Достижения в диагностике и лечении инфекций мочевыводящего тракта у детей

Сегодняшние клиницисты знают больше о причинах и профилактике инфекций мочевыводящих путей (ИМП), чем десятилетие назад, благодаря исследованиям детских урологов по везикоуретральному рефлюксу (VUR) и исследованиям молекулярных биологов по вирулентным факторам микробов.

Достижения в методиках анализа мочи сделали возможной более четкую диагностику. Новые данные показывают, что радиологические исследования могут быть проведены в период кратковременной госпитализации или настолько скоро, насколько это целесообразно в амбулаторных условиях, устраняя небходимость ранее рекомендованного 4-6-недельного периода ожидания.

ПАТОГЕНЕЗ ИМП

Целью исследований при ИМП являлось изучение механизмов посредством которых нормальная флора кишечника внедряется в мочевой пузырь и поднимается, инфицируя почки. Это может сделать возможным разработку вакцины для лиц с высоким риском. Можно доказать, что Coliform-бактерии, выделенные из мочи, колонизируют промежность женщин и крайнюю плоть младенцев мужского пола в течение нескольких недель прежде, чем вызвать инфекцию, но только определенные микроорганизмы вызывают ИМП, т.е. вирулентные факторы позволяют колонизации стать инфекцией.

Бактериальные вирулентные факторы

В конце 80-х годов исследования в лаборатории Dr Svanborg Eden в Гетеберге, Швеция, продемострировали, что адгезивные молекулы на кончиках ворсинок некоторых штаммов E.сoli прикрепляются к человеческим уроэпителиальным клеткам. Данные ворсинки были названы P-ворсинками”, поскольку они также прикрепляются к Р-антигенам эритроцитов. Дальнейшие исследования показали, что Р-ворсинки функционируют как лесенка , которая дает возможность бактериям подниматься по уретре здоровых людей и избегать вымывания обычным потоком мочи. Однако, бактерии без подобных ворсинок могут также достигать почек, если у человека имеется ретроградный ток мочи в результате VUR. Фактически большинство инфекций у детей с VUR вызваны не имеющими ворсинок штаммами E.coli. Многие признанные вирулентные факторы E.coli были хорошо изучены. Данные факторы часто обнаруживаются в сочетании, и они могут вызывать дополнительную вирулентность. В одном из исследований зафиксирован 50% показатель отсутствия эффекта от лечения при цистите, вызванном штаммами с Р- ворсинками, по сравнению со 100% успехом лечения инфекций, вызванных штаммами, не имеющими Р-ворсинок. Сейчас проводятся исследования на моделях животных и у людей с целью разработки вакцины против пиелонефрита с учетом знаний вирулентных факторов.

Факторы хозяина

Факторы хозяина остаются наиболее запутанной областью патогенеза. Короткая уретра у женщины - явный фактор риска, как и легко колонизируемая крайняя плоть у младенца мужского пола младше возраста 1 года. Нет оснований для гипотезы что вытирание сзади кпереди вызывает инфекцию мочевых путей или что сидячая ванна или пенистые ванны являются причинами ИМП. Пенистые ванны или другие жесткие детергенты определенно могут вызывать дизурию, но не инфекцию. Сейчас установлено, что половое сношение и использование диафрагмы в качестве контрацепции являются факторами риска ИМП.

Полезная профилактическая стратегия - заставить женщину помочиться после полового контакта. У женщин с частыми ИМП разовая доза триметоприм-сульфаметоксазола после полового контакта оказалась эффективной профилактикой.

Сейчас изучается критическая роль задержки мочи и стула при ИМП у маленьких детей. Исследования в Великобритании и США показали, что запор связан с большими остаточными обьемами мочи после опорожнения мочевого пузяыря, и что лечения запора приводит к снижению ИМП. Дисфункция опорожнения, или нестабильный мочевой пузырь , означают, непроизвольные сокращения detrusor при произвольно сжатом сфинктере. Отмечается, что дети при данной проблеме приседают на корточки , и у некоторых мочеиспускание происходит всего лишь дважды в день. Планы лечения, которые включают запланированное мочеиспускание как в школе, так и дома или оксибутинин (антихолинергический препарат) может часто устранить данную проблему.

