Применение трамадола гидрохлорида при неонкологической боли

Д.м.н. Л.П. Ананьева
ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

При лечении больных, основной жалобой которых является боль, определение терапевтической тактики зависит от нескольких факторов. Первоочередное значение имеют природа боли (онкологическая или неонкологическая), ее интенсивность, фактор продолжительности (острая или хроническая), состояние пациента и его индивидуальные особенности и, наконец, фактор доступности анальгетика.

Лечение болевых синдромов в онкологии – это, по сути, паллиативная помощь инкурабельным больным в терминальной стадии фатального недуга. В связи с нарастающим характером хронической боли применяется дифференцированное назначение анальгетических препаратов в зависимости от интенсивности боли (по 4–балльной шкале). У онкологических больных быстро и закономерно развиваются сильные болевые синдромы (3–4 балла, т.е. сильная и очень сильная боль), требующие применения наркотических анальгетиков.

Распространенная форма неонкологической боли – боль ревматическая. Однажды возникнув, ревматическое заболевание и сопровождающая его боль нередко сохраняются пожизненно. В основе большинства ревматических болезней лежит хроническое иммунное воспаление, которое носит системный, прогрессирующий, самоподдерживающий характер. Для ревматических болезней характерны периоды обострений и стабилизации состояния. При этом боль может носить характер острого приступа (подагра, артрит при ревматической лихорадке), но чаще всего имеет хронический характер и требует непрерывной многомесячной или многолетней терапии. Неадекватно леченная острая и хроническая боль является основным страданием больных.

Принципиальную основу лечения ревматических заболеваний составляет cистемная фармакотерапия средствами, модулирующими течение основного заболевания. Препараты, обладающие только анальгетическим эффектом, изолированно применяются редко. В практике ревматолога потребность в таких препаратах возникает при необходимости усилить противоболевой эффект проводимой терапии, в частности, при развитии различных осложнений. Несмотря на появление в последние годы лекарственных препаратов не только вызывающих клиническое улучшение, но и влияющих на прогрессирование и исход воспалительного процесса, болевые ощущения зачастую не подавляются в достаточной степени. Более 50% ревматических больных сообщают, что хроническая боль у них недостаточно купирована. В этой связи курация боли сегодня отнесена к жизненно важной части лечения артритов.

Боль – комплексная гомеостатическая реакция, включающая чувствительный и эмоциональный компоненты. Инициация боли и ее контроль относятся к нормальным физиологическим механизмам, направленным на предупреждение повреждения. Феномен боли реализуется через специализированную многокомпонентную систему (табл. 1). Ноцицептивный компонент воспринимает и анализирует боль, а антиноцицептивный – регулирует и подавляет ее.

Согласно современным представлениям, можно выделить три типа болей: физиологическая; боль, связанная с повреждением тканей; боль, связанная с повреждением нервной системы (Woolf et al., 2000). Все виды болей в определенной степени зависят от периферической активации первичных чувствительных афферентных нейронов. Воспаление, инфекции, ожоги, химические повреждения тканей и др. приводят к однотипным проявлениям. Они заключаются в повышении чувствительности ноцицепторов (болевых окончаний чувствительных нервов), создающих импульсацию, распознаваемую как боль. Повышение чувствительности первичного рецептора в пораженной периферической ткани приводит к повышению активности нейронов, посылающих испульсацию в спинной мозг и ЦНС (рис. 1), где происходит восприятие боли. Аналогичные изменения наблюдаются и при повреждении периферических нервов, поэтому провести четкую грань между разными типами болей, воспалительным и первично нейропатическим процессами, достаточно трудно. Так, при воспалении в периферическом суставе могут повреждаться полимодальные ноцицепторы С–волокон. Повреждение мышц сопровождается высвобождением алгических веществ и индукцией цитокинов, что повреждает те же рецепторы. Обе формы тканевого повреждения приводят к локальной продукции и ретроградному транспорту фактора роста нервов и других мелких молекул, которые могут повреждать нейроны дорзального рога и ганглия дорзального корешка. Тканевые повреждения, приводящие к повреждениям ноцицептивных терминалей, ведут сначала к функциональной перестройке, а затем и к структурным (необратимым) изменениям в системе передачи боли. Если причина усиленной периферической импульсации сохраняется, феномен усиления боли возникает и в центральной нервной системе, что также поддерживает боль. В то же время различия между «воспалительной» и нейропатической болью существуют и состоят в том, что после подавления воспаления боль проходит, а нейропатическая боль может оставаться, даже если причина устранена (например, каузалгия).

