациклинам составила в среднем 27,1% [19], а в отдельных регионах устойчивость к доксициклину достигла 65% [10]. Высокий уровень устойчивости возбудителей пневмонии наблюдается в России и к необоснованно широко применяемому ко_тримоксазолу: S. pneumoniae – 60% [10], H. influenzae – 20% [5].

Резистентность пневмококка к ФХ, напротив, остается в мире на очень низком уровне – менее 1% [11]. Среди ФХ с улучшенной антипневмококковой активностью наибольший клинический опыт накоплен по использованию левофлоксацина (ЛФ). Он был первым препаратом из этой группы, примененным для эмпирической терапии ВП, и первым завоевал епутацию “респираторного”. Большинство данных по резистентности клинических штаммов возбудителей ВП к новым ФХ также относятся к левофлоксацину.

При оценке чувствительности in vitro к 11 антибиотикам 2632 штаммов S. pneumoniae, выделенных в 1997–1999 гг. в 94 центрах Европы, Северной и Южной Америки, резистентность к пенициллину (резистентные + умеренно резистентные штаммы) составила 37,9%, ко-тримоксазолу – 35,8%, кларитромицину – 28,8%, азитромицину – 28,1%, офлоксацину – 0,7%, левофлоксацину – 0,3% [12].

В различных регионах России, по данным многоцентрового исследования, проведенного в 2000–2001 гг., не выявлено ни одного случая устойчивости пневмококков к левофлоксацину [5].

Более того, новые ФХ сохраняют активность и в отношении пенициллиноустойчивых штаммов S. pneumoniae. Уровень устойчивости к левофлоксацину среди пенициллинорезистентных (N = 411) и макролидорезистентных (N = 649) штаммов S. pneumoniae в международном исследовании [12] был менее 2%. В ряде других исследований клинические штаммы со сниженной чувствительностью к бета-лактамам и макролидам проявляли 100% чувствительность к ЛФ [13]. В исследовании TRUST в США устойчивость к ЛФ за более чем 4 года его широкого применения составила всего 0,5% [14].

Высокий уровень чувствительности к левофлоксацину наблюдается и у другого возбудителя пневмонии – S. aureus (96,6% из 863 штаммов) [15].

Левофлоксацин активно действует на внутриклеточные и грамотрицательные возбудители. По активности in vitro в отношении легионелл он превосходит ципрофлоксацин, большинство макролидов и доксициклин и оказывает выраженный постантибиотический эффект (ПАЭ), превышающий по длительности ПАЭ макролидов и офлоксацина. По действию на микоплазмы (М. pneumoniae, U. urealyticum) и хламидии (С. pneumoniae) левофлоксацин более активен, чем ципрофлоксацин. Диапазон МПК левофлоксацина для Enterobacteriaceae и Haemophillus spp. находится в пределах <0,008–2 мг/л. Хорошая чувствительность сохраняется и на фоне его широкого применения: в исследовании TRUST не выявлено ни одного устойчивого клинического штамма H. influenzae [14].

В многоцентровом исследовании чувствительность к левофлоксацину выделенных в отделениях интенсивной терапии, онкологии, гематологии 2906 штаммов бактерий (как грамотрицательных, так и грамположительных) была на уровне 94–100% [16].

Таким образом, спектр действия, включающий практически все возбудители ВП, и высокая чувствительность клинических штаммов определяют широкие возможности применения ФХ с улучшенной пневмококковой активностью для лечения инфекций разной этиологии, в том числе полимикробной. Левофлоксацин рекомендован FDA в качестве препарата первого ряда для лечения ВП, вызванной пенициллинорезистентным S. pneumoniae.

Эффективность левофлоксацина при ВП была показана в многочисленных исследованиях, включая крупные многоцентровые. В большом несравнительном исследовании (более 1000 пациентов) клиническое излечение при монотерапии ЛФ наблюдалось у 94% больных, бактериологическое – у 96% [17].

