Легочная гипертензия в детском и юношеском возрасте

Этиология, патология, патогенез и патофизиология

У плода вазоконстрикция сосудов легких с уменьшением легочной перфузии вполне физиологична.

Reagibilitat фетальных сосудов легких являясь подготовкой к постнатальному падению сопротивления сосудов легких и уже проявляется за несколько недель до срока. Постнатальная адаптация легочного кровотока характеризуется переходом от внутриутробной сосудистой системы с высоким сопротивлением сосудов к циркуляции с пониженным сопротивлением сосудов и высокой сосудистой растяжимостью. С этим связано и относительное снижение мышечной массы правого желудочка.
Пульмональная гипертензия (РН) согласно определению возникает тогда, когда повышается соответ-ствующее возрасту легочное артериальное давление или имеет место недостаточное постнатальное снижение. У детей и подростков это соответствует в состоянии покоя среднему легочно-артериальному давлению >20 mmHg на уровне моря и 25 mmHg в горах.

Следует различать

• oбратимый симптом пульмонально-артериальной вазоконстрикции и
• картину заболевания легочная гипертензия.

В анализе механизмов приводящих к повышенному легочно-артериальному давлению важно представлять, что пульмонально-артериальное давление (РАР) определяется 3 факторами, выражающимися следующей математической формулой:

PAP=LAP+Qp x Rp

При этом LAP - это давление в левом предсердии, Qp - сердечный объем за единицу времени прохо-дящий через сосуды легких, и Rp - сопротивление сосудистого ложа, противостоящее этому потоку. Эти три возможности, по отдельности или в комбинации должны учитываться у каждого пациента с повышенным пульмонально-артериальным давлением.

Причины РН, таким образом, весьма многообразны. Различные формы РН согласно классификации ВОЗ подразделяются на 5 групп (табл. 1). Они включают первичные и вторичные механизмы. Соот-ветственно различается и патогенез и, связанная с ним стратегия лечения. 
 

С клинической точки зрения следует проводить различия между :

• Острым и хроническим РН,
• Прекапиллярной и посткапиллярной РН, а также
• РН с или без нарушения соотношения вентиляция/перфузия.

Персистирующая пульмональная гипертензия новорожденных (PPHN) предсталяет особую форму. С педиатрической перспективы РН-формы чаще всего подразделяются на 3 категории и даже таковые развившиеся на фоне :

• Первичного легочного забоелвания сосудов,
• Врожденных или приобретенных пороков сердца,
• Альвеолярной гипоксии.

В некоторых случаях бывает затруднительно провести различия между первичной, этиологически в данное время еще не четко определяемой пульмональной гипертензией, и вторичной РН (SPH). В течении заболевания обеих форм легочное повышенное давление приводит к развитию гистологически почти идентичной картины в сосудистой системе легких.

Патология

Патологические изменения при первичной легочной гипертензии (РРН) характеризуются гиперплазией интимы, гипертрофией медии, пролиферацией адвентиции, облитерацией мелких артерий и иногда васкулитом. Ни для одной из форм РН нет патогномоничной гистопатологии. Heath u. Edwards подразделяют выявленные гистопатологические изменения при РН, вследствие врожденных пороков сердца, на 6 степеней тяжести (табл. 2). 
 

Была предпринята ее модифкация Hayworth, Wagenvoort and Rabinovitch et al. Развитие гистопатологических изменений лучше всего характеризуется исследованиями, проведенными на пациентах с пороками по типу лево-правостороннего шунта. Степень А модифицированной классификации описывает распространенность гладких мышечных клеток в норме лишенных мышечных клеток сосудах. При этом оказывается, что силы растяжения и срезывания вызывают дифференцировку клеток предшественников (перицитов) в зрелые клетки гладкой мускулатуры (SMA). Степень В характеризуется дополнительной гипертрофией мышечных артерий.

