Амлодипин: что можно сказать нового?

О.Б. Полосьянц

Дигидропиридиновые антагонисты кальция, избирательно блокирующие каналы L–типа, нашли свое применение при лечении артериальной гипертензии (АГ), стенокардии, сердечной недостаточности, цереброваскулярных заболеваний и периферического атеросклероза.

С момента синтеза и внедрения в клиническую практику первого представителя этого класса – нифедипина прошло уже более 40 лет, и этот путь был отмечен как безудержными восторгами, так и абсолютным отрицанием. После опубликования печально известного мета–анализа Furberg C.D., 1996, продемонстрировавшего увеличение смертности пациентов с артериальной гипертензий, принимавших нифедипин короткого действия негативное отношение было перенесено автоматически, на все остальные дигидропиридиновые производные. Однако последующие исследования показали несправедливость данной позиции в отношении препаратов последующих поколений, в частности, таких как амлодипин.

Амлодипин был внедрен в клиническую практику в 1992 году для лечения артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца. Блокируя ток ионов кальция через медленные каналы различных клеток и более избирательно гладкомышечных клеток сосудов, амлодипин уменьшает сосудистое периферическое сопротивление при отсутствии влияния на сократимость сердца (действие на гладкомышечные клетки сосудов превышает действие на кардимиоциты в 80 раз!). Снижение артериального давления не сопровождается рефлекторной тахикардией за счет медленного развития гипотензивного эффекта, при этом не происходит увеличения выброса катехоламинов. Амлодипин не влияет на проводимость синусового узла и внутрисердечную проводимость. Получены экспериментальные и клинические данные о его благотворном влиянии на агрегацию тромбоцитов и возможности замедлять темп развития атеросклероза. Особенности действия амлодипина определяются его фармакокинетическими параметрами. Он быстро и полно всасывается в желудочно–кишечном тракте, значительно связывается с белком (95–98%). Максимальная концентрация препарата в крови отмечается через 6–12 часов, период полувыведения составляет 35–50 часов, при этом постоянная концентрация в крови достигается на 7–8 день приема.

В последних рекомендациях по лечению АГ антагонисты кальция относят к препаратам первой линии, и предпочтение должно оказываться препаратам длительного действия, в частности, таким как амлодипин. Его применение при АГ имеет свои особенности. Во–первых, так как это препарат с постепенным, «накопительным» эффектом, не следует ожидать быстрого достижения клинического эффекта, в то же время не отмечается резкого снижения АД и ортостатических реакций. Во–вторых, препарат практически лишен синдрома «отмены», так как выведение амлодипина также происходит постепенно, с плавным падением его концентрации в крови. У пожилых пациентов при наличии систолической АГ и при невозможности назначать диуретики применение амлодипина способствует достижению контроля АД без значимых побочных эффектов и ухудшения церебрального кровотока. При невозможности назначения ингибиторов АПФ у пациентов с сахарным диабетом с признаками поражения почек амлодипин, помимо снижения АД, не ухудшает внутрипочечную гемодинамику и в некоторых случаях уменьшает протеинурию. Длительное лечение амлодипином приводит к уменьшению массы миокарда и дилатации левого желудочка, тормозится ремоделирование сердца и артерий ( TOMHS ).

Особенности действия амлодипина по сравнению с другими дигидропиридиновыми производными определили более выгодное его действие на развитие сердечно–сосудистых осложнений. Так, общая смертность при лечении амлодипином составила 4,1 на 1000 пациенто–лет по сравнению с другими антагонистами кальция – 23,8 на 1000 пациенто–лет, а сердечно–сосудистая смертность соответственно 1 на 1000 пациенто–лет и 15,9 пациенто–лет. Одним из специальных показаний для применения антагонистов кальция является сочетание АГ и ишемической болезни сердца (ИБС). При стенокардии амлодипин достоверно снижает частоту стенокардии, количество эпизодов ишемии миокарда (в том числе и безболевых), при ЭКГ–мониторировании, повышает толерантность к физической нагрузке. Помимо прямого вазодилатирующего эффекта, положительное действие амлодипина при ИБС может быть связано с его способностью уменьшения пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, снижения накопления липидов, антиоксидантного действия, изменения общего метаболизма липидов, а также восстановления нарушенной эндотелийзависимой вазодилатации коронарных артерий.