Длительное течение ревматических болезней приводит к тому, что хроническая боль постепенно утрачивает свою защитную функцию, присущую физиологической боли. Боль, оказывающую патогенное воздействие, вызывающую дезадаптацию, называют патологической болью (Крыжановский Г.Н., 1997). Биологическое значение патологической боли отличается от физиологической механизмами осуществления и клинико–поведенческими реакциями. Патологическая боль утрачивает сигнальное значение и активирующее воздействие на механизмы устранения алгогенного фактора. Она становится патогенным фактором, нарушая адаптивные способности организма, вызывая расстройства деятельности ЦНС, микроциркуляции, сердечно–сосудистой системы и др. На ее фоне постепенно возникают вегетативные расстройства – утомляемость, нарушения сна, снижение аппетита, потеря веса, снижение либидо, запоры. По признанной в настоящее время теории академика Г.Н. Крыжановского, при хроническом болевом синдроме на фоне длительной ноцицептивной импульсации из поврежденных тканей формируются новые патологические взаимоотношения измененных нейронов – так называемый генератор патологически усиленного возбуждения, а на системном уровне – патологическая алгическая система (ПАС). Гиперактивное состояние этой системы поддерживается за счет продолжающегося раздражения периферических болевых рецепторов, повышенного выделения эндогенных алгогенных веществ, гиперсенсибилизирующих ноцицепторы. При этом природа патогенного агента, вызывающего болевой синдром, не имеет существенного значения: определяющую роль играет возникновение генератора в дорзальных рогах спинного мозга. Усиленная длительная синаптическая стимуляция создает устойчивую деполяризацию нейронов на всем пути следования болевой импульсации – от периферического очага к центральным структурам мозга. Для возникновения болевого синдрома необходимо, чтобы в процесс были вовлечены высшие отделы системы болевой чувствительности. Формирование ПАС происходит при развитии недостаточности тормозных эндогенных механизмов ноцицепции. Согласно современным представлениям, ведущая роль в регуляции боли принадлежит эндогенным противоболевым системам – опиоидным и неопиоидным. Ответственными за развитие анальгезии являются прежде всего опиоидные m–рецепторы, с которыми взаимодействуют эндогенные опиоиды (эндорфины) и экзогенные препараты (морфин и его аналоги). В регуляции боли принимают участие и неопиоидные рецепторно–гуморальные системы, различающиеся по своим нейротрансмиттерам – адренэргическая, серотонинэргическая и ГАМК*–эргическая (*ГАМК – g–аминомасляная кислота) (рис. 1). Путем фармакологического воздействия на эти системы их агонистами может достигаться определенная степень анальгезии и усиление действия наркотических и ненаркотических анальгетиков.

Многоуровневый механизм формирования хронического болевого синдрома предполагает комплексный патогенетический подход к его терапии. Сочетанное воздействие на разные его звенья должно включать: подавление синтеза медиаторов в очаге воспаления (в частности, простагландинов) для ограничения импульсной активности нервных С–проводников; ограничение поступления ноцицептивной импульсации из зоны повреждения в ЦНС и активизацию деятельности антиноцицептивной системы.