При легкой форме (степень В1) медиа тоньше, чем в 2 кратная общая толщина стенки, при степени В2 она в два раза толще. Степень С, в соответствии с гистологическими данными классификации Heath-Edwards, связана с утратой более 50% площади поперечного сечения артерии. Патофизиологические последствие этого - повышение давления в легочном круге кровообращения до уровня системной циркуляции. Плексиформные поражения, чаще всего располагающиеся дистально от места обструкции сосуда, также называются и неопластическими поражениями, которые отражают нарушение регуляции роста эндотелия. В зависимости от стадии заболевания выявляется также как высокая экспрессия эндотелиальной NO-синтазы, так и рецепторов сосудисто эндотелиального фактора роста. Они представляют ангиогенетический ответ на триггер, вызывающий заболевание. Целенаправленные воздействия на эти патологические процессы возможно могли бы стать для заболевания РРН и SPH решающими терапевтическими опциями, которые иначе, в противном случае в прогрессирующей стадии (Heath-Edwards, степень IV-VI), могут и так сохраняться, или даже прогрессировать, когда вызвавшая их причина устранена.

Патогенез

Первичная легочная гипертензия.
Первичная пульмональная гипертензия это хронически прогрессирующее, ограниченное сосудистым ложе легких, заболевание без, в настоящее время установленной причины, которое в любом возрасте может стать симптоматичным. РРН, с клинически проявляющейся частотой в настоящее время 2 пациента/млн. жителей, после пубертатного развития преобладает среди женского пола в соотношении 3:1. РРН встречается как спорадически, так и в семейной форме.

Для семейной формы РРН (FPPH) в настоящее время в отношении 6-12% зарегистрированных случаев, по всей вероятности достигая 30% и выше, у взрослых предполагается аутосомно-доминантный тип наследования с вариабельной пенетрантностью. Это означает, что не каждый носитель гена заболевает. Для РРН в детском возрасте также обсуждается аутосомно-рецессивный путь наследования. Выявлена связь аутосомально-доминанатного типа наследования с локусом гена 2q33. Идентифицированный ген этого региона кодирует, так называемый, bone morphogenetic protein receptor II (BMPR2), который является поверхностным рецептором клетки и относится к семейству TGF-b-Typ II рецепторов (TGF-b : tranforming growth factor-b). Мутации BMPR2 оказывают влияние на способность эндотелиальных клеток нормально реагировать на повреждающий стимул. Некоторые bone morphogenetic proteins (BMP) ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток и индуцируют в культурах некоторых типов клеток апоптоз.

Естественная ингибиция пролиферации сосудистых эндотелиальных клеток и взаимодействие эндотелиальных с гладкомышечными клетками, путем TGF-b - пути передачи сигнала, оказываются при РРН нарушенными. РРН определяется, таким образом, как заболевание васкулярного ремоделирования ( Remodelling ), при котором утрачивается контроль за клеточной пролиферацией. Дефект TGF-b сигнального пути выявляется не только в семейных, но также у до 30% спорадических случаев. Согласно современным представленям, для формирования плексиформных поражений при (F)РРН должны участвовать и другие факторы, возможно мутации генов, которые сейчас являются задачами больших исследований.

На основании экспериментов на животных можно придти к заключению, что само по себе 50% снижение функции BMPR2 еще не является достаточным, чтобы проявиться фенотипически. Эта плохая пенетрантность РРН-фенотипа поддерживает представление о том, что должно присутствовать второе поражение, возможно, также сигнального пути TGF-b, прежде чем разовьется заболевание, как это например представляется при РН, вызванном препаратами подавляющими аппетит. Многие вопросы на сегодняшний день еще ос-таются без ответа; на пример, какая причина вызывает РН у пациентов без BMRP2 мутации, или по-чему заболевание ограничивается сосудами легких.

РРН, как прогрессирующее заболевание сосудов легких с вазоконстрикцией, пролиферацией медиа и интимы и воспалительными повреждениями сосудов, отягащается тромбоэмболизацией и аггрегацией тромбоцитов, и в конце концов, приводит к снижению общей площади поперечного сечения сосудов легких.

Активность тромбоцитов усиливается, серотонин, ингибитор активатора плазминогена (РА-1), а также фибринопептид А повышаются, эндотелиальный тромбомодулин снижается. Выявление повышенного von-Willebrand фактора, как выражение повреждения эндотелия, даже связывается с сокращением ожидаемой продолжительности жизни. Роль повышенного уровня серотонина, который также отмечается после трансплантации сердце-легкие, остается и далее не понятной, вина возлагается как на тромбоцитарные, так и эндотелиальные дисфункции. У детей с РН на фоне пост-трикуспидального слева-направо шунта был обнаружен нормальный уровень серотонина в плазме, но повышенное выделение продуктов распада 5-гидроксилиндолуксусной кислоты (5-HIAA).