Наиболее неблагоприятный эффект антагонистов кальция короткого действия был отмечен у пациентов, перенесших инфаркт миокарда и имеющих сердечную недостаточность. В связи с эти интересны данные исследованияPRAISE (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation). Его целью было оценить влияние длительной терапии амлодипином на заболеваемость и смертность при тяжелой хронической сердечной недостаточности различного генеза. Было включено 1153 больных с сердечной недостаточностью IIIB или IV ФК по NYHA. Исследование являлось рандомизированным двойным слепым плацебо–контролируемым, средняя продолжительность лечения составила 13,8 мес. Оценивалась общая смертность и госпитализация по поводу основных сердечно–сосудистых заболеваний. В результате исследования было отмечено снижение относительного риска на 9% при 95% доверительном интервале (ДИ) от –10 до 24% (p=0,31). Основные результаты касались дилатационной кардиомипатии неишемического генеза. Так, в группе амлодипина отмечалось снижение частоты сердечно–сосудистых заболеваний со смертельным и несмертельным исходом (с 37 до 28%; р=0,04) и общей смертности (с 31 до 18%; р=0,001). Таким образом, несмотря на неоднозначные результаты данного исследования, существует возможность применения амлодипина и при сердечной недостаточности , что должны уточнить дальнейшие исследования.

Отдельной проблемой применения гипотензивных препаратов является «устойчивость» гипотензивного эффекта – их возможность поддерживать уровень АД в течение суток на оптимальном уровне, не допуская его колебаний. Поэтому предпочтение и отдается препаратам 24–часового действия, способных поддерживать постоянную концентрацию в крови и соответственно – уровень АД. В то же время, кроме клинико–фармакологических характеристик гипотензивных препаратов, имеет значение приверженность пациентов к лечению, которая определяется множеством причин, в том числе и психологического характера. Косвенным признаком эффективности лечения АГ является наличие или отсутствие гипертонических кризов (ГК) – эпизодов внезапного повышения АД, сопровождающихся вегетативной, общемозговой или кардиальной симптоматикой. Их возникновение свидетельствует о высоком риске осложнений АГ, с одной стороны, и о недостатках лечебной тактики, с другой. Среди последних Vebster (1994) отмечает применение препаратов, обладающих синдромом «отмены», зависимость гипотензивного эффекта от различных метаболических факторов, трудный для соблюдения режим приема, высокая стоимость, побочные эффекты. Несмотря на огромное количество исследований гипотензивных препаратов, посвященных их влиянию на истинные и суррогатные конечные точки, работ, использующих для оценки частоту ГК, немного. Поэтому нами в рамках программы, проводимой Национальным научно–практическим обществом скорой и медицинской помощи по оптимизации лечения неотложных состояний на догоспитальном этапе, проводится исследование , названное «Профилактика против обострения» .