Известно, что в механизме болевого синдрома при ревматических болезнях важную роль играет стимуляция местных болевых рецепторов медиаторами воспаления, особенно брадикинином и простагландинами. Не являясь модераторами боли, простагландины снижают порог чувствительности ноцицепторов к различным стимулам и, таким образом, принимают участие в формировании вторичной воспалительной гипералгезии и периферической сенситизации (усилении боли). Известно, что провоспалительные простагландины образуются в процессе превращения арахидоновой кислоты с помощью фермента циклооксигеназы–2 (ЦОГ–2). Таким образом, ЦОГ–2 принимает непосредственное участие в развитии болевого стимула. Оказалось, что ЦОГ–2 играет большую роль не только в индукции боли в очаге воспаления, но и при передаче болевых импульсов в спинной мозг. Показано, что продукция ЦОГ–2 mРНК может индуцироваться в спинном мозге после развития периферического воспаления, т.е. ЦОГ–2 относится к естественным ферментам, экспрессируемым в ЦНС. При экспериментальном артрите непосредственное воздействие на поясничный отдел спинного мозга селективными ингибиторами ЦОГ–2 предотвращало воспалительную гипералгезию. При периферической воспалительной реакции в спинно–мозговой жидкости повышается уровень простагландинов, высоко чувствительных к ингибиторам ЦОГ–2. Очевидно, что НПВП, которые ранее считались анальгетиками периферического действия, могут оказывать свой эффект и в ЦНС. Здесь уместно отметить, что до недавнего времени полагали, что противоболевые m–рецепторы – точки приложения опиоидов – локализуются только в пределах ЦНС. Поэтому вещества, взаимодействующие с этими рецепторами, относили к анальгетикам центрального действия. Сегодня стало очевидным, что m–рецепторы могут появляться на нервных окончаниях в очаге воспаления на периферии и выступать объектом воздействия агонистов m–рецепторов. Таким образом, такие центральные анальгетики, как морфин, могут оказывать и периферический эффект, а периферические (НПВП) – центральное действие.

Подавление воспалительной боли на раннем этапе ее развития осуществляется инактиваторами алгогенов, в первую очередь – ингибиторами синтеза простагландинов. Основная группа средств, применяемых с этой целью – нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), универсальным механизмом действия которых является блокада синтеза циклооксигеназы. Препараты этого ряда давно и успешно применяются при лечении болей различного генеза. Они имеют разное соотношение анальгетических, противовоспалительных и жаропонижающих свойств, что позволяет осуществлять индивидуальный подбор наиболее действенных и безопасных средств. Широкое применение НПВП выявило не всегда удовлетворительное соотношение «риск/польза». Частота развития побочных эффектов НПВП достигает примерно 25%, опасных для жизни осложнений – 5%. Развитие известных побочных эффектов НПВП, обусловленных механизмом действия, закономерно ограничивает их применение. НПВП подавляют умеренную и сильную боль, но степень анальгезии часто оказывается недостаточной. Принимая во внимание определенные недостатки НПВП, понятен интерес клиницистов к новым возможностям уменьшения боли при ревматических болезнях и к использованию более оптимальных схем ее лечения.

Неопиоидные анальгетики являются наиболее безопасными и распространенными средствами в борьбе с болью. Исторически сложилось так, что ацетилсалициловая кислота и парацетамол, применяемые с XIX века, используются для лечения болей слабой и умеренной интенсивности. Ацетилсалициловая кислота со временем была вытеснена другими НПВП, а парацетамол продолжает активно использоваться для лечения остеоартроза. Как самостоятельное средство, парацетамол недостаточно эффективен при воспалительных заболеваниях суставов, однако его можно давать в сочетании с НПВП.

При развитии сильной боли выбор средств лечения в настоящее время ограничен. Кроме НПВП, которые при сильных болях не всегда дают адекватную анальгезию, примененяют анальгетики центрального действия, так как центральная регуляция признается наиболее специфическим и надежным вариантом управления болью. Самыми распространенными анальгетиками центрального действия являются опиоиды, однако их используют преимущественно при онкологической боли. Возможность их применения в ревматологии остается предметом дискуссий. Для лечения хронических ревматических болей умеренной и сильной интенсивности опиоиды средней силы в малых и средних дозах используют в тех развитых странах, где продолжительность жизни постоянно возрастает, пожилые люди стремятся дольше сохранять функциональные способности и в целом требовательнее относятся к качеству жизни. Данные литературы свидетельствуют о том, что при длительном приеме такой традиционный «мягкий» опиоид, как кодеин, у больных ревматическими заболеваниями оказывает хороший анальгетический эффект уже в небольших дозах, неплохо переносится, а привыкание развивается очень редко. В то же время обезболивание на основе традиционных опиоидов связано с рядом побочных действий: тошнота, рвота, запоры, угнетение дыхания, седация, а также развитие лекарственной зависимости. Опиоиды социально опасны, поэтому у врачей существует противодействие применению опиоидов для терапии хронической неонкологической боли, даже значительной интенсивности. В России опиоиды недоступны для больных с неонкологическими хроническими болевыми синдромами, даже в тех случаях, когда противоревматическая терапия исчерпала свои возможности, а пациент становится, по сути, инкурабельным.