Последний фактор риска ИМП - наследование VUR. В 1982 году Jerkins и Noe сообщили, что 1/3 не имеющих симптомов братьев и сестер детей с VUR имели ту же проблему. В большей степени данного фактора касается недавнее сообщение, что у 30% таких не имеющих симптомов братьев (сестер) отмечается образование почечных рубцов на изотопных сканограммах почек. Все братья (сестры) пациентов с VUR должны походить изотопную цистографию, особенно если они моложе 5-летнего возраста. Тип наследования не ясен, но, видимо, целесообразно проводить скрининг таких семей путем пренатальной ультрасонографии.

ОТДАЛЕННЫЙ ИСХОД ИМП В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ

Чтобы понять необходимость некомфортных радилогических исследований у детей с риском образования рубцов, необходимо изучить естественное течение пиелонефрита. До этого десятилетия такая информация была недоступна. Наиболее убедительные данные по профилактике почечных рубцов путем ранней диагностике и лечения дает Dr Jean Smellie, которая опубликовала 30-летние исследования из Great Ormond Street Госпиталя в Лондоне. Внутривенная пиелография не показала никаких новых почечных рубцов у взрослых в возрасте от 18 до 39 лет, которых она лечила в детстве антибиотикопрофилактикой по поводу ИМП и VUR. Она также проанализировала карточки 52 детей, у которых был идентифицирован выраженный билатеральный VUR и образование почечных рубцов. Фактически, у всех из числа данных детей имелся либо нелеченый, сопровождающейся лихорадкой (фебрильный) пиелонефрит в течении более, чем 5 дней, либо неадекватная радиологическая оценка (отсутствие цистограмм или никакого обследования вообще до рецидива). Взятые вместе эти два исследования предполагают, что раннее выявление VUR и длительная профилактика может предотвратить развитие новых рубцов.

В подобном долговременном исследовании из Стокгольма, Швеция, 30 пациентов наблюдали в среднем в течение 27 лет после детского пиелонефрита. Всего 53 пациента, имеющих необструктивные рубцы, были выявлены на основе 1000 внутривенных пиелограмм, сделанных у детей между 1951 и 196. 30 из числа данных пациентов согласились на оценку на степень гломерулярной фильтрации (GFR) и кровяное давление. Три из 30 имели почечное заболевание конечной стадии, семь - подверглись хирургической опрации на почках, у семи имелась леченая гипертензия, и у всех имелась значительно сниженная GFR.
Martinen et al. показали хорошее сохранение почечной функции, когда девочек с почечыми рубцами тщательно наблюдали с целью профилактики ИМП в течение 15-летнего периода.

Женщины, имеющие VUR или почечные рубцы, должны получать профилактику в время беременности, период когда ИМП могут рецидивировать. Частота преэклампсии и гипертензии выше среди тех, у кого повышен креатинин. Предлагается, чтобы у подростков с VUR и повышенными уровнями креатинина проводилась хирургическая коррекция VUR до наступления беременности.

ДИАГНОСТИКА ИМП

Хотя бактериальная инфекция - наиболее распространенная причина дизурии, имеется много других потенциальных диагнозов, которые выходят за пределы данной статьи. Было документально подверждено, что численность бактериальных колоний 100 в 1 мл или менее может вызвать дизурию у взрослых женщин, что делает первоначальные культуры излишними у пациенток с типичным циститом, поскольку женщина обычно чувствует себя хорошо, до того как становятся известны результаты культуры. В отличие от этого, позитивная культура у детей определяет, необходима ли радиологическая оценка. К счастью, было установлено, что 80% младенцев и детей c ИМП, подтвержденной путем катетеризации, имеют численность бактериальных колоний 10 в 5-й степени или выше.

Метод забора мочи у детей является очень важным для того, чтобы отличить контаминирующие вещества от инфекций с низким числом колоний. Хотя пакетики для забора мочи могут быть удобны для анализа мочи и определения удельного веса, они не подходят для посева. Вместо этого требуется порция, полученная путем катетеризации или надлобковой пункции. Вторая порция мочи является адекватной у детей, которых научили пользоваться туалетом, если только ребенок не госпитализирован для внутривенной терапии. В данном случае образец, полученный путем катетеризации, предотвратит дальнейшую путаницу при постановке диагноза. Два варианта забора мочи возможны у детей с циститом: получите две вторых порции мочи до лечения (обычно нецелесообразно) или получите второй образец и отложите лечение, пока не будут известны результаты. На практике многие клиницисты лечат любого ребенка с позитивными результатами анализа мочи после получения лишь одного образца.

