Синдром Рея у детей

Reye и сотр. в 1963 году описали проявления острой невоспалительной энцефалопатии и жировой дегенерации внутренних органов. При этом отсутствовали явления воспалительного заболевания головного мозга, при наличии отека головного мозга, жировых изменений в печени и имеющих значение для клиницистов повышение трансаминаз в 3 раза и более или повышение уровня аммония.

Таблица 1. Определение
1. Острая невоспалительная энцефалопатия с комой.
2. 2. Отсутствие данных за воспалительное заболевание головного мозга
3. 3. Проявления отека мозга
4. 4. Жировое перерождение печение
5. SGOT, SGPT 3x или NH3

Симптоматика Reye-синдром в принципе может развиться в любом возрасте. Очень часто в анамнезе выявляется неспецифическая вирусная инфекция, при которой могут появиться рвота и приступы. Чаще всего пальпируется печень. Заболевание может остановиться на этой стадии, но чаще всего симптоматика отягощается до прекоматозного или коматозного состояний.

Таблица 2. Симптоматика
1. Любой возраст (>90% < 15, 2% > 20)
2. После неспецифической вирусной инфекции - 2
3. Рвота, приступы, печень
4. Отек головного мозга с прекомой и комой
5. Обмен веществ: нарушен метаболизм глюкозы: BZ 1, BZ 1, лактат 1 SGOT, SGPT, NH31 метаболический ацидоз.

Из простых параметров обмена веществ обращает внимание повышение трансаминаз, часто NH3; сахар крови часто снижен, иногда повышен; имеется метаболический ацидоз (табл.2).

Частота
Частота синдрома Рейе в США среди детей до 18 лет составляет 1 : 100 000, в Великобритании 1 : 300 000. В первые годы паравирусные инфекции называли первичным синдромом Рейе, а токсические и метаболические заболевания вторичным синдромом Рейе. Со временем все более научились распознавать врожденные нарушения обмена веществ, имевших такой же характер развития как синдром Рейе, что привело к применению понятия Рейе-подобный синдром .

Патология
Печень на аутопсии увеличена желтого цвета. Как при аутопсии так и при биопсии микроскопически можно выявить жир. При электрономикроскопическом исследовании митохондрии увеличены, при тяжелых заболеваниях не только кристы, но и наружные мембраны разрушены. Пероксисомы компенсаторно увеличены, накопления гликогена снижены (табл.3). Патологоанатомическое исследование головного мозга выявляет набухание, сглаживание извилин герниация в тенториум или в большое отверстие. При гистологическом исследовании должны отсутствовать признаки воспаления, демиелинизации или накопления.

Таблица 3. Патология
Печень
Макроскопически Увеличена, желтого цвета
Микроскопически Жир в основном в виде микровезикул при легких формах течения в основном периферически главным образом триглицериды
Электрономикроскопически Митохондрии увеличены Кристы при тяжелых формах разрушены Перикосисомы 1, гликоген I
Головной мозг
Макроскопически Набухание, Herniation
Микроскопически Никаких данных за воспаление Набухание астроцитов

Наряду с поражением головного мозга и печени при электронномикроскопическом исследовании могут быть обнаружены изменения митохондрий почек, миокарда или поджелудочной железы.

Патогенез и этиология
Собственно причина заболевания невыяснена, основное нарушение кажется связано с острым генерализированным выпадением функций митохондрий. Сначала синдром Рейе в основном наблюдался после вирусных заболеваний (ветряная оспа, герпес, грипп и парагрипп) (табл.4)

Таблица 4. Причины синдрома Рейе
1. Инфекции Influenza B,A, ветряная оспа
2. Медикаменты, токсины салицилаты, вальпорат, гипоглицин, инсектициды, бактериальные эндотоксины 3. Врожденные нарушения обмена веществ

С увеличением знаний о симптоматике выявилась возможная связь между названными вирусными заболеваниями, приемом салицилатов в качестве антипиретиков, с развитием синдрома Рейе. На основании этих предполагаемых, но до конца не доказанных взаимосвязи приема салицилатов и синдромом Рейе в англосаксонских странах было значительно снижен прием салицилатов при чем наблюдалось и снижение частоты синдрома Рейе в 80-годы. В это время была изучена токсичность вальпората, которая проявлась на каждом 500 ребенке младше 3 лет. Вальпороиновая кислота, жирная кислота с короткими цепями (дипропилуксусная кислота) в основном метаболизируется при В-оксидации.

Метаболическая ситуация развивающаяся при поступлении вальпората очень похожа на таковую при органной ацидемии. Были обнаружены токсины, вызывающие подобные же симптомы. Имеется выраженное сходство синдрома Рейе с болезнью ямайской рвоты (Jamaican vomiting sickness). Это заболевание вызывается приемом субстанции гипоглицина, который находится в недозрелых плодах акее, известный как ингибитор известных Acul-CoA-Dehydrogenas. Инсектициды или их составные части применяемые на Ньюфаундленде, тоже кажется действуют как митохондриальные яды. Margosa масло является следующим токсином который упоминается в качестве причины синдрома Рейе, как и токсина присутствующего в яде осы. У 10% пациентов с синдромом Рейе на Британских островах в качестве причины были выявлены врожденные нарушения обмена веществ. Уже известен целый ряд врожденных нарушений обмена веществ, дающие симптоматику сходную с синдромом Рейе (табл.5). Сходство синдрома Рейе с Рейе-подобными синдромами настолько велико, что они практически неотличимы друг от друга. Отсюда возникает вопрос а есть ли вообще синдром Рейе в его первоначальном смысле.