Эндотелиальная дисфункция сосудистого ложа легких во всяком случае также представляется решающим патогенетическим фактором. В физиологических условиях существует тонкий баланс между эндотелиальными факторами релаксации (простациклин, PG2; адреномедуллин; эндотелий-зависящий фактор релаксации, EDRE; NO; эндотелий-зависящий фактор гиперполяризации, EDHF) и факторами контракции (тромбоксан, TXA2; эндотелин, ЕТ; ангиотензин II, AT2; эндотелий-зависящие факторы контракции, EDCF). На эти тонкие функции эндотелия дополнительно оказывают влияние такие факторы, как усиленные или сниженные силы срезывания, гипоксия, и метаболизм ткани.

При повреждении эндотелия вначале возникает дисфункция с утратой защитного действия эндотелиальных факторов релаксации и усиленный синтез и выделение эндотелий-зависимых факторов контракции. РРН характеризуется не только дисбалансом между экскрецией тромбоксана и простациклина, но также обратной корреляцией к экспрессии эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) в сосудистом ложе легких. Для РРН характерна пониженная экспрессия eNOS, которая могла быть обусловлена и ограниченной действенностью NO. Кроме того, общая выработка легкими NO оказывается повышенной. У пациентов с РРН также были обнаружены повышенные концентрации cGMP в моче.

Наряду с дисбалансом в сторону вазодилатационных субстанций, кроме того, для большого количества субстанций клиренсная функция легочного кровотока оказывается ограниченной. Так уровни в крови эндотелина 1, сильного вазоконстриктора и мощного митогена, при пульмональной гипертензии повышены в вено-артериальной дифферентности, что может указывать как на повышенную его выработку в легких , так и на снижение клиренсной функции сосудов легких.

Другой патогенетический механизм РРН основан на нарушении зависимых от растяжения калиевых каналов гладких мышечных клеток сосудов легких (PASMC). Сниженный KVI-5-mRNA, 1 из 9 до настоящего времени идентифицированных из семейства зависимых от растяжения калиевых каналов, был выявлен у пациентов с РРН, но не при вторичной РН. Деполяризация мембран с усиленным притоком кальция через зависимый от растяжений L-тип-кальциевый канал в PASMC и повышенная концентрация цитоплазматического кальция также позволяет объяснить повышенную чувствительность гипертрофированных PASMС у пациентов с РРН на вазоконстрикторы. Принадлежит ли дефициту калиевых каналов каузальная роль в возникновении РРН, или он является следствием заболевания, пока еще остается без ответа.

Легочная гипертензия при сердечных пороках с лево-направо шунтом.
Способность воспринимать и реагировать на механические силы является незаменимой для развития и функционирования всех кровеносных сосудов.

Пульсирующий поток в легочных и системных артериальных сосудах вызывает к действию различные формы механических сил - тангенциальное напряжение (напряжение на срез), гидростатическое давление и циклическое растяжение -, которые находятся во взаимодействии с молекулярными, функциональными и структурными характеристиками различных составных кровеносных сосудов - эндотелием, гладкой мускулатурой сосудов, свертыванием крови. Изменения механических нагрузок, воспринимаемых механохимическими элементами, такими как чувствительные к растяжению ионные каналы и интегрин-цитоскелет-комплекс сосудов, могут оказывать влияние на метаболические характеристики и вызывать измененную активность различных путей проведения сигнала и тип экспрессии генов, в конце которых по времени и регионально находятся различающиеся комплексные изменения в функции и фенотипе сосудистых клеток.

Врожденные пороки сердца с претрикуспидальным слево-направо шунтом приводят, в результате повышения пульмонального кровотока, к преимущественному повышению интраваскулярного тангенциального напряжения и появлению срезывающих сил с инициированием самых различных метаболических процессов в клетках эндотелия сосудов. При пороках сердца с пост-трикуспидальным слева-направо шунтированием и повышенным пульмональноартериальным давлением преимущественное значение приобретает повышенное гидростатическое давление и циклические растяжения сосудов над силами срезывания. В той же мере рефлекторно реагирует сосудистое ложе легких на повышенный пульмонально-артериальный поток и/или на давление прекапиллярной вазоконстрикцией. Эти механические силы повышенного потока и давления, как предполагается, действуют при этом как триггер гипертрофии и пролиферации гладкой мускулатуры (ремоделирование сосудов).