Несмотря на многие прекрасные исследования, не было доказано, что какой-либо диагностический тест, за исключением радионуклидной ренальной сканограммы, окончательно дифференцирует цистит от пиелонефрита.
 

Наличие лихорадки у ребенка с бактериурией и пиурией также эффективно в выявлении пиелонефрита, как и повышенная СОЭ или концентрация сывороточного С-реактивного протеина или лейкоцитоз. Однако, пациенты с миелодисплазией или нейрогенным мочевым пузырем, которые колонизирутся хронически, могут требовать изотопной ренальной сканограмы для точной диагностики.

После того как установлено, что у ребенка нет лихорадки, боли в боках или интоксикации, анализ мочи является наилучшим методом для опредления, следует ли начинать амбулаторную терапию или воздержаться в ожидании результатов культуры. Микроскопическое исследование unspun (нецентрифугиованной?) мочи в гематоцитометре - простой, быстрый и целесообразный дигностический метод. Его использование было описано у детей в 1982 году, и его соединили с окраской по Граму в 1993 году и назвали усиленным анализом мочи. Позитивная прогностическая величина числа белых кровяных клеток по-меньшей мере 10 х 109/л (> 10х103 в мкл) и любые бактерий при окраске мочи по Граму составляют 93% при ИМП, что сделало бы возможным немедленое начало лечения. Однако, чувствитеьность усиленого анализа мочи лишь 84,5%, что указывает на необходимость получения культуры мочи, чтобы не пропустить 15% ИМП. Позитивная прогностическая величина позитивного dipstick теста на нитриты или эстеразу лейкоцитов намного ниже - 34%, хотя тест на нитриты имеет прекрасную специфичность в отношении ИМП, которая приближается к 100%.

Дети до 3-летнего возраста с неясной лихорадкой являются важной группой для скрининга путем анализа мочи и культуры мочи. Результаты недавнего исследования, проводимого Американской Академией Педиатрии, подтвердили, что культуры мочи получают лишь у 50% детей с лихорадкой в данной возрастной группе, при этом 12% таких культур являются позитивными. Исследование, включающее младенцев моложе 1 года, с температурой 38,30С или выше показали распространенность ИМП 8,8% у женщин и 2,5% у мужчин. Разумно получить культуры у всех детей младше 3 лет с лихорадкой неясного генеза, даже если анализ мочи негативный.

Итак, культуры мочи следует получать у всех детей с дизурией, частым мочеиспусканием, гематурией или недавно появившимся энурезом или у детей младше 3 лет с лихорадкой неясного генеза. Анализ мочи путем dipstick и усиленный анализ мочи - оба полезны при принятии решения о необходимости немедленного начала антибиотикотерапии. Что наиболее важно - образец мочи путем катетеризации или надлобковой пункции следует получать у всех детей перед началом внутривенных антибиотиков.

ЛЕЧЕНИЕ ИМП

Результаты окраски мочи по Граму могут помочь в подборе антибиотика для первоначального стационарного лечения пиелонефрита. За исключением регионов, где имеется высокий уровень резистентности к аминогликозидам, два препарата не потребуется. Недорогие препараты общего типа, такие как амоксициллин, триметоприм-сульфаметоксазол или нитрофурантоин являются предпочтительной терапией цистита, хотя из-за резистентности E.coli к амоксицилину в некоторых областях предпочтительными являются два других препарата. 10-дневный курс рекомендуется при предполагаемом цистите, если только у ребенка отсутствуют установленые отклонения при радилогической оценке. Если у ребенка нормальные результаты радиологического исследования и он страдает от рецидивирующего цистита, 3-дневная терапия триметоприм-сульфаметоксазолом (8 мг/кг в день за 2 приема) является недорогостоящей тактикой. Бета-лактамы, такие как амоксициллин и цефалоспорины, рекомендуются для кратковременной терапии или для амбулаторного ведения фебрильных пациентов из-за частого отсутствия эффекта.