У амбулаторных больных ЛФ проявлял сопоставимую эффективность с амоксициллином/клавуланатом, превосходя его по переносимости [11]. Анализ результатов 5 других исследований (1989 пациентов), в которых ЛФ вводили внутрь или внутривенно в дозе 500–1000 мг/сут, показал, что он не уступает по эффективности препаратам сравнения или превосходит последние – амоксициллин (3 г/сут), амоксициллин/клавуланат (1500 мг/сут), цефтриаксон (1–4 г/сут в виде монотерапии или в комбинации с макролидом и/или с последовательным введением цефуроксима аксетила). В целом клиническая эффективность левофлоксацина составила 93,5% (у больных с бактериемией – 86,2%), препаратов сравнения – 90,7% (84,4%), бактериологическая эффективность – соответственно 94,9 и 95,3% [18].

В многоцентровом открытом рандомизированном исследовании (более 600 госпитализированных больных) внутривенная или ступенчатая терапия левофлоксацином по 500 мг 2 раза в сутки не уступала по эффективности внутривенной терапии цефтриаксоном в дозе 4 г/сут [19]. В другом исследовании у 700 пациентов с легкой/среднетяжелой ВП показана более высокая клиническая и бактериологическая эффективность внутривенной или ступенчатой терапии ЛФ по сравнению с внутривенной терапией цефтриаксоном или последовательным применением цефтриаксона и цефуроксима аксетила [11].

По результатам метаанализа, частота клинического выздоровления при применении левофлоксацина (78,9%) была достоверно выше, чем при использовании макролидов (азитромицин – 57%, кларитромицин – 63,3%) [20]. При лечении ЛФ была отмечена высокая частота нежелательных явлений, однако авторы отмечают, что профиль безопасности ЛФ практически не отличается от макролидов, и рекомендуют его применение при ВП. В сравнительном исследовании с цефтриаксоном и комбинацией цефуроксима аксетил/эритромицин, включавшем 500 больных, клиническая эффективность монотерапии левофлоксацином составила 96% (90% в группах сравнения), бактериологическая – соответственно 98 и 85%. Кроме того, ЛФ лучше переносился, чем препараты сравнения, – побочные реакции наблюдались соответственно с частотой 5,8 и 8,5% [21]. При среднетяжелых и тяжелых пневмониях ЛФ в терапевтических дозах проявлял сопоставимую клиническую и бактериологическую эффективность с комбинацией цефтриаксон/азитромицин [22]. Анализ результатов лечения левофлоксацином пневмонии, вызванной атипичными возбудителями (n = 191), подтверждает его высокую клиническую эффективность, составившую при инфекции L. pneumophila 92%, M. pneumoniae – 100% и C. pneumoniae – 96% [23]. В целом эффективность ЛФ при пневмониях, обусловленных атипичными возбудителями, была равна 96%, препаратов сравнения (цефтриаксон, цефуроксим аксетил, амоксициллин/клавуланат) – 94%.

На основании анализа научных публикаций [24] можно сделать вывод о том, что при эмпирической терапии внебольничной пневмонии левофлоксацин по клинической эффективности (96%) не уступает антибиотикам других групп или превосходит таковые – кларитромицин (65%), рокситромицин (98%), пенициллин (77%), амоксициллин/клавуланат (91%), амоксициллин (84%), пиперациллин (96%), цефтриаксон (90%), цефтазидим (100%). Бактериологическая эффективность ЛФ составляла 90%.

Высокая частота нежелательных эффектов (НЭ), полученная в метаанализе [24], не совпадает с результатами многочисленных клинических исследований ЛФ при инфекциях разной локализации и данными мониторинга побочных реакций. В целом левофлоксацин отличается очень хорошей переносимостью и превосходит по данному показателю практически все другие ФХ (табл. 1). Так, при лечении инфекций нижних дыхательных путей в дозе 300 мг/сут на протяжении не более 2 нед легкие побочные реакции отмечены у 12 из 106больных, отмен препарата из-за плохой переносимости не было [25]. В IV фазе многоцентрового клинического испытания ЛФ, включавшего 11146 больных с инфекциями разной этиологии и локализации, НЭ встречались с частотой 1,2% (178 случаев), профиль НЭ не отличался от офлоксацина [26]. По данным обзора клинических исследований в Северной Америке, частота НЭ при применении ЛФ составляла 2–10%

По обобщенным данным клинических испытаний, побочные реакции на ЛФ развивались с частотой 6,2%, препарат отменяли из_за плохой переносимости в 3,3% случаев [27].