Остается однако сомнительным, действительно ли прекапиллярная вазоконстрикция, приводящая к усиленной пульмонально-артериальной мускуляризации, является единственной причиной заболевания сосудов. Гипотеза генетической диспозиции пока что поддерживается много лет назад сделанным наблюдением у пациентов с дефектом межпредсердной перегородки, что при сравнимом нагрузочном объеме только у 30% развивается пульмональная гипертензия. При этом оказывается, что в результате механического стресса активированные биохимические, молекулярные процессы и клеточные каскады сигналов, которые могут быть ответственными за перестройку сосудов легких, индивидуально активируются с разной силой и разнятся по своим последствиям. Вызывающий механизм и диспозиция в своих комбинациях имеют значение в отношении времени, степени тяжести и, вместе с тем, и для прогноза РН.

Утрата эндотелием барьерной функции - это другой вероятно более общий, возможно обусловленный вызываемыми причинами, в принципе собственный патофизиологический фактор перестройки сосудов. В этом контексте экспрессия VEGF (vascular endothelial growth factor) со своим, не в последнюю очередь эффектом, повышающим проницаемость, оказывается коррелирует с прогрессированием заболевания сосудов. Подобное кажется связано с высокой регуляцией индуцируемой iNOS (NOS: nitric oxid synthase) и, вместе с тем, длительное время сохраняющимся воздействием NO и его продуктов распада на эндотелий и клетки гладкой мускулатуры.

Каждый раз с превышением факторов сыворотки происходит утрата эндогенной ингибиции пролиферации сосудов. При этом, выделяемая из клеток предшественников или гладкомышечных клеток и активированная элластаза сосудов (EVE), стимулирует факторы роста (bFGF, TGF-b), которые в норме находятся в экстрацеллюлярном матриксе в инактивированной форме и, в известной степени, способствуют гипертрофии гладкой мускулатуре и пролиферации и увеличению connective tissue (соединительнотканному) протеиновому синтезу. Также индуцируются матричный гликопротеин, Tenascin-C и остеопонтин, которые как кофак-торы, амплифицируют (расширяют) рост гладкомышечных клеток, а также миграцию гладких мышечных клеток посредством b-3-интегрин-зависимых внутриклеточных сигнальных механизмов. Этим объясняется как мускуляризация в норме лишенной мышечной ткани сосудов легких, так и рост сосудистой стенки и фенотипическая смена гладкой мышечной клетки с контрактильной на мотильную клетку.

Эти механизмы при механическом стрессе через пороки рециркуляции приводят к прогрессивному ремоделированию сосудов и обуславливают увеличение и фиксацию сопротивления легочных сосудов. Первично обратимый защитный механизм прекапиллярной вазоконстрикции от, в ином случае, фатального воздействия неограниченного легочного кровотока или непосредственной передачи системного давления на капиллярное русло легких, становится при этом основой заболевания сосудов легких. То же касается и обструкции пульмональных вен, которая через повышение давления в легочных венах в совокупности с рефлекторной, так же первично защищающей прекапиллярной вазоконстрикцией, приводят к легочной гипертензии. Несмотря на врожденное пульмональновенозное заболевание сосудов (венозная форма РРН), посткапиллярная РН при своевременной коррекции левосторонних пороков сердца (неправильное впадение легочных вен, митральный стеноз, стеноз аортального клапана, стеноз устья аорты) или при адекватной терапии недостаточности левого сердца оказывается обратимой.

Синдром Eisenmenger в узком смысле означает покоящийся на фиксированной легочной гипертензии шунтовой возврат у пациентов с большими не рестриктивными коммуникациями между левой и правой камерами сердца или легочным и системным кровотоком. Патологический коррелят соответствует чаще всего гистопатологической степени IV-VI по Heath and Edwards и является следствием, индуцированных повышенным кровотоком и/или давлением, механических сил и вместе с тем индуцированного ремоделирования сосудов.

При посткуспидальных шунтовых пороках заболевание сосудов легких начинается уже в грудном возрасте. Постнатально в физиологических условиях падающее сопротивление сосудов легких и 8-ми до 10-кратного возрастание перфузии легких может оказать такое воздействие через дополнительный слево-направо шунт, что гладкая мускулатура сосудов после рождения остается гипертрофированной и противостоит легочной гиперциркуляции. У пациентов с большим претрикуспидальным дефектом развивается реже, вероятно только при соответствующей предрасположенности, синдром Eisenmenger's.

