Особенности антибактериальной терапии неспецифических анаэробных инфекций

Профессор М.Н. Зубков
ГКБ № 23 им. Медсантруд , Москва

Анаэробные бактерии представляют собой разные группы микроорганизмов (рис. 1), способных удовлетворять энергетические потребности при отсутствии кислорода (не более 0,5% для строгих анаэробов и от 2 до 8% для умеренно облигатных анаэробов [1]).

Анаэробы формируют нормальную микрофлору человека и в отдельных локусах (прямая кишка, ротовая полость) превышают на несколько порядков число аэробных (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. и др.) и факультативно анаэробных (семействоEnterobacteriaceae, Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp. и др.) микроорганизмов (табл. 1). С практической точки зрения важно знать, какие группы анаэробов колонизируют разные участки тела, так как большинство анаэробных инфекций эндогенного происхождения и анаэробы распространяются из места своего обитания в прилежащие стерильные ткани, где развивается инфекционный процесс. Например, анаэробы группы Bacteroides fragilis колонизируют толстый кишечник и наиболее часто связаны с развитием интраабдоминальных инфекций. Prevotella spp., Porphiromonas spp. и Fusobacterium spp. обитают в верхнем отделе дыхательного тракта и поэтому чаще встречаются среди возбудителей плевролегочных инфекций. Actinomyces spp.колонизируют верхние дыхательные пути и ЖКТ, в связи с чем способны вызывать актиномикозы шейно-лицевой, торакальной и абдоминальной локализации.

Экзогенные анаэробные моноинфекции встречаются относительно редко и в основном связаны с клостридиями. Обычно это пищевые отравления, ботулизм, столбняк, гастроэнтерит и некротический энтерит, мионекроз.

Клостридии. Газовая гангрена (мионекроз) является классической раневой анаэробной инфекцией, вызываемой гистотоксическими клостридиями. Среди них ведущую роль играет C. perfringens (80%), в меньшей степени C. novyi (40%), C. septicum (20%), далее следуют C. histolyticum и C. bifermentans [3]. Гемокультура выделяется у 15% больных [4]. При скальпированных ранах с вовлечением мышечной и других мягких тканей при участииC. perfringens возникает анаэробный целлюлит, также сопровождающийся газообразованием, но в отличие от мионекроза мышцы сохраняют жизнеспособность [5]. К развитию инфекции часто подключаются E. coli, Peptostreptococcus spp, Bacteroides spp. и другие бактерии. Неклостридиальный крепитирующий целлюлит отличается по клинике и более широким спектром ассоциаций возбудителей: Peptostreptococcus spp, Streptococcus spp., S. aureus, E. coli, Klebsiella spp, Proteus spp., Prevotella spp., Porphiromonas spp., группа Bacteroides fragilis. При обеих формах целлюлита в пораженных тканях скапливаются нерастворимые в воде водород и азот, что создает условия для реализации анаэробного пути метаболизма бактерий [6].

У больных с обструктивными или перфоративными повреждениями терминальных отделов подвздошной и толстой кишки клостридии (в первую очередь C. perfringens и C. septicum [7]) участвуют в развитии перитонита, интраабдоминального абсцесса, септицемии. Бактериемия, обусловленная C. septicum, наблюдается у 70-85% больных с карциномой толстой кишки, лейкемией или лимфомой [7]. C. perfringens выделяется из вагины у 1-9% здоровых беременных и небеременных женщин, поэтому возможно возникновение инфекции, чаще после криминального аборта [8]. Токсигенные штаммы C. difficile, колонизирующие толстый кишечник, вызывают псевдомембранозный колит, который лечится приемом внутрь метронидазола или ванкомицина.

Бензилпенициллин остается препаратом выбора при клостридиальной инфекции. Редко возникающая к нему резистентность у C. perfringens связана с модификацией ПСБ 1 (пенициллинсвязывающий белок) [9]. Резистентность заметно выше у C. ramnosum, C. clostridiforme, C. butiricum, продуцирующих индуцибельные b-лактамазы [10]. Высокоактивны и другие b-лактамы: пиперациллин, ампициллин/сульбактам, имипенем; из препаратов других групп - метронидазол, хлорамфеникол.

