Сравнительный анализ клинической эффективности современных статинов

А. А. Смирнов
Госпиталь для ветеранов войны № 2, Москва

Cреди фармакологических препаратов, обеспечивающих нормализацию липидного состава крови, сегодня уверенно лидируют так называемые статины. Являясь селективными ингибиторами фермента — HMG-CoA-редуктазы, статины оказывают выраженное антигиперлипидемическое действие: существенно снижают уровень холестерина липопротеидов низкой плотности, в разной степени повышают уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (обладающих антиатерогенными свойствами) и достоверно уменьшают концентрацию триглицеридов. Воздействие на уровень липидов, как правило, зависит от дозы. Статины относительно малотоксичны, превосходно переносятся и хорошо сочетаются с другими антигиперлипидемическими препаратами (секвестрантами желчных кислот, никотиновой кислотой и фибратами). Все это позволяет считать статины наиболее универсальными и перспективными лекарственными средствами лечения атеросклероза.

На сегодня группа статинов представлена несколькими препаратами — продуктами ведущих фармацевтических компаний мирового уровня. Можно с уверенностью сказать, что все современные статины являются высококачественными препаратами, полностью отвечающими всем клинико-фармакологическим требованиям. При этом различия между ними в основном касаются их фармакологических характеристик и способов производства (полностью синтетические или имеющие отчасти биологическую природу). Кроме того, статины отличаются друг от друга сроком их пребывания на фармацевтическом рынке и, следовательно, мы имеем различный объем информации об их качествах при широком клиническом использовании. Производители статиновых препаратов постоянно находятся в состоянии ожесточенной конкурентной борьбы, стремясь к максимальному продвижению своих продуктов на мировой фармацевтический рынок. Эта борьба не ограничивается сферой производства и маркетинга. Конкуренция между препаратами неизбежно влияет на отношение медицинской общественности к группе статинов в целом и к отдельным ее представителям. Основными аргументами в пользу той или иной точки зрения являются результаты все новых и новых многоцентровых рандомизированных исследований, осуществляемых при поддержке заинтересованных фармацевтических компаний.

Любое сравнение клинической эффективности различных статинов — это не что иное, как сравнительный мета-анализ результатов больших рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. Можно ли пытаться сравнивать препараты, опираясь на показатели их клинической эффективности, полученные в разных исследованиях? Напрямую, безусловно, нет. Ведь исследования отличаются друг от друга и по форме протокола (дозовый режим и продолжительность приема препаратов; сопутствующее лечение, включая диетотерапию) и, что самое главное, по основным критериям включения больных, а именно по их клиническому статусу и исходному уровню липидов крови. Чем тяжелее контингент больных, тем меньше вероятность хорошего клинического эффекта от проводимого лечения. Нельзя, например, рассчитывать на то, что при тяжелых клинико-лабораторных проявлениях мультифокального атеросклероза препарат будет так же эффективен, как и при появлении первых симптомов умеренно выраженной коронарной недостаточности. Эффективность статинов зависит также и от липидного состава плазмы: чем выше, например, уровень атерогенного холестерина ЛПНП, тем слабее результат применения стандартных доз препаратов.

Другими словами, нельзя не учитывать основные клинические характеристики больных, получающих статины: одно дело 30%-ное снижение летальности в группе больных, перенесших инфаркт миокарда и страдающих тяжелой гиперхолестеринемией (общий холестерин > 7 ммоль/л), другое дело — то же 30%-ное снижение летальности в группе больных, не перенесших инфаркт миокарда и не страдающих столь выраженной гиперхолестеринемией (общий холестерин < 6 ммоль/л). Если при этом вдобавок используются и разные препараты в разных дозировках, то получаемые данные вообще несопоставимы и мы можем говорить лишь о каких-либо тенденциях довольно общего характера.

Однако вряд ли следует впадать в полный нигилизм относительно результатов многоцентровых клинических исследований, свойственный некоторой части врачебной аудитории. По сути дела, многоцентровые исследования сегодня играют роль коллективного врачебного опыта (причем максимально объективного благодаря случайному отбору больных в разные лечебные группы и «слепому» использованию активного препарата и плацебо), который не может приобрести один врач на протяжении всей своей профессиональной карьеры ни в отношении количества больных с той или иной патологией, ни в отношении длительности наблюдений, ни в отношении мониторинга переносимости и выявления возможных побочных эффектов. Результаты этих исследований анализируются, на их основании делаются выводы, которые в свою очередь ложатся в основу новых рекомендаций и стандартов лечения, некоторые из них могут иметь национальный или даже континентальный масштаб и применяться медицинской общественностью большого количества стран. Разумеется, те же результаты используются и фармацевтическими компаниями в целях конкурентной борьбы.

В качестве примера можно привести перечень семи крупнейших рандомизированных исследований клинической эффективности статинов. Соблюдая хронологический порядок опубликования результатов, эти исследования можно расположить следующим образом:

• 1994 год — 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) — первое исследование такого масштаба, в котором продемонстрировано 42%-ное снижение коронарной летальности в группе из 4444 больных ИБС (с общим холестерином плазмы 5,5-8,0 ммоль/л) на фоне более чем пятилетнего приема симвастатина в суточной дозировке 20-40 мг.
• 1995 год — WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study). На фоне пятилетнего (4,9 года) приема правастатина (40 мг в день) в группе из 6595 мужчин, не переносивших инфаркт миокарда и страдающих гиперхолестеринемией (средний уровень общего холестерина — 7,0 ммоль/л), отмечено уменьшение частоты развития нефатального инфаркта миокарда и смерти от ИБС на 31%.
• 1996 год — CARE (Cholesterol and Recurrent Events). Продемонстрировано 24%-ное уменьшение частоты развития нефатального инфаркта миокарда и летального исхода от ИБС в группе из 4159 больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда (уровень общего холестерина < 6,2 ммоль/л), на фоне пятилетнего приема правастатина в суточной дозировке 40 мг.
• 1997 год (январь) — Post CABG (Post Coronary Artery Bypass Graft). Отмечено замедление прогрессии коронарного атеросклероза (на 31%) в группе из 1351 больных, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования. Эффект наступал на фоне четырехлетнего (4,3 года) приема ловастатина (40 мг в день), обеспечивающего стойкое снижение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности до 2,5 ммоль/л.
• 1997 год (август) — LCAS (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study). В группе из 429 больных с ангиографически документированной ИБС и умеренной гиперхолестеринемией отмечено замедление роста атеросклеротических бляшек в коронарных артериях. Эффект получен на фоне приема флувастатина (по 40 мг в день в течение 2,5 года). При этом частота развития тяжелых клинических проявлений коронарной недостаточности на фоне приема препарата достоверно не менялась.
• 1998 год (май) — AFCAPS/TexCAPS (Air Force / Texas Atherosclerosis Prevention Study). В группе из 6805 мужчин и женщин (средний уровень общего холестерина — 5,71 ммоль/л), получавших на протяжении 5 лет (5,2 года) ежедневно 20-40 мг ловастатина, отмечено 37%-ное снижение риска развития таких проявлений ИБС, как инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия и внезапная коронарная смерть.
• 1998 год (ноябрь) — LIPID (Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease). В группе из 9014 больных ИБС, перенесших в прошлом инфаркт миокарда или эпизоды нестабильной стенокардии (уровень общего холестерина — от 4 до 7 ммоль/л), отмечено 24%-ное снижение коронарной летальности. Эффект получен на фоне шестилетнего (6,1 года) приема правастатина (40 мг в день).

В качестве интегрального критерия тяжести состояния больных, включенных в то или иное рандомизированное исследование, можно использовать частоту развития инфаркта миокарда в группах плацебо за какой-то определенный промежуток времени (например, количество инфарктов на 100 человек в группе плацебо за 5 лет наблюдения). Если расположить перечисленные исследования в порядке возрастания величины этого критерия, можно получить представленную на рисунке диаграмму (см. стр. 16).

Таким образом, приведенные краткие описания основных рандомизированных исследований убеждают нас в том, что каждое исследование по-своему уникально в отношении поставленных задач, методического обеспечения и клинических характеристик пациентов. Эти исследования дали путевку в жизнь наиболее известным современным статиновым препаратам. Окажут ли их результаты и результаты других исследований, которые еще не завершены, решаюшее воздействие в борьбе за пальму первенства между отдельными представителями группы статинов, мы узнаем в ближайшее время.

Следует особо отметить, что сегодня на рынке статинов сложилась весьма любопытная ситуация, о которой почему-то не принято говорить. Каждый препарат, претендующий на широкое распространение, помимо обязательных доклинических и клинических испытаний, непременно должен профигурировать в каком-нибудь достаточно крупном рандомизированном исследовании, анализ результатов которого подразумевает сравнение данного препарата с неким эталоном, каковым является родоначальник последнего поколения статинов — симвастатин. Этот дополнительный этап продвижения статиновых препаратов на мировой рынок является неофициальным, однако, как мы все прекрасно понимаем, обязательным условием для всех без исключения производителей. К сожалению, сейчас принято представлять отдельные фармакологические характеристики препарата (естественно, только выигрышные), постоянно апеллируя к аналогичным свойствам симвастатина. При этом используется исключительно фрагментарный подход: предметом сопоставления являются только позитивные особенности того или иного препарата, а о негативных моментах принято умалчивать. Подобный сравнительный анализ некорректен по своей сути, поскольку всегда включает элементы предвзятости и субъективизма. Сегодняшнюю ситуацию на рынке статинов, пользуясь спортивной терминологией, вполне можно назвать «гонкой за лидером». Помните этот вид велосипедного спорта? Первым мчится мотоциклист на мощном мотоцикле, а за ним — группа велосипедистов, изо всех сил нажимающих на педали. При такой гонке мотоциклист вне конкуренции — всю работу за него выполняет двигатель внутреннего сгорания. Любые попытки велосипедистов сравняться с ним, а уж тем более превзойти его — абсурдны. Таким «мотоциклом» для симвастатина являются отнюдь не превосходные фармакологические или клинические качества (которых у него достаточно), а выпавшая на его долю историческая миссия — стать первым статиновым препаратом с абсолютно доказанной высокой клинической эффективностью. Просто симвастатину «посчастливилось» быть первым. Это следует признать, и не стоит искать в нем те изъяны, от которых непременно должны быть избавлены другие статиновые препараты. Пока что нет оснований считать, что статины, появившиеся относительно недавно, обладают исключительными преимуществами. Их «жизнеспособность» будет проверена практикой. Основные ограничения, присущие всей группе статинов, общеизвестны, и сегодня существует реальная возможность вести независимый поиск новых соединений, лишенных тех или иных недостатков. Однако маловероятно, что в ближайшем будущем появится «идеальный» статиновый препарат, который заменит собой всю группу. История препаратов других фармацевтических групп не дает оснований для такого оптимизма. Скорее всего, каждый из представителей статиновых препаратов займет свое, подобающее ему место.

Примечание.

В статье использованы материалы оригинальных сообщений, представленных на 71-м конгрессе Европейского общества борьбы с атеросклерозом, проходившем в Афинах с 25 по 29 мая 1999 года.
См. Atherosclerosis, 1999, v. 144 (Suppl. 1): 1-221.

Статья опубликована в журналеЛечащий Врач