При коммуникациях на уровне предсердий величина шунта зависит от соотношения комплианса левого к правому желудочков. Шунтовой поток через правый желудочек приводит при этом только в редких случаях к сердечной недостаточности. Комбинация предсердного дефекта с митральным стенозом (синдром Lutembacher) или с небольшой полостью левого желудочка с повышенным энддиастолическим давлением предрасполагает к пульмонально-аретриальным повышениям давления вплоть до уровня системного.

Пульмональная гипертензия как следствие альвеолярной гипоксии.
Гипоксия на фоне острого или хронического снижения парциального давления кислорода в области альвеоло-капиллярного комплекса вызывает выраженную вазоконстрикцию в области прекапиллярного сосудистого ложа легких. Сосудистосуживающий эффект оказывается в основном зависит от сниженной альвеолярной концентрации кислорода, а не от пульмонально-артериального парциального давления кислорода. Развившийся в процессе эволюции и описанный в 1946 году Euler and Lil-jestrand вазоконстриктиный эффект альвеолярной гипоксии, служит для предотвращения артериальной гипоксимии.

Пульмональная вазоконстрикция оказывается следствием прямого и опосредованных эффектов сниженного pO2. Один из наиболее часто приводимых механизмов острой гипоксии является ингибиция кислородо-чувствительных калиевых каналов в прекапиллярных гладкомышечных клетках сосудов с накоплением положительно заряженных ионов калия в клетке и изменением мембранного потенциала в виде деполяризации (позитивирующий мембранный потенциал). Индуцированная острой гипоксией деполяризация мембран открывает калиевые каналы и происходит выделение наружу накопленного калия в клетках гладко мышечных клетках сосудов легких. Гипоксия индуцирует также эндотелиальную экспрессию генов и секрецию эндотелина и несет ответственность за пониженное выделение монооксида азоат (NO) при хронически-гипоксических РН. И наоборот, кислород через гиперполяризацию приводит к пульмонально-васкулярной дилатации.

Объяснение истинных механизмов O2-sensing и O2-signaling пока еще является целью интенсивно проводимых исследований. Гипотеза отвечающая на вопрос почему гипоксия приводит к селективной пульмо-васкулярной констрикции, и почему, наоборот, сосуды системной циркуляции реагируют на гипоксию расширением, обосновывается тем наблюдением, что кислородо-чувствительные (редокс-сенситивные) калиевые каналы легких связаны, с отличающей от таковой системной циркуляции, NAD(P)H-оксидазой. При этом гипоксическая пульмональная вазоконстрикция зависит от pH. Ацидоз усиливает индуцированную гипоксией пульмональную вазоконстрикцию путем деполяризации, алкалоз ослабляет ее через гипополарязацию (K.Weir, pers. Mitteilung). Вызываемая хронической гипоксией чрезмерная мускуляризация сосудов соответствует гистологически таковой при пороках рециркуляции.

Эти схожести говорят о частично похожих механизмах в транскрипциональной регуляции ремоделирования сосудов и, как представляется, в этом участвуют целевые гены, которые также были постулированы при реакции на shear-stress Из объяснения гипоксия-специфической регуляции генов с последующей перестройкой сосудов можно ожидать появления новых терапевтических подходов. При этом также играет роль величина генерированных транскрипционных факторов различных кандидатных генов на экспрессию, таких как HIF-Familie (hypoxic-inducible factors), как и, так называемых, HIF-независимых реакций. Также обусловленное гипоксией вовлечение экстраваскулярных альвеоляр-тип-II-клеток и альвеолярных макрофагов представляется немаловажным. Альвеолярные тип II клетки известны как продуценты простациклина. Сверхэкспрессия простациклинсинтетазы в альвеоляр-тип II клетках препятствует, например в экспериментальной модели, развитию гипоксией обусловленного РН.

Подверженные гипоксии альвеолярные макрофаги реагируют усиленной экспресси-ей определенных транскрипционных факторов, которые приводят к de-novo синтезу tissue factor (тканевого фактора), который считается ответственным за прокоагулятную среду гипоксических легких.

Гипоксия является не только регулятором тонуса и структуры кровеносных сосудов, но также и важным стимулом эритро- и ангиопоэза.