Неспороносные грамположительные анаэробы очень чувствительны к действию кислорода даже при использовании транспортных сред и в отличие от других анаэробов при посеве растут более 48 ч, в связи с чем, их значение в патологии часто недооценивается. Среди палочковидных бактерий актиномицеты являются наиболее наглядными условными патогенами, вызывающими актиномикозы разной локализации (в основном экзогенного происхождения). Mobiluncus curtisii и M. mulieris имеют отношение к возникновению бактериального вагиноза (в ассоциации с Gardnerella vaginalis). Eubacterium spp. входят в состав фекальной флоры и иногда вызывают раневую инфекцию и эндокардит. Бифидобактерии и лактобациллы колонизируют толстый кишечник, где снижение их пороговой концентрации сопровождается явлениями дисбактериоза, и вегетируют в ротовой полости; в редких случаях, выходя за пределы своей экологической ниши, они могут вызвать плевропневмонию. Пропионобактерии обитают на коже, а Propionobacterium acnes служит причиной появления угревой сыпи и может вызывать катетерную инфекцию.

Большинство палочковидных анаэробов чувствительны к карбокси- и уреидопенициллинам, цефокситину, карбапенемам и хлорамфениколу. Mobiluncus curtisii и M. mulieris чувствительны к ампициллину, цефалоспоринам, клиндамицину, эритромицину, ванкомицину и резистентны к метронидазолу (МИК₉₀=256 мкг/мл) [11]. Метронидазол не активен против Actinomyces spp. и Propionobacterium spp. (МИК₉₀ варьирует от 25 до >125 мкг/мл), но 92% культур Eubacterium spp. сохраняют к нему чувствительность [12].

Пептострептококки наиболее широко представлены в качестве возбудителей анаэробных инфекций. С ними тесно связана этиология послеродового эндометрита:Peptostreptococcus magnus (41%), P. tetradius (26%), P. asaccharoliticus (20%), P. anaerobius (19%), P. prevotii (15%), P. niger (4%) [13]. Они часто выделяются при тубоовариальных абсцессах, воспалительных заболеваниях органов малого таза, септическом аборте, амнионите и хориоамнионите [14], нередко в ассоциациях с Prevotella spp., Porphiromonas spp., E. coli, Streptococcus spp., а также при периодонтитах, хроническом среднем отите, хроническом синусите, абсцессе мозга. При их аспирации из ротовой полости возникают пневмониты, некротизирующая пневмония, легочные абсцессы, эмпиема плевры (часты ассоциации со стрептококками и кишечной палочкой). Перечисленные заболевания нередко сопровождаются бактериемией. При перитонитах пептострептококки участвуют в смешанных инфекциях. P. magnus играет важную роль при инфекциях костей и суставов, катетерной инфекции.

До 96% культур пептострептококков чувствительны к b-лактамам, несколько ниже чувствительность к клиндамицину и метронидазолу (84 и 88%, соответственно) [12].

Грамотрицательные анаэробы выделяются более чем у 50% больных при неспецифических инфекциях. Среди них ведущее положение занимает группа Bacteroides fragilis, включающая разные виды, из которых наибольшее клиническое значение имеют B. fragilis и B. thetaiotaomicron, прежде всего при абдоминальных инфекциях, а также инфекциях других локализаций. Бактероиды группы fragilis превалируют среди нормальной микрофлоры ЖКТ, в незначительном количестве встречаются в нижних отделах генитального тракта и практически отсутствуют в ротовой полости и среди микрофлоры верхних дыхательных путей (ВДП). Они продуцируют бета-лактамазы, что определяет профиль их антибиотикоустойчивости.

Так называемые пигментированные грамотрицательные анаэробные палочки (прежде относились к группе Bacteroides melaninogenicus) подразделяются на сахаролитические виды, составляющие род Prevotella, и несахаролитические - род Porphyromonas [15]. Часть видов этих бактерий представляет нормальную микрофлору ротовой полости. Некоторые из них вызывают одонтогенные инфекции и при укусах животных и человека и могут явиться причиной инфекций в области головы и шеи, нижних дыхательных путей. Porphyromonas gingivalis, вызывающая периодонтит, способна проникать в кровоток и, достигая сосудов сердца, вызывать воспалительную реакцию, приводящую к развитию атеросклероза. Prevotella spp. встречаются в урогенитальном и кишечном тракте и могут быть связаны с инфекциями соответствующих локализаций. Из них P. bivia и P. disiens представляют интерес в связи с устойчивостью к b-лактамным антибиотикам, включая пенициллины, аминопенициллины, цефалоспорины [16].