В последние годы для лечения умеренной и сильной боли разного генеза широко применяется синтетический анальгетик центрального действия последнего поколения – трамадола гидрохлорид (Трамал). Этот препарат (четвертый наиболее часто назначаемый анальгетик в мире) используется для лечения как онкологической, так и неонкологической боли в 70 странах мира (рис. 2). В настоящее время накоплена большая база данных по применению этого оригинального препарата. Анализ этих данных дает основание привлечь внимание практикующих врачей, имеющих дело с острыми и хроническими болевыми синдромами высокой интенсивности, к основным принципам использования трамадола гидрохлорида в ревматологии.

Трамадол относится к анальгетикам средней силы за счет слабых опиоидных и средних неопиоидных эффектов. Необычность двойного механизма действия трамадола объясняется тем, что часть его молекул активирует противоболевые m–опиоидные рецепторы (рис. 1). При этом сродство трамадола к этим рецепторам в 6 тысяч раз слабее, чем у морфина, поэтому наркогенный потенциал этого препарата минимальный. Вторая часть молекул трамадола одновременно активирует неопиоидные противоболевые системы – ингибирует обратный захват серотонина или норадреналина в нервных синапсах (рис. 1). За счет активации неопиоидных норадренергической и серотонинергической систем трамадол угнетает передачу болевых импульсов на спинальном уровне. Эффект от каждого механизма действия достаточно слабый, но в целом происходит не просто суммация, а многократное усиление общего обезболивающего действия. Именно синергизм двух механизмов действия трамадола обусловливает его высокую эффективность. Низкая аффинность трамадола к опиатным рецепторам объясняет тот факт, что в рекомендуемых дозах трамадол не вызывает угнетения дыхания и кровообращения, нарушения моторики желудочно–кишечного тракта (запоров) и мочевых путей, при длительном применении не приводит к развитию лекарственной зависимости.

При различных ревматических заболеваниях было проведено изучение трамадола гидрохлорида с использованием контролируемых (в том числе двойных слепых) рандомизированных испытаний. Было показано, что препарат купирует сильную и умеренную боль при лечении остеоартроза крупных суставов в такой же степени, как диклофенак или мелоксикам, не оказывая при этом побочных действий, присущих НПВП. Препарат оказался высоко эффективным при болях в нижней части спины, достоверно уменьшал болевой синдром при ревматоидном и других артритах, а также некоторых системных заболеваниях соединительной ткани. Особенно эффективным было длительное (4–6 месяцев) лечение фибромиалгии в дозах 100–200 мг, что позволило добиться не только полного купирования или снижения до минимума болевого синдрома, но и исчезновения функциональных расстройств, улучшения психологического состояния больного и восстановления работоспособности. Имеющиеся в литературе данные позволяют признать трамадол достаточно удобным анальгетиком для коррекции разнообразных проявлений острой и хронической боли умеренной и сильной интенсивности не только в онкологии, но и в ревматологии.

В последнее время трамадола гидрохлорид признан альтернативой при лечении мышечно–скелетных болей, особенно у пациентов с болями умеренной и сильной интенсивности, которым не помогают или которые имеют противопоказания к назначению парацетамола, НПВП или слабых опиоидов. Американским колледжем ревматологов в сентябре 2000 г. были даны новые рекомендации по лечению остеоартроза коленных и тазобедренных суставов, согласно которым, в частности, ацетоминофен и НПВП назначают при слабых и умеренных болях, а трамадол может быть рекомендован при умеренных и сильных болях.

Анализ данных литературы и опыт сотрудников Института ревматологии позволяет определить показания к применению трамадола при ревматических заболеваниях. Анальгетическая терапия трамадолом может быть полезной у пациентов со средней или сильной болью, когда проводимая антиревматическая терапия оказывает недостаточный анальгетический эффект, в частности:

· при обострении болевого синдрома на фоне приема НПВП, когда увеличение дозы последних нежелательно (гастропатии, язвенная болезнь желудка или 12–перстной кишки);

· у больных, получающих глюкокортикостероиды, так как применение трамадола не увеличивает риск развития серьезных желудочно–кишечных расстройств;

· при осложнениях специфического лечения – переломы костей на фоне остеопороза, при развитии асептических некрозов костей;

· при усилении болей на фоне развития системных проявлений – полиневропатии, васкулитов и др. сосудистых расстройств, сопровождающихся «ишемической» болью;

· при присоединении сопутствующих заболеваний (herpes zoster);

· при непереносимости НПВП;

· больным, которым НПВП противопоказаны;

· при временной необходимости усилить анальгетическую терапию, например, при подборе или отмене базисной терапии.