Наконец оказывается, что новорожденные, грудные дети и дети младшего возраста реагируют на гипоксию более выражено, чем взрослые. Так хронические обструктивные заболевания легких во взрослом возрасте только в исключительных случаях приводят к более, чем составляющую половину от системного, повышению давления. Грудные дети с бронхопульмональной дисплазией, наоборот, нередко дают супрасистемные уровни.

Патофизиология

С учетом определяющих пульмональную гипертензию переменных : потока (Qp) и сопротивления сосудов (Rp) следует различать патофизиологические последствия острой РН от таковых хронической РН. Если РН возникает остро и приходится на неподготовленный, не гипертрофированный правый желудочек, то развивается острая недостаточность правого сердца. Она известна у пациентов с массивной легочной эмболией; подобный же патомеханизм в той же мере применим для грудных и детей младшего возраста с строй обструкцией верхних дыхательных путей, для детей с пульмонально-артериальными кризами кровяного давления после корректирующих с помощью аппарата сердце-легкие операций или после трансплантации сердца у реципиентов с высоким легочно-аретриальным давлением.

Функция правого желудочка определяется многими факторами. Таковые включают пред-нагрузку, пост-нагрузку, эффект растяжения перикарда, интраплевральное давление, правокоронарное давление перфузии, левожелудочковую нагрузку и состояние контрактильности межжелудочковой перегородки. В норме тонкостенные камеры правого сердца и их высоким комплиансом (растяжимостью, поддатливостью) по отношению к левым камерам зависят менее от преднагрузки, и значительно более от пост-нагрузки.

Хроническая РН приводит вследствие правожелудочковой постнагрузки к постепенной гипертрофии и увеличению правого желудочка (Cor pulmonale). Адаптационные механизмы не препятствуют возникновению супрасистемного давления в правом желудочке. Утрата функции хронически объемом или давлением прегруженного правого желудочка наступает тогда, когда коронарная перфузия становится неадекватной для гипертрофированного и дилатированного желудочка и когда к тому же снижается функция левого желудочка. Усиливающееся диастолическое нарушение левожелудочковой функции с подъемом энддиастолического и левоатриального давлений связаны с выраженными систолическими и диастолическими отклонениями (сдвигами) (девиациями) межжелудочковой перегородки в сторону левой камеры. Если в дальнейшем течении развивается более не компенсируемое правожелудочковой нагрузкой пульмональное сопротивление сосудов, то это приводит в случае сериальной циркуляции к снижению пульмонально-венозного кровотока в левом предсердии и желудочке к последующей глобальной сердечной недостаточности.

При отсутствии интракардиального справо-налево шунта в результате появляется гипотензия и, в экстремальных случаях, сердечно-циркуляторный шок. В отличие от патофизиологии РРН или SHY без коммуникаций на уровне сердца или сосудов, пациенты с синдромом Eisenmenger's благодаря наличию, действующего как клапан высокого давления, право-левостороннего шунта имеют более надежную гемодинамику с существенно лучшим отдаленным прогнозом, хотя однако и за счет артериального насыщения кислородом. Дети с РРН и ко времени диагностики с право-артериальным давлением >7,5 mmHg и венозным насыщением кислородом <60% имеют неблагоприятный прогноз, и умирают среднестатистически в течение 24 месяцев.

Острые обострения вызывают гипоксемия, ацидоз или отек легких. По патофизиологическим и терапевтическим соображениям при повышенном пульмонально артериальном давлении находящемся выше нормы следует различать между необходимым требующимся для надежной перфузии легких повышенным давлением и требующим лечения высоким легочным давлением. В концепте лечения поэтому необходимо взвешивать не только снижение постнагрузки правого желудочка, но также интравазальную недостаточность объема, который при снижении комплианса желудочка действует особенно негативно.

Клинические проявления и диагностика

Первыми клиническими признаками первичной или вторичной РН часто являются диспное при нагрузке или синкопе. Оба симптома являются следствием ограниченной способности увеличивать, в условиях покоя еще нормальный сердечный выброс, а вместе с тем поступление кислорода на периферию при физической нагрузке. При этом синкопе является результатом сниженного церебрального кровотока, который еще больше уменьшается в результате индуцированной физической нагрузкой периферической вазодилатации. Некоторые дети в отношении церебральных приступов получают неправильное лечение.