Наиболее распространенные побочные явления при приеме левофлоксацина включают тошноту (1,3%) и диарею (1,0%). Другие НЭ встречались в клинических испытаниях с частотой менее 1% [28]. Левофлоксацин реже всех других

ФХ вызывал побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и центральной нервной системы (ЦНС) [29]. По частоте побочных эффектов со стороны ЦНС ФХ можно расположить в порядке убывания: тровафлоксацин > норфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин > спарфлоксацин > ципрофлоксацин > офлоксацин > > левофлоксацин. В клинических испытаниях левофлоксацина НЭ со стороны ЦНС наблюдались у 0,2–1,1% больных. В большинстве случаев они проявлялись легким головокружением, тревогой, усталостью, головной болью и самостоятельно разрешались после отмены препарата [28].

В многоцентровом исследовании (n = 5388) не было зарегистрировано ни одного случая фототоксических реакций или удлинения интервала QT на ЭКГ при приеме левофлоксацина [30]. По данным 9 клинических исследований, фототоксические эффекты наблюдались у 0,03% больных при применении ЛФ (0,36% у других ФХ) [28].

При лечении ЛФ зарегистрированы единичные случаи тендинитов, но разрывов сухожилий не описано [28, 29]. Также не наблюдалось случаев острой почечной недостаточности, артропатий и артралгий [28, 29]. Повышение уровня печеночных ферментов в 2–3 раза при лечении ЛФ отмечено у 0,3% пациентов [28].

По данным клинических испытаний, в которых ЛФ принимали 5388 больных, НЭ со стороны гепатобилиарной системы (повышение уровня печеночных ферментов и билирубина) наблюдались менее чем в 1% случаев [30]. За 6 лет широкого применения количество назначений ЛФ превысило 130 млн. При постмаркетинговом мониторинге побочных реакций за этот период получено 64 сообщения о нежелательных сердечнососудистых реакциях на ЛФ [23], включая 11 сообщений об аритмии по типу torsades de pointes [31, 32]. Больные, у которых развилась аритмия, имели редрасполагающие факторы – сердечные заболевания или сопутствующий прием других лекарственных средств, способных удлинять интервал QТ. Причинно-следственная связь с ЛФ окончательно не установлена. Частота удлинения интервала QТ составляла 0,2–0,3 на 100000 случаев [33].

На 67 млн. назначений ЛФ при постмаркетинговом мониторинге приходилось 167 сообщений о НЭ со стороны гепатобилиарной системы [34]. Гепатотоксические реакции встречались с частотой 0,00001%.

В 1997–1999 гг. в США наблюдались 4 случая тяжелых реакций со стороны ЦНС (возбуждение, спутанность сознания) на 100000 больных [33]. Таким образом, хорошая переносимость левофлоксацина была показана в клинических исследованиях и подтверждена при его широком применении. Кроме того, безопасность ЛФ определяется и более низким потенциалом лекарственных взаимодействий, в частности с производными метилксантина. По способности взаимодействовать с теофиллином фторхинолоны можно расположить в порядке убывания: эноксацин > ципрофлоксацин > норфлоксацин > офлоксацин, левофлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин [28]. Отсутствие клинически значимого взаимодействия с теофиллином значительно расширяет возможности применения левофлоксацина у больных с бронхообструктивным синдромом, являющимся основным сопутствующим заболеванием при инфекциях нижних дыхательных путей.

В России наряду с левофлоксацином зарегистрировано еще два фторхинолона с улучшенной антипневмококковой активностью – спарфлоксацин и моксифлоксацин. Левофлоксацин имеет определенные преимущества перед ними в отношении показаний к применению, фармакокинетики и переносимости.

Левофлоксацин является единственным из трех препаратов, рекомендованным для лечения пневмонии, вызванной пенициллинорезистентными пневмококками и клебсиеллой [35]. Моксифлоксацин не показан для лечения инфекций, вызванных Legionella pneumophila [36].

Спарфлоксацин предназначен для приема внутрь, поэтому не может использоваться для монотерапии тяжелых пневмоний. Лекарственная форма моксифлоксацина для внутривенного введения еще не зарегистрирована в России. Напротив, наличие у ЛФ лекарственных форм для перорального и внутривенного введения позволяет использовать его у госпитализированных больных как для парентерального, так и для ступенчатого лечения.