Fusobacterium nucleatum обычно встречаются во рту, генитальном тракте, ЖКТ, ВДП и могут вызывать абсцессы мозга, легких, септический артрит и другие инфекции соответствующей локализации. Fusobacterium necroforum отличается высокой вирулентностью и является возбудителем тяжелого тонзиллофарингита у детей и лиц молодого возраста (ангина Венсана), вплоть до образования метастатических абсцессов в легких, плевральной полости, печени, крупных суставах, сопровождающихся бактериемией [17].

Грамотрицательные кокки - Acidaminococcus spp., Megasphaera spp., Veillonella spp. - являются частью фекальной флоры и ротовой полости и очень редко вызывают инфекции мягких тканей после укусов человека и животных, а также инфекции в области головы и шеи [18].

Таким образом, фактически все системы и органы могут подвергаться анаэробной инфекции (табл. 2). Исключение составляет мочевой тракт, кроме редких случаев предрасполагающих анатомических аномалий или инвазивных вмешательств. Несмотря на пестроту анаэробных инфекций, большинство из них вызываются ограниченным кругом анаэробов, из которых около половины представлены группой Bacteroides fragilis, пептострептококками и фузобактериями. Некоторые анаэробы выделяются редко и связаны с вполне определенными заболеваниями: Clostridium septicum (колоректальный рак), Fusobacterium necroforum (ангина Венсана) Propionobacterium acnes или Peptostreptococcus magnus (катетерные инфекции) Mobiluncus spp. (бактериальный вагиноз), Bilophila wadsworthia (относительно новый род) [22] - аппендицит.

Подходы к этиологической диагностике анаэробных инфекций. Отличительной особенностью неспецифических анаэробных инфекций является их полимикробная этиология с участием аэробных и факультативно анаэробных бактерий - представителей нормальной микрофлоры. Это в значительной мере усугубляет и без того сложную проблему этиологической диагностики анаэробных инфекций. Без соблюдения специальных требований к взятию материала, условий его транспортировки и использования отработанной технологии изучения в лаборатории трудно оценить истинную роль анаэробов в патологии. Достаточно сказать, что удлинение сроков между получением материала и его посевом в анаэробных условиях губительно сказывается на жизнедеятельности микроорганизмов (рис. 2). При этом контаминирующая грамотрицательная флора быстро размножается, что искажает конечные результаты анализа. Так как исследование на анаэробы требует дополнительных временных и материальных затрат, оно не всегда доступно в рутинной практике, поскольку нередко трудно соблюсти баланс между получением всеобъемлющей микробиологической информации в изучаемом образце и сроками проведения анализа, когда его результаты еще не утратили значения.

Показания к обследованию на анаэробы ограничиваются следующими патологическими состояниями:

- сепсис неясной этиологии;

- гангрена, абсцессы, флегмона;

- перитонит;

- экссудативный плеврит;

- гнойный артрит;

- нагноения ран с подозрением на анаэробную инфекцию.

Анаэробную инфекцию можно заподозрить по ряду косвенных признаков. Это прежде всего наличие заболевания, прочно ассоциируемого с анаэробной этиологией (периодонтит, аспирационная пневмония, интраабдоминальная инфекция, раны после укусов животных и человека), и клинических условий, связанных с деструкцией тканей и бедным их кровоснабжением (при травме, злокачественных новообразованиях). Существенную роль играет близкая локализация инфекции к поверхности слизистых оболочек, газообразование в ткани, формирование абсцесса, гнилостный запах отделяемого. И, наконец, обнаружение гранул серы в содержимом гайморовых пазух наводит на мысль об актиномикозе. Однако ни один из перечисленных признаков не является специфичным, и для объективного подтверждения анаэробной инфекции требуется посев соответствующих биоматериалов.Материалами для исследования служат:

- кровь, ликвор (особенно, если он мутный), плевральная, перитонеальная, синовиальная жидкости;

- гной из абсцессов и других закрытых полостей (транспортируют в шприце с полностью вытесненным воздухом и согнутой у основания иглой). Если объем гноя превышает 2 мл, то в пробирке под резиновой пробкой сохраняются относительно анаэробные условия в течение нескольких часов;

- материалы из глубоких отделов свища (после очистки и асептической обработки наружного отверстия) и ран. Если нет возможности использовать метод аспирации шприцом, материал берут стерильным ватным тампоном, который помещают в анаэробную среду сохранения и до транспортировки в лабораторию содержат при комнатной температуре;

- фрагменты костной и мышечной ткани размером 1х1 см, взятые из глубокого очага воспаления во время операции. Если сроки доставки материалов в лабораторию превышают 15-20 мин, фрагменты тканей погружают в небольшой объем стерильной смеси, состоящей из цитратной донорской крови и 90% стерильного изотонического раствора хлористого натрия.