Таким образом, главный принцип применения трамадола гидрохлорида – подключение его как дополнительного средства с целью повышения эффективности обезболивания и безопасности проводимой противоревматической терапии.

Обычно больным ревматическими заболеваниями трамадол назначается на относительно короткий период времени (от 2–3 недель до нескольких месяцев) или курсами на периоды усиления болевого синдрома. Более длительно трамадол применяют в тех случаях, когда другие средства неэффективны, а хирургическое лечение противопоказано, например, при асептических некрозах костей или необратимых деформациях при остеоартрозе. Следует отметить, что в онкологической практике препарат применяется длительно, в течение 2–3 лет, без развития привыкания (т.е. сохраняет анальгетический эффект и не приводит к развитию синдрома отмены).

Суточные дозы трамадола колеблются от 50 до 300 мг/сут. Обычно 100–200 мг/сут было достаточно для достижения хорошего обезболивания при ревматических болезнях. Принципы дозирования представлены в таблице 2.

Следует помнить, что Трамал относится к сильнодействующим средствам, поэтому для лечения неонкологической боли превышение суточной дозы выше 400 мг противопоказано.

Использование ретардных таблеток (по 100 мг 1–2 раза в сутки) обладает такой же эффективностью, как и другие формы в эквивалентных дозах. Ретардная форма удобна в применении в связи с замедленным высвобождением активной субстанции (примерно вдвое по сравнению с обычной формой выпуска трамадола). Ретардные таблетки по 100 мг обеспечивают постоянный контроль боли в течение 12 часов благодаря равномерному высвобождению трамадола гидрохлорида. За счет поддержания стабильного уровня препарата в плазме сохраняется его высокая эффективность. Вследствие отсутствия пиковых концентраций в плазме имеется более благоприятный профиль побочных эффектов.

Особенный интерес вызывают результаты успешного сочетанного применения трамадола и НПВП, позволяющего не только достигнуть адекватного анальгетического эффекта с минимальными побочными реакциями, но и уменьшить дозы НПВП. Добавление трамадола хорошо помогает при неэффективности периферических анальгетиков. При ревматоидном артрите дополнительная терапия трамадолом при недостаточном обезболивающем эффекте НПВП достоверно уменьшает показатели болевого синдрома и уменьшает функциональную недостаточность. Важно, что трамадол можно комбинировать с парацетамолом, традиционными НПВП и специфическими ингибиторами ЦОГ–2. Препарат не имеет побочных действий, характерных для НПВП и может применяться пациентам с лекарственной гастропатией, при язвенной болезни желудка, а также печеночной, сердечной и почечной недостаточностью.

Успешная анальгезия при применении средних доз Трамала и НПВП может быть частично объяснена их взаимодействием с ЦНС. В эксперименте был продемонстрирован новый механизм взаимодействия НПВП и опиоидов в терминалях центрального нейрона. Оказалось, что эндогенные опиоиды, связывающиеся с m–рецепторами, тормозят высвобождение нейротрансмиттеров, стимулируя активность фосфорилазы–2 (рис. 3). Фосфорилаза–2 включает каскад арахидоновой кислоты, в результате чего происходит не только активация ЦОГ–2 (с последующим синтезом провоспалительного простагландина Е₂), но и активация липооксигеназ (ЛОГ). В процессе преобразования липооксигеназ образуются активные метаболиты, в частности, 12–ЛОГ. Последние приводят к усилению активности вольтажзависимых положительно заряженных калиевых каналов. Это тормозит высвобождение нейротрансмиттера ГАМК из ГАМК–эргической терминали нерва. Результатом этой цепочки реакций оказывается «раскрепощение» нисходящей антиноцицептивной системы и соответственно – уменьшение боли. Эти результаты интересны в плане возможных комбинаций анальгетиков центрального действия, НПВП и специфических ингибиторов ЛОГ.