Ступенчатое лечение (при сопоставимой эффективности с парентеральным) представляет существенные преимущества для пациентов, медицинского персонала, лечебного учреждения и здравоохранения в целом:

• сокращение продолжительности госпитализации;

• повышение качества жизни пациента в период лечения (более быстрый перевод на пероральный прием антибиотика и лечение в амбулаторных условиях);

• снижение риска нозокомиальных инфекций;

• повышение безопасности лечения;

• уменьшение финансовых затрат на лечение (меньшая продолжительность пребывания в стационаре, меньшая стоимость пероральных антибиотиков, отсутствие дополнительных расходов на парентеральное введение, меньшие затраты времени медперсонала).

Фармакокинетические преимущества левофлоксацина связаны с его практически полной биодоступностью (99–100%), позволяющей достигать сопоставимых концентраций в крови при пероральном и внутривенном введении, и устойчивостью к биотрансформации (метаболизму подвергается около 5% введенной дозы) [37].

К фармакодинамическим параметрам, коррелирующим с успешными клиническими и микробиологическими результатами лечения, относятся отношение максимальной концентрации не связанного с белками препарата (Cmax) к его МПК и отношение 24-часовой площади свободной фракции под кривой концентраций (AUC) к МПК. При грамотрицательных инфекциях вероятность успешных результатов повышается при Cmax/МПК > 10 и AUC/МПК > 125. При инфекциях, вызванных S. pneumoniae,благоприятным считается соотношение AUC/МПК > 30 [38].

Левофлоксацин создает самые высокие концентрации в крови (5,1–6,96 мг/л) среди всех ФХ [38] и самую высокую величину AUC (при однократном приеме внутрь 500 мг 48 мг/(л ч)) [39]. Максимальные концентрации спарфлоксацина и моксифлоксацина при пероральном приеме 400 мг равны соответственно 1,3 и 3,4 мг/л. AUC моксифлоксацина (36 мг/(л ч)) примерно в 1,4 раза меньше, чем у ЛФ [39]. Время достижения максимальных концентраций (1,3 ч) при пероральном приеме ЛФ значительно меньше, чем у спарфлоксацина (4–5 ч).

Левофлоксацин, спарфлоксацин и моксифлоксацин имеют одинаковый профиль побочных реакций, характерный для ФХ. Однако применение спарфлоксацина в значительной степени ограничивает его высокая фототоксичность. Частота фототоксических реакций у спарфлоксацина составила 7,9% по сравнению с 0,9% у таких препаратов, как эритромицин, цефаклор, офлоксацин, кларитромицин и ципрофлоксацин [40, 41]. Моксифлоксацин разрешен к медицинскому применению значительно позже левофлоксацина, поэтому его безопасность при широком использовании изучена хуже. Определенное беспокойство вызывает влияние моксифлоксацина на интервал QT [36, 42]. В метаанализе показано, что удлинение интервала QT наблюдалось у 2,8% из 2650 пациентов, принимавших моксифлоксацин в дозе 400 мг.

При постмаркетинговом мониторинге НЭ клинически значимые сердечнососудистые нарушения зарегистрированы у 22 пациентов на 1,2 млн. назначений, 15 из них расценены как тяжелые [43].

В целом при лечении ЛФ побочные реакции наблюдаются реже, чем при применении моксифлоксацина и спарфлоксацина (табл. 2). Он реже других ФХ вызывает НЭ со стороны ЖКТ и ЦНС.

По совокупности показателей левофлоксацин в наибольшей степени отвечает требованиям, предъявляемым к современным препаратам для лечения внебольничных пневмоний. Применение левофлоксацина обосновано и с экономической точки зрения. Лечение левофлоксацином приводит к быстрой стабилизации процесса даже при тяжелых формах пневмонии и сокращает длительность госпитализации [44].

Основаниями для применения левофлоксацина при внебольничных пневмониях у амбулаторных и госпитализированных больных являются:

• широкий спектр антимикробной активности, включающий практически все основные возбудители, в том числе атипичные и грамотрицательные;

• высокая чувствительность клинических штаммов основных возбудителей, включая резистентные к другим антибиотикам;

• благоприятные фармакокинетические и фармакодинамические свойства;

• наличие лекарственных форм для перорального и парентерального применения;

• высокая эффективность при пероральном и внутривенном введении;

• возможность проведения ступенчатой терапии;

• низкая токсичность и хорошая переносимость;

• низкий риск лекарственных взаимодействий;

• удобство применения.