- отделяемое поверхностных ран, язв;

- мазки из зева, носа, ротовой полости;

- мазки из влагалища, цервикального канала;

- мокрота, бронхиальные смывы;

- моча (кроме мочи, полученной надлобковой пункцией мочевого пузыря);

- содержимое желудка, тонкого и толстого кишечника;

- фекалии.

Основы антибактериальной терапии анаэробных инфекций. Учитывая трудоемкость и длительность получения результатов, определение чувствительности анаэробов к антибиотикам, согласно Международным рекомендациям [23] показано при выделении:

- анаэробных гемокультур и штаммов из ликвора;

- изолятов в чистой культуре и от больных, неподдающихся антибиотикотерапии;

- штаммов при инфекциях, требующих длительного лечения (особенно, когда мониторинг затруднен, как при остеомиелитах).

Обычно используют метод разведений в агаре, микро- (на плашках) и макро- (в пробирках) разведений в бульоне.

Поскольку антианаэробная терапия чаще всего проводится эмпирически, важно знать тенденции формирования резистентности клинических изолятов к антимикробным препаратам (табл. 3).

Европейские данные по группе Bacteroides fragilis, как и результаты отечественных исследователей, свидетельствуют о неэффективности ампициллина и снижении активности цефокситина (антибиотик из группы цефамицинов, отличающихся антианаэробным спектром), более выраженной в Российском регионе, несмотря на то, что этот препарат не применяется в отечественной практике. Обращает внимание рост устойчивости бактероидов к клиндамицину, единичные штаммы резистентны к имипенему. Метронидазол (Метрогил) сохраняет свою активность против разных групп анаэробов (как указывалось выше, исключение составляют актиномицеты и пропионобактерии) и имеет целый ряд преимуществ по сравнению с другими антианаэробными препаратами.

Обладая бактерицидной активностью, метронидазол хорошо сочетается с b-лактамами, аминогликозидами, фторхинолонами, макролидами, ванкомицином, сульфаниламидами, ко-тримоксазолом, что особенно важно при комбинированной терапии инфекций полимикробной этиологии, каковыми являются неспецифические анаэробные инфекции. При тяжелых формах инфекций с участием анаэробов возможна ступенчатая терапия, хотя и изначальное проведение пероральной терапии достаточно эффективно ввиду высокой биодо ступности метронидазола. Хорошее проникновение в органы и ткани (70-94% от сывороточных концентраций [26]), в том числе в ткани мозга (концентрация в гное абсцесса мозга достигает 35 мг/л [27]) и поджелудочную железу (наряду с фторхинолонами и карбапенемами создаются концентрации, превышающие МИК для большинства возбудителей [28]), выгодно отличает метронидазол от других антимикробных средств и позволяет применять его практически при любой локализации инфекции или гнойно-воспалительного процесса. Метронидазол (Метрогил) является важным средством для лечения тяжелых генерализованных форм инфекций, включая инфекции ЦНС.

Имеется широкий перечень показаний для его применения: некротические инфекции мягких тканей; хронические остеомиелиты и септический артрит; интраабдоминальные инфекции (перитонит, внутрибрюшинный абсцесс, абсцесс печени, инфекция желчного пузыря); инфекции в области малого таза (эндометрит, пельвиоперитонит, инфицированный аборт и др.); анаэробные эндокардиты; инфекции дыхательных путей (абсцесс легкого, эмпиема плевры); инфекции полости рта и околозубных тканей; профилактика анаэробной инфекции при хирургических вмешательствах в колоректальной области, на желчном пузыре, в области малого таза, в ротовой полости. Метронидазол применяют для лечения псевдомембранозного колита (C. difficile) и некротического колита, вызванного C. perfringens, а также неспецифического язвенного колита и болезни Крона, при которых возможна активация анаэробной флоры.

При многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании эффективности лечения тяжелых интраабдоминальных инфекций комбинацией метронидазола с ципрофлоксацином при инфузионной и ступенчатой терапии в сравнении с имипенемом были получены одинаковые показатели исходов заболеваний в группах сравнения (82-84% излечения) [29], но фармакоэкономические преимущества были на стороне комбинированной ступенчатой терапии метронидазолом и ципрофлоксацином [30].