Трамадол относится к безопасным препаратам, так как его анальгетические дозы не приводят к нарушению жизненно важных функций. Примерно в половине случаев трамадол не дает никаких побочных эффектов. В то же время побочные свойства разной степени выраженности – седация, головокружение, тошнота и рвота, снижение аппетита, сухость во рту, запор – нередко побуждают пациентов прекратить лечение. По данным разных авторов, применявших трамадол в ревматологии, отмена происходит в 10–25% случаев. Основной причиной служит развитие головокружения. В большинстве случаев побочные действия трамадола постепенно исчезают в течение первых дней терапии. Медленное, в течение 2–3 дней, увеличение дозы (титрование дозы) в начале терапии помогает избежать неприятных последствий при приеме этого препарата. Тошнота и рвота при необходимости могут быть купированы с помощью противорвотных средств (метоклопрамид). Очень редко при назначении высоких доз препарата либо при одновременном приеме антидепрессантов или антипсихотических средств могут развиться судороги. С осторожностью применяют препарат при риске развития судорог, при эпилепсии – только по жизненным показаниям. Противопоказаниями для назначения Трамала служат повышенная чувствительность к опиатам, острое отравление алкоголем, снотворными, анальгетическими и психотропными препаратами (т.е. средствами, действующими на нервную систему). Нельзя назначать Трамал одновременно с ингибиторами МАО и в течение двух недель после их отмены.

Экспериментальные и клинические исследования показали, что способность вызывать психическую и физическую зависимость у трамадола практически отсутствует. В практике европейских клиницистов, которые применяют этот препарат с конца 70–х годов XX века, злоупотребление трамадолом встречалось очень редко. Так, за первый 14–летний период его применения число сообщений о злоупотреблении трамадолом (при пересчете на миллион выписанных условных доз) составило 0,23, что в 40 и 30 раз ниже, чем при применении дигидрокодеина и кодеина фосфата в эквивалентных дозах. В связи с этим Трамал не внесен в Конвенцию о наркотиках, находящихся под международным контролем, и не подлежит специальному учету, как наркотический анальгетик. Все формы Трамала, в том числе Трамал–ретард входят в «Список сильнодействующих препаратов» ПККН и выписываются на рецептурной форме 148/у.

Интересный опыт применения трамадола гидрохлорида был накоплен в США в 1995–99 гг. (Cicero et al., 1999). Суммарные данные по низкому риску развития лекарственной зависимости позволили ввести препарат на рынок, как неучетный. Рекомендации не давать препарату учетный статус были подготовлены Специальным комитетом по контролю за лекарственной зависимостью после изучения клинических и эпидемиологических данных, полученных после применения этого препарата в течение 20 лет в Европе. Согласно этим данным зависимость встречалась редко, несмотря на то, что препарат обладает аффинитетом к m–рецепторам. В 70 странах на 20 млн. пациентов, которым был прописан трамадол, было выявлено 200–300 индивидуумов с зависимостью, т.е. 1,0–1,5 случаев на 100000 получавших препарат. В США наблюдаетсся «недолеченность боли» в популяции, т.е., как и в других странах, большое количество пациентов сообщают, что боль у них недостаточно купирована. В то же время среди практикующих врачей распространено нежелание выписывать подлежащие учету анальгетики из–за страха развития привыкания. В такой ситуации эффективный анальгетик со слабым опиоидным эффектом и низким риском развития зависимости мог быть очень полезен. Однако признание неучетного статуса было оговорено созданием специальной программы учета и проверкой частоты развития лекарственной зависимости независимым скрининговым комитетом, который должен был выявить все случаи злоупотреблений данным препаратом. Программа постмаркетингового исследования состояла из систематического сбора и научного исследования случаев, подозрительных на развитие лекарственной зависимости в группах населения с высоким риском развития таковой. Активный поиск таких случаев осуществлялся через компьютерную программу «Key infomant network» для врачей, работающих с пациентами с лекарственной зависимостью и путем сбора спонтанных случаев развития лекарственной зависимости через систему FDA MedWatch. Одновременно были разработаны методы учета количества пациентов, которым был назначен препарат. Степень развития зависимости определялась ежемесячно путем расчета показателя отношения риск–польза, т.е. зависимость на 100000 пациентов, которые получали препарат. Результаты, полученные за 3 года исследования препарата после его выведения на рынок, свидетельствуют о том, что степень развития лекарственной зависимости была низкой. В период знакомства врачей с препаратом в течение первых 18 месяцев частота развития зависимости была наиболее высокой и достигала максимума – около 2 случаев на 100000 пациентов, получавших препарат, однако в последующие 2 года наблюдалось достоверное снижение частоты развития зависимости (р=0,011), достигая показателя менее 1 случая на 100000 пациентов в последние 18 месяцев. Подавляющее количество случаев развития лекарственной зависимости (97%) было выявлено среди лиц, которые в анамнезе имели лекарственную зависимость на другие вещества. Полученные результаты свидетельствуют о том, что решение не вносить трамадол гидрохлорид в перечень учетных медикаментов в США было правомерным и что созданная программа постмаркетингового исследования эффективно выявляла случаи развития зависимости. Анализируя опыт применения Трамала в США, можно определить такое противопоказание к его назначению, как лекарственная зависимость в анамнезе. С особой осторожностью следует назначать препарат в группах риска по лекарственной зависимости, лечение должно проводиться в течение короткого времени под постоянным врачебным контролем.