Основная полемика относительно лечения - безопасно или нет посылать домой пациентов с лихорадкой и ИМП. Только в одном исследовании данный вопрос рассматривался систематически, хотя некоторые managed care компании ведут себя, так как будто это решенный вопрос. Неправильно заявлять, что у всех фебрильных детей, имеющих лишь слабовыраженные системные симптомы, имеется ИМП, а не пиелонефрит. У всех детей с лихорадкой и ИМП имеется возможность появления почечных рубцов при неправильном ведении, следовательно, они заслуживают тщательного дальнейшего наблюдения на основе сообщений родителей и культур мочи, если их отправляют домой на пероральной терапии. Более того, наш опыт таков, что разовая внутримышечная (или внутривенная) доза цефтриаксона, за которой следует пероральная терапия в течение 10 дней, предотвратит госпитализацию в дальнешем, поскольку рвота в первый день может препятствовать абсорбции оральных антибиотиков. Рекомендуется, чтобы дети младше 1 года, у которых отмечается рвота или вероятно несоблюдение режима лечения (многие подростки), госпитализировались для внутривенной антибиотикотерапии до тех пор, пока отсутствие лихорадки не будет отмечаться в течение 24 часов. Все дети, которые лечатся амбулаторно должны вернуться через 24 часа для повторной оценки и для получения второго образца мочи. Пиурия и гематурия могут сохраняться в течении нскольких дней, но подвижные стержни должны отсутствовать, и культура должна быть стерильной. В это время следует выписать рецепт на профилактический антибиотик, который начинают через 10 дней, при этом препарата должно быть достаточно, пока VUR не может быть исключен. Ренальную ультраснографию и цистографию следует проводить настолько скоро, насколько это целесообразно (см. раздел по радиологически иссследованиям). Несколько проспективных исследований показали, что хотя у детей с асимптоматической бактериурией часто развивается симптоматическая ИМП, нет никакой ценности в выявлении или лечении их, пока они не имеют симптомов. Фактически лечение вызывает возникновение резистентных штаммов бактерий. Лучше всего не искать асимптоматической бактериурии в первую очередь, поскольку требуется сильная воля, чтобы не назначить лечение при позитивной культуре.

ПРОФИЛАКТИКА ИМП

VUR - показание для длительной антибиотикопрофилактики. Следует преположить, что у детей, ожидающих радиологической оценки, имеется VUR, и они должны получать профилактику временно. Дети с рецидивирующими VUR либо должны получать профилактику в течении 6 месяцев, либо их обучают ежедневному использованию нитритных тестовых полосок на первой утренней моче. Третье показание к профилактике - разовый эпизод пиелонефрита у младенцев младше 1 года. Нейрогенный мочевой пузырь, который лечат периодической катетеризацией, не является показанием к профилактике, поскольку такая терапия обычно безуспешна.

Имеется более длительный опыт использования триметоприм-сульфаметоксазола и нитрофурантоина, но в одном датском исследовании было обнаружено, что триметоприм сам по себе одинаково эффективен у детей, которые не имели урологических аномалий. Теоретически данный подход должен вызывать меньше побочных действий без sulfa-компонента, но данный препарат отсутствует в виде суспензии. Двойная профилактика была рекомендована в одном из исследований для девочек, у которых отмечается выраженная инфекция при получении одного препарата. Однако, это должно быть последним вариантом, поскольку обычно трудно приписать аллергическую реакцию или триметоприм-сульфаметоксазолу или нитрофурантоину.

РАДИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ, РЕКОМЕНДОВАННЫЕ ПОСЛЕ ИМП

За последнее десятилетие огромные достижения были сделаны в повышении комфорта, безопасности и клинической ценности радиологической оценки ИМП. В данной статье рассматриваются лишь те исследования, которые полезны у детей. Родители часто спрашивают о вероятности выявления поддающейся лечению проблемы с помощью радиологичеких исследований. В 1975г. 215 детей в возрасте от 3 месяцев до 13 лет были обследованы путем ренальной ультрасонографии в сочетании с цистографией.

У первых 64 детей, включенных в исследование, также была проведена внутривенная пиелография, но она не выявила никаких проблем, которые не были заметны при ренальной ультрасонографии. В ряде исследований были получены те же самые результаты, и внутривенная пиелография больше не рекомендуется для первоначальной оценки детей. Наиболее распространенной, поддающейся лечению проблемой был VUR, поскольку обструктивные поражения обычно диагностировались пренатально и корректировались сразу же в постнатальном периоде. Значительной находкой является то, что вплоть до 6-го дня жизни урологические проблемы были распространены у детей обоих полов. 33% детей с лихорадкой в возрасте 5 лет и младше имели поддающиеся лечению аномалии, по сравнению с 9,6% афебрильных детей того же возраста. Среди детей в возрасте 6 лет и старше 6%с лихорадкой и 12,5% без нее имели аномалии. На основе данных результатов мы рекомендуем, чтобы дети в возрасте 5 лет и младше проходили ультрасонографию и цистографию как можно скорее после первого ИМП. Поскольку афебрильные дети младше 5 лет имеют повышенный риск образования почечных рубцов, по сравнению с афебрильными детьми более старшего возраста, мы также рекомендуем обследование этих детей, но с меньшей настойчивостью. Матери этих детей часто уже имели цистит который не требовал радиографической оценки, и они зачастую против imaging исследований, если только педиатр не дает разумной консультации. Все мальчики и все дети с энкопрезом или задержкой мочи должны проходить немедленное обследование.