При лечении инфекций полимикробной этиологии подбор антибактериальных препаратов осуществляют с таким расчетом, чтобы по возможности максимально перекрыть спектр наиболее значимых предполагаемых возбудителей. Это особенно важно для анаэробов, поскольку чаще всего, в отсутствие микробиологических возможностей, ни подтвердить, ни опровергнуть их наличие в биоматериалах в ранние сроки не представляется возможным. Обычная практика применения метронидазола при тяжелых смешанных инфекциях подразумевает его комбинацию с ципрофлоксацином, либо с цефалоспоринами III-IV поколений (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон, цефепим) или с аминогликозидами (амикацин, нетилмицин). Из других лекарственных средств, обладающих антианаэробной активностью, часто используют ингибиторзащищенные аминопенициллины (ампициллин/сульбактам и амоксициллин/клавуланат, например, при хроническом синусите, хроническом среднем отите), пиперациллин/тазобактам (в основном при интраабдоминальных инфекциях и гнойно-воспалительных процессах в малом тазу), линкозамиды (клиндамицин и гораздо чаще применяемый в России линкомицин) в комбинации с антибиотиками широкого спектра, карбапенемы (имипенем или меропенем) при проведении монотерапии. Перспективными препаратами в лечении анаэробных инфекций за счет широкого антимикробного спектра являются цефоперазон/сульбактам и моксифлоксацин.

Выбор схемы лечения во многом зависит от локализации первичного очага и характера инфекции, тяжести состояния больного, средней продолжительности лечения соответствующей нозологической формы заболевания, медико-экономических возможностей лечебного учреждения. Имеющиеся отечественные руководства последнего периода по антибактериальной терапии [31,32] содержат конкретные рекомендации по применению современных средств в лечении широкого круга неспецифических гнойно-воспалительных заболеваний, в том числе анаэробных инфекций.

1. Loesche W.R. Oxygen sensitivity of various anaerobic bacteria // Appl.Microbiol. - 1969. - V.18. - P.723-727.

2. Bartlett J.G. Anaerobic bacteria: general concepts. / Ed: Mandell J.L., Douglas R.J., Bennett J.E. Principles and practices of infectious diseases: Churchill Livingstone, N.Y., 1990. - 3rd ed. - P.1828-1848.

3. Swartz M.N. Myositis / Ed: Mandell J.L., Douglas R.J., Bennett J.E. Principles and practices of infectious diseases: Churchill Livingstone, N.Y., 1990. - 3rd ed. - P.812-818.

4. Gorbach S.L. Other Clostridium species (including gas gangrene) / Ed.: Mandell G.L., Douglas R.G., Bennett J.E. Principles and practice of infectious diseases: John Wiley&Sons, Inc., N.Y., 1979. - P.1876-1885.

5. Swartz M.N. Subcutaneous tissue infections and abscesses / Ed: Mandell J.L., Douglas R.J., Bennett J.E. Principles and practices of infectious diseases: Churchill Livingstone, N.Y., 1990. - 3rd ed. - P.808-812.

6. Nichols R.L., Smith J.W. Gas in the wound: what does it mean? // Surg.Clin.N.Am. - 1975. - V.55. - P.1289-1296.

7. Kornbluth A.A., Danzig J.B., Bernstein L.H. Clostridium septicum infection and association malignancy // Medicine. - 1989. - V.68. - P.30-37.

8. Decker W.H., Hall W. Treatment of abortions infected with Clostridium welchii. // Am.J.Obstet.Gynecol. - 1966. - V.95. - P.394-399.

9. Hecht D.W., Malany M.H., Tally F.P. Mechanisms of resistance and resistance transfer in anaerobic bacteria / Ed.: Finegold S.M., George W.L. Anaerobic infections in human: Academic Press, Inc, San Diego, Calif., 1989. - P.755-769.

10. Finegold S.M. Therapy of anaerobic infections / Ed.: Finegold S.M., George W.L. Dorsher C.W., Wilson W.R., Rosenblatt J.E. Anaerobic bacteremia and cardiovascular infections / Ed.: Finegold S.M., George W.L. Anaerobic infections in human: Academic Press, Inc, San Diego, Calif., 1989. - P.289-310.

11. Spiegel C.A. Susceptibility of Mobiluncus species to 23 antimicrobial agents and 15 other compounds // Antimicrob.Agents Chemother. - 1987. - V.31. - P.249-252.

12. Whiting J.L., Cheng N., Chow A.W. Interactions of ciprofloxacin with clindamycin, metronidazole, cefoxitin, cefotaxime, and mezlocillin against gram-pozitive and gram-negative anaerobic bacteria // Antimicrob.Agents Chemother. - 1987. - V.31. - P.1379-1382.