Являясь сильнодействующим средством с опиоидной активностью, препарат требует ответственного отношения со стороны врача при лечении неонкологической боли. В то же время рассматриваемый препарат расширяет арсенал средств обезболивания в лечении умеренных и сильных хронических болевых синдромов при болезнях костно–мышечной системы. Применяемый по строгим показаниям, он может уменьшить страдания больного и обеспечить ему достойное качество жизни.

1. Кукушкин М.Л., Решетняк В.К. Механизмы возникновения острой боли и хронических болевых синдромов. Materia Medica, 1997, №3 (15), c.5–22

2. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. М.: Медицина, 1997, 345 стр.

3. Насонов Е.Л., Противовоспалительная терапия ревматических болезней. Москва. «М–Сити», 1996, 60–72 .

4. Осипова Н.А., Новиков Г.А., Прохоров Б.М. Хронический болевой синдром в онкологии. Москва, «Медицина», 1998, с.102–113

5. Чичасова Н.В., Иголкина Е.Л., Насонов Е.Л., Фоломеев М.Ю. Применение трамадола (Трамала) в ревматологической практике. Клин. Фармакология и терапия, 1999.–N8 (1).–с.69–72

6. Christie MJ, Connor M, Vaughan CW, e.a. Cellular actions of opioids and other analgesics:implications for synergism in pain relief // Clin and Experimental Pharmacology and Physiology, 2000.–v.27.–p.520–523

7. Cicero TJ, Adams EH, A.Geller e.a. A postmarketing surveillance program to monitor Ultram(r) (tramadol hydrochloride) abuse in the Unated States // Drug and Alcohol Dependence, 1999.–v.52.–p. 7–22

8. Hawkey CJ. Cyclooxygenase inhibition: between the devil and the deep blue sea. Gut 2002 May;50 Suppl 3:III25–30

9. Katz WA. Use of nonopioid analgesics and adjunctive agents in the management of pain in rheumatic diseases // Curr Opin Rheumatol 2002, v.14(1).–p.63–71

10. Keup W. Missbrauchsmuster bei Abhangigkeit von Alkohol, Medikamenten und Drogen: Fruhwarnsystem–daten fur die Bundessrepublik Deutschland 1976–1990. Lambertus, Freiberg im Breisgau, 1993.

11. Levine JD, Taiwo YO. Involwement og the mu–opiate receptor in peripheral analgesia // Neuroscience 1989, v.32.–p.571–575

12. Preston KL, Jasinski DR, Testa M. Abuse potential and pharmacologic comparasion of tramadol and morphine. Drug. Alcjhol Depend. 1991, v.27.–p. 7–17

13. Raffa RB, Friderichs E. The basic science aspect of tramadol hydrochloride // Pain Reviews 1996,v.3.–p.249–271

14. Richter W, Barth H, Flohe L. et al. Clinical investigation of the development of dependence during oral therapy with tramadol. Arzneimittelforschung/Drug Res 1985, v.35.–v. 1742–1744

15. Singh G., Terry R., Ramey D.R. et al.. Comparative GI toxicity of NSAIDs// Arth.Rheum., 1997, 40 suppl., 115.

16. Todd C. Meeting the therapeutic challenge of the patient with osteoarthritis.// J Am Pharm Assoc (Wash), 2002,.–v.42(1).–p.74–82

17. Woolf CJ., Salter M.W. Neuronal plasticity: increasing the gain of the pain // Science, 2000.–v.288.–p.1765–1768