Целью исследования является изучение возможности назначения врачом скорой медицинской помощи (СМП) базисной гипотензивной терапии больным с ГК. В исследование включаются пациенты старше 18 лет, имеющие признаки ГК на момент вызова, обращение на СМП в связи с ГК в течение предшествующих 3 месяцев не менее 2 раз, возможность сотрудничества, получение информированного согласия на участие в исследовании, возможности соблюдения и учета комплайенса (наличие связи с пациентом и соблюдение им рекомендаций) Критерии исключения: острый коронарный синдром (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия), острое нарушение мозгового кровообращения, острая левожелудочковая недостаточность, феохромоцитома, беременность и лактация, состояние алкогольного опьянения и признаки хронической алкогольной интоксикации, наличие психического заболевания, любые состояния, которые могут повлиять на результаты исследования, индивидуальные противопоказания для назначения гипотензивных препаратов и отказ пациента от участия в исследовании. После купирования ГК врач СПМ назначает базовый препарат на 3 месяца (12 недель) лечения. Затем производится телефонный или очный контакт врача СМП с пациентом с заполнением клинической карты, оценкой состояния, уровня АД, частоты вызовов СМП, госпитализаций, побочных эффектов, соблюдения лечения. На вызове врач СМП оценивает уровень АД и его динамику в течение 1 часа, заполняет клиническую карту и снимает ЭКГ. Среди используемых препаратов для лечения ГК, в соответствии с рекомендациями ВОЗ, используются пероральные гипотензивные средства короткого действия нифедипин, каптоприл или метопролол. Требования к препаратам для базисной терапии: назначение тех же групп, что и для купирования ГК (антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, ? –блокаторы); принцип – 1 таблетка в день; зарегистрированные и применяемые на территории РФ; «экономичные» – доступные для дальнейшего употребления пациентом. Исследование проводится в небольших городах России, и одним их условий является наличие одного крупного стационара со своей станцией скорой помощи и амбулаторией для адекватного контроля за пациентами в ходе исследования. В настоящее время в исследование включено 96 пациентов из 8 городов–центров. Из них 22 пациентам (6 мужчин, 16 женщин) был назначен в качестве постоянной гипотензивной терапии амлодипин ( Амловас , фармацевтическая компания «Юник Фармасьютикал Лабораториз»). Средний возраст больных составил 62,5±2,3 лет, длительность артериальной гипертензии была 16,9±4,2 года. Практически все включенные пациенты не принимали постоянно гипотензивных препаратов,предпочитая вызов скорой помощи. Естественно, многие из них имели различные осложнения АГ: двое перенесли инфаркт миокарда, двое – инсульт, у всех при ЭКГ выявлялись признаки гипертрофии миокарда левого желудочка. За последний год среднее число обращений на СМП составило от 4 до 24, причем 4 больных по 2 раза проходили стационарное лечение.

Мотивацией неприема плановой терапии для коррекции АД служили неэффективность используемых ранее препаратов, неудобство их приема, побочные эффекты, невозможность посещения врача в поликлинике, а также непонимание необходимости постоянного лечения. На вызове среднее систолическое АД (САД) составило 204,1±1,7 и диастолическое АД (ДАД) – 105,8±2,7 мм рт.ст. После применения нифедипина в дозе 10 мг внутрь отмечено снижение САД до 152,6±0,8 и ДАД до 88,3±0,6 мм рт.ст. (р<0,001). Затем больному был выдан препарат на 12 недель лечения, проведена беседа о необходимости тщательного его приема и выдан листок–памятка, содержащий информацию об артериальной гипертензии и принципах ее лечения. В течение срока наблюдения среди 22 пациентов 20 завершили исследование, причем 18 из них продолжили прием амлодипина в дальнейшем. Двое отказались от участия в процессе исследования, двое, закончив его, в последующем перешли на другое гипотензивное средство. Суммарно общее количество вызовов СМП за 12 недель наблюдения составило 8 и еще 4 больных в последующие 12 недель обращались за неотложной помощью. Двое больных были госпитализированы в стационар с состояниями, не относящимися к АГ, и во время лечения там они продолжали принимать назначенный препарат. Серьезных побочных эффектов за время наблюдения отмечено не было. Целевой рекомендуемый уровень АД был достигнут у 14 пациентов при дозе 5 мг и 6–10 мг амлодипина. Таким образом, наше исследование продемонстрировало возможность адекватного контроля АД у достаточно сложной группы пациентов при отсутствии каких–либо значимых побочных эффектов.