13. Hillier S.L., Watts D.H., Lee M.F., Eschenbach D.A. Etiology and treatment of post cesarean sections endometritis following cephalosporin prophylaxis // Reprod.Med. - 1990. - V.35. - P.322-328.

14. Hillier S.L., Martius J., Krohn M., et al. A case-control study of chorioamnionic infection ad histologic chorioamnionitis in prematurity // N.Engl.J.Med. - 1988. - V.319. - P.972-978.

15. Shah H.N., Collins M.D. Proposal to restrict the genus Bacteroides (Castellani and Chalmers) toBacteroides fragilis and closely related species // Int.J.syst.Bacteriol. - 1989. - V.39. - P.85-87.

16. Shah H.N., Collins M.D. Prevotella, a new genus to include Bacteroides melaninogenicus and related species formally classified in the genus Bacteroides // Int.J.syst.Bacteriol. - 1989. - V.40. - P.205-208.

17. Moreno S., Altozano J.G., Pinilla B., et al. Ltmierre’s disease: postangial bacteremia and pulmonary involvement caused by Fusobacterium necrophorum. // Rev.Infect.Dis. - 1989. - V.11. - P.319-324.

18. SutterV.L., Citron D.M., Edelstein M.A., Finegold S.M. Wadsworth anaerobic bacteriology manual: Star Publishing Co., Belmont, Calif, 1985. - 4th ed.

19. Dorsher C.W., Wilson W.R., Rosenblatt J.E. Anaerobic bacteremia and cardiovascular infections / Ed.: Finegold S.M., George W.L. Anaerobic infections in human: Academic Press, Inc, San Diego, Calif., 1989. - P.289-310.

20. Finegold S.M., Wexler H.M. Therapeutic implications of bacteriologic findings in mixed aerobic-anaerobic infections // Antimicrob.Agents Chemother. - 1988. - V.32. - P.611-616.

21. Sutter V.L., Citron D.M., Edelstein M.A., Finegold S.M. Wadsworth anaerobic bacteriology manual: Star Publishing Co., Belmont, Calif, 1985. - 4th ed.

22. Baron E.J., Summanen P., Downes J., et al. Bilophila wadsworthia gen. nov., sp. nov., a unique gram-negative anaerobic rod recovered from appendicitis specimens and human faeces // J.Gen.Microbiol. - 1989. - V.135. - P.3405-3411.

23. Wexler H.M., Finegold S.M. Antibacterial susceptibility tests: anaerobic bacteria / Ed.: Balows A., Hausler W.J., Herrman K.L. et al. Manual of clinical microbiology: Am.Soc.Microbiol, Washington, 1991. - 5th ed. - P.1133-1137.

24. Sidorenko S.V., Rezvan S.P., Tikchonova A.S. et al. In vitro activity of ampicillin, cefoperazone, their combinations with sulbactam and other antimicrobials: survey of Russian isolates // Inern.J. Antimicrob. Agents. - 1996. - V.7. - P.109-117.

25. Hedberg M., Nord C.E. Antimicrobial susceptibility of Bacteroides fragilis group isolates in Europe // Clin.Microbiol.Infect. - 2003. - V.9. - P.475-488.

26. Freeman C.D., Klutman N.E., Lamp K.C. Metronidazole. A therapeutic review and update // Drugs. - 1997. - V.54. - P.679-708.

27. Barling R,W,, Selkton J.B. The penetration of antibiotics into cerebrospinal fluid and brain tissue // J.Antimicrob.Chemother. - 1978. - V.4. - P.203-227.

28. Bassi C., Pederzoli P., Vesentini S., et al. Behavior of antibiotics during human necrotising pancreatitis // Antimicrob. Agents Chemother. - 1994. - V.38. - P.830-836.

29. Solomkin J.S., Reinhart H.H., Dellinger E.P. et al. Results of randomized trial comparing sequential intravenous/oral treatment with ciprofloxacin plus metronidazole to imipenem/cilastatin for intra-abdominal infections // Ann.Surg. - 1996. - V.223. - P.303-315.

30. Walters D.J., Solomkin J.S., Paladino J.A. Cost effectiveness of ciprofloxacin plus metronidazole versus imipenem-cilastatin in the treatment of intra-abdominal infections // Pharmacoeconomics. - 1999. - V.16. - P.551-561.

31. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. , Москва, 2002. - 381 с.

32. Зубков М.Н. Практическое руководство по клинической микробиологии и антимикробной терапии для врачей стационарной помощи. Москва, 2002. - 270 с.