Почечная ультрасонография наименее болезненный метод для исследования почек, и в нем не используется радиация. Он оценивает собирательную систему как на расширение, так и на обструкцию, но его чувствительность в отношении паренхиматозных рубцов очень ограничена. Внутривенная пиелография, когда-то золотой стандарт для оценки почечных рубцов, сейчас используется менее часто, чем радионуклидные снимки. Он остается полезным поскольку может быть интерпретирован урологам без участия радиолога. Он превосходит почечную ультрасонографию в выявлении почечных рубцов и показывает расширение мочеточника. Имеется две радионуклидных сканограммы для оценки пиелонефрита. Dimethylsuccinic кислота (DMSA) и глюкогептонат присоединяются к технецию-99 и вводятся внутривенно. Почечные тубулярные клетки захватывают изотоп и в течении 90-120 минут дефекты могут быть видны, где бы не имелось острое воспаление паренхимы или уже существующие рубцы. Качество изображения улучшается, если проводится компьютерная томография, но она является более дорогостоящей и часто требует седатации ребенка. При внутривенной пиелографии происходит значительное облучение гонад, а при радионуклидных снимках больше облучаются почки, которые более резистентны к облучению. Ультрасонография, как правило, должна быть первым проведенным радиологическим исследованием, поскольку она быстро исключает обструкцию или перинефритический абсцесс.

Вторым исследованием должна быть цистография, первоначально проводимая флюороскопически, несмотря на более высокое облучение, поскольку при данном подходе мелкие структуры и степень VUR определяются более точно, чем на радионуклидных снимках. Последующими цистограммами должны быть радионуклидные исследования, из-за более низкой дозы облучения, воздействующей на гонады.

Выполнять ли радионкуклидное сканирование почек, остается спорным, как и выбор времени данного исслелования. Дети с VUR или расширением почечных чашечек должны проходить или внутривенную пиелографию или почечную ультрасонографию с целью выявления почечных рубцов. Поскольку постоянные рубцы не образуются в течение 4-5 месяцев, кажется разумным проведение исследования через 4 месяца после инфекции. Однако, родители могут не желать возвращения для проведения дорогостоящего исследования на здоровом ребенке . Возможной стратегий является ежемесячное обследование ребенка при одновременном продолжении профилактики, затем запланированное imaging исследование. Дети с выраженными почечными рубцами, особенно билатеральными должны быть направлены к детскому урологу. Дети с III, IV или V степенью рефлюкса также требуют направления к урологу, если только врач по оказанию первичной помощи не имеет опыта лечения данного нарушения. Профилактику следует продолжать бесконечно у детей с VUR, а кровяное давление и креатинин измерять ежегодно дополнительно к ультрасонографии или радионуклидной цистографии. При возникновении выраженной инфекции большинство урологов повторяют сканограмму почек или внутривенную пиелографию, и при появленияии новых рубцов переходят к хирургическому вмешательству.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ИМП остаются серьезной проблемой детского возраста. В Швеции было зафиксировано, что 7,8% девочек и 1,6% мальчиков перенесли одну или более ИМП к возрасту 7 лет. Однако, мы сейчас знаем, что радиологическая оценка должна концентрироваться на детях 5 лет и младше с лихорадкой или болью в боку. Мы также знаем, что хотя у 1/3 этих детей имеется VUR, менее чем 10% когда-либо потребуется хирургическое вмешательство. Оставшиеся могут не иметь инфекций благодаря наблюдению врачами по оказанию первой помощи в тесном сотрудничестве с детскими урологами. На горизонте есть надежда на разработку вакцины для подверженных ИМП детей, вероятно, на основе Р-ворсинки.

Источник: Candice E. Jonhson. New Advances in Childhood Urinary Tract Infections. Pediatrics in Review, v.10, pp 335-342.

Перевод с английского – Ю.М.Богданов, кафедра педиатрии ФПК СГМУ, г.Архангельск

Статья опубликована на сайте http://www.medafam.ru