Маленькие дети в ретроспективном анализе часто обращают на себя внимание появлением возрастающей усталости или интуитивным отказом от повседневности. За исключением детей с известным семейным РРН, эта неспецифичная первичная симптоматика оказывается причиной чаще всего отсроченной постановки диагноза, особенно в детском возрасте, при этом часто с отсрочкой на 2-4 года.

Также типичным является ошибочный диагноз обструктивного заболевания легких вплоть до бронхиальной астмы, так как почти у всех пациентов со значительной легочной гипертензией в зависимости от степени тяжести заболевания сосудов легких развивается сопутствующая обструкция бронхов.

Пациенты более старшего возраста часто жалуются на головные боли и пектангиозные боли. Последние возникают в результате ишемии правого желудочка вследствие ограниченного коронарного кровотока при возросшей мышечной массе правого желудочка и повышенного энддиастолического и систолического давлений в правом желудочке. Периферические отеки, как следствие недостаточности правого сердца, являются выражением далеко зашедшего заболевания. Цианоз в покое при РРН является, за исключением пациентов с интракардиальными или аортопульмональными коммуникациями, следствием сниженного смешанного венозного насыщения кислородом (SvO2). При этом цианоз оказывается поздним симптомом или даже выражением другого основного заболевания или дополнительно приобретенного заболевания паренхимы легких. Сниженные значения SvO2 часто коррелируют с повышенным пульмонально капиллярным давлением вследствие обусловленной правожелудочковой дилатацией наруше-нием диастолической функции левого желудочка. После постановки диагноза ожидаемая продолжительность жизни у детей оказывается короче, чем у взрослых пациентов. У взрослых с РРН и значениями SvO2 <63% 3-летний срок выживания составляет <20% .

Тахипное - основной симптом у маленьких детей и детей грудного возраста с пороком рециркуляции с пульмональной гипертензией. Этому часто сопутствуют повышенная потливость и склонность к инфекциям респираторного тракта.

Пациенты с пульмонально-артериально обусловленным шунтовым возвратом в виде реакции Eisenmenger часто дают наряду с центральным цианозом клинические признаки хронической гипоксемии, выявляемые по увеличению склеральных сосудов и ногтей по типу часового стекла. Гемоптиз является поздним, часто фатально кончающимся симптомом.

Клиническое состояние детей более старшего возраста и подростков классифицируется на основании их переносимости физической нагрузки на 4 класса в соответствие с New York Heart Association (HYNA I-IV) (табл. 3). При этом у детей высота пульмонально-артериальных давлений коррелирует весьма условно с клинической симптоматиков. 

При физикальном обследовании характерно усиление 2 тона. Если имеется существенная недостаточность пульмонального и/или трикуспидального клапанов, то соответственно слышен диастолический или систолический шум. Расширенные вены шеи с выдющейся пульсацией (А-волны) являются выражением пониженного комплианса правого желудочка. Пальпаторно усиленные сокращения правого желудочка выявляются как следствие правожелудочковой гипертрофии.

Гепатомегалия или периферический отек - это признаки декомпенсируемой нагрузки на правое сердце. Аритмии являются поздним симптомом, вентрикулярные тахикардии наиболее частой причиной внезапной смерти.

Диагноз легочной гипертензии выставляется при оценке степени тяжести из синопсиса анамнеза, результатов фикального обследования, ЭКГ и эхокардиографии. Катетеризационное исследование сердца позволяет произвести точное количественное определение пульмонально-артериально соотношения давления и определить Reagibilitat (реактиность) сосудов легких.

Для проведение дифференциальной диагностики многообразных причин (табл. 1) требуется проведение дополнительной оценки посредством рентгенографии грудной клетки, пульмонального функционального теста, количественной перфузионсцинцирографии, и смотря по обстоятельствам вентиляционной сцинциографии, после артериаьного анализа газов крови пульс-оксиметрическое измерение насыщения кислородом в течение 24 часов или даже исследова-ние с помощью работы во сне. Эргометрия и 6-минутный тест на бег - в случае если позволяют состояние и возраст - служат для объективизации анамнестически оцениваемой переносимости физической нагрузки. В любом случае требуется проведение затратного лабораторно-химического скрининга (табл. 4). 

На ЭКГ опрделяются признаки правожелудочковой гипертрофии с нарушениями реполяризации. Корреляция с пульмонально-артериальной высотой давления обычно отсутствует. р-декстрокардиальный признак скорее является поздним признаком. Для установления нарушений ритма необходим 24-часой Holter-ЭКГ. При подозрении на пектангиозные боли (боли в груди!), в случае если позволяет возраст показано проведение ЭКГ с нагрузкой.

На рентгенограмме в >90% случаев выявляется признаки РН. Размеры сердца при компенсированном состоянии РН пока еще нормальны. Характерным является выдающийся pulmonalis сегмент и расширенные сосуды Hilus с ясной периферией легких, которые соответствуют обрывам сосудов. При остром обострении обнаруживается кардиомегалия и отек легких.

Эхокардиография позволяет исключить посткапиллярный РН вследствие сердечной недостаточности, заболевания митрального клапана или другого врожденного порока сердца. Она делает возможным постановку точного диагноза на основании морфологических и функциональных характеристик значительного (Р)РН. При этом правое предсердие и желудочек увеличены. Полость левого желудочка нормальна или уменьшена и действует ограничено. На 2D-Echo межжелудочковая конфигурация перегородки, правожелудочковые пристеночные силы и ширина правожелудочкового тракта оттока или, по обстоятельствам, ствол пульмональной артерии указывают на величину правожелудочковой гипертензии.

Систолическая и диастолическая девиация перегородки влево с ограничением размера полости левого желудочка и обратное соотношение E/A доплерсонографического митрального втока коррелируют с супрасистемным давлением в правом желудочке, с чрезмерно дилатированной полостью и связанным с этим диастолическим нарушением функции левого желудочка.

У детей более старшего возраста и взрослых изменяющаяся с сердечным циклом ширина нижней полой вены есть опосредованное указание на давление в правом предсердии. Если V.cava inferior расширена и присутствует утрата фазового изменения ширины, то нужно исходить из величины центрального венозного давления >15 mmHg. При клиническом симптоме цианоза следует провести дифференциально диагностическую оценку справо-налево шунта на уровне предсердий. Обычно выявление или исключение открытого Foremen ovale имеет прогностическое значение, и у подростков, и взрослых лучше всего устанавливается с помощью трансэзофагальной эхокардиографии. Она также является методом выбора для исключения или выяв-ления внутрикардиальных тромбов.

Пульмональное артериальное давление полуколичественно определяется методами M-Mode, 2D-отображения, систолических временных интервалов или допплеровской техникой. О недостаточности трикуспидального клапана может говорить давление в правом желудочке, а при отсутствии правовентрикулярной обструкции можно сделать заключение о систолическом пульмональном давлении.
Если имеется недостаточность пульмонального клапана, можно оценить диастолическое пульмональное давление. При знании кровяного давления измерение систоли-ческой скорости через посттрикуспидальную коммуникацию при шунтовых пороках позволяет оценить уровень давления правого сердца. Имеется корреляция также между средним пульмонально-артериальным давлением и временем ускорения в правожелудочковом тракте оттока измеренной скорости, при чем разброс значений в отдельных случаях не позволяет сделать никаких уверенных суждений.

Перфузионная сцинциография необходима не только для исключения тромбоэмболической пульмональной гипертензии, но также в общем для исключения нарушения соотношения вентиляция/перфузия при РРН. Ангиографически не распознаваемые региональные выпады перфузии поддерживают показание к проведению антикоагуляции. В отдельных случаях рациональной оказывается и вентиляционная сцинциография.

Магниторезонанасная томография или диагностика с помощью высокоразрешающей компьютерной томографии выдвигаются на первый план при исключении или подтверждения тромбоэмболической РН или аномалии пульмональной вены в отношении диагностической пульмональартериографией. Кроме того, возможен подсчет сердечного объема с определением соотношений величин камер сердца.

Биопсия легких требуется лишь факультативно (например, при интестинальном гемангиомутзе).

Исследование с помощью катетеризации сердца безусловно необходимы для точной диагностики РРН, пороков сердца с РН или при наличии симптоматической РН, несмотря на последовательное лечение основного заболевания. При центральной тромбоэмболизации с помощью катетерной интеррвенции возможно проведение не только неотложной терапии фрагментации тромба методом Pigtail, Clotbuster или локального тромболиза, но и при хронической форме также и баллонной дилатации тромбозированного участка сосуда в качестве альтернативы хирургической пульмональной тромбоэктомии в отдельных случаях.

Региональная (wedge) ангиография рекомендуется для визуальной оценки легочного сосудистого древа и во избежании индуц