Таблица 5. Нарушения обмена веществ как причина Рейе-подобного синдрома
1. Нарушения цикла мочевины CPSI, OTC I, Cit 1
2. Нарушение метаболизма жирных ксилот со средними и длинными цепями
3. Изовалериановая ацидемия, глютаровая ацидемия тип III
4. Пропионовая ацидемия, метилмалонацидемия
5. 3-OH-3-метилглюторатурия, недостаток фруктозы-1,6,-дифосфатазы
6. Недостаток a-1-антитрипсина, недостаток глицеринкиназы
7. Недостаток карнитинтрансферазы
8. Недостаток биотинидазы

При подозрении на синдром Рейе должны быть полностью исключены врожденные нарушения обмена веществ. Наряду с уже упомянутыми биохимическими параметрами как трансаминазы, NH3, сахар крови, лактат и свободные жирные кислоты должны быть количественно определены аминокислоты, органические кислоты, карнитин, оротовая кислота и жирные кислоты.

Рейе-синдром представляет собой клинико-патологическое единство, которое характеризуется нарушением митохондрий до полного нарушения митохондриальной активности.

В центре этого процесса находится снижение уровня Acetyl-CoA в митохондриях. Это митохондриальное нарушение может быть вызвано целым рядом экзогенных и эндогенных повреждающих факторов таких как инфекции, медицинские препараты или врожденные нарушения обмена веществ. При этом возможно, что к развитию синдрома Рейе могут приводить многие факторы. За это могло бы говорить наблюдение случая синдрома Рейе у 10-летнего мальчика с инфекцией вирусом ветряной оспы а также вирусом Influenza A приема салицилатов. На основании клинических наблюдений и изучения различных моделей на животных было доказано участие различных энзимов митохондрий. Наряду с нарушением В-оксидации жирных кислот происходит нарушение и пируваткарбоксилазы и вместе с этим снижение выработки гликогена и наконец развитию гипогликемии. В цитратном цикле можно показать снижение малат- и сукцинатдегидрогеназы , в области дыхательной цепи уменьшение цитохромоксидазы и в митохондриальной части циклы мочевины снижение орнтитинтранскарбамилазы и карбамилфосфатсинтетазы.

Лечение
Чтобы лучше определить симптомы и угрозу, возникающие при быстром прогрессировании заболевания, было предпринято деление этого состояния на стадии (табл.6).

Таблица 6. Стадии течения
1. Рвота, сомнолентность, летаргия
2. Потеря ориентировки, делирий, гипервентиляция
3. Кома <3 часов (интермиттирующая)
4. Кома более 3 часов
5. Остановка дыхания

Течение также может быть мягким или самоограничивающимся; но у большинства же пациентов течение быстро прогрессирующие и с фатальным исходом.

Назначение жидкости: из-за развития отека мозга нельзя вводить много. Со второй стадии следует проводить интубацию, измерять внутримозговое давдение и с этой целью начинать гипервентиляцию. Кроме того, необходимо бороться с отеком мозга (табл.7).

Таблица 7. Лечение

• Поддержание жидкостно-электролитно-кислотно-щелочного равновесия
• Уровень сахара крови в пределах 150-200 mg/dl
• Начиная со второй стадии - высокое держание головы (30')
• Интубация
• Измерение внутримозгового давления (<20, <15 mm Hg)
• Гипервентиляция - PCO2 (20-25 mm Hg)
• Борьба с отеком мозга

По причине внутримитохондриальных нарушений особенно В-оксидации показана терапия карнитином. Из-за того, что эндотоксины ведут к увеличению монокинов включая туморнекротический фактор А (TNF-A) и интерлейкины 1, 6, и 8 (IL-1, 6, 8), в настоящее время предлагается вводить моноклональные антитуморнекротический фактор А антитела а также назначать моноклональные IgM антитела (Centoxin) c особой способностью соединения к области липидов А эндотоксина.

Что делать в повседневной практике при поступлении пациента с этим хотя и редким, однако, очень часто драматически протекающим заболеванием?

1. Важно быстро доставить в отделение интенсивной терапии, так как может приостановить быстро прогрессирующее течение и дать снижение смертности.
2. Имеет значение получение точных анамнестических данных семьи и пациента для быстрого исключения и установления врожденного нарушения обмена веществ
3. При необратимом течении важно собрать на анализ жидкости тела (плазма, моча, жидкость из полостей тела), ткани кожи и печени для последующей диагностики и генетической консультации

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Причина синдрома Рейе, определяемого как острая невоспалительная энцефалопатия с комой и жировой дегенерацией внутренних органов и известного более 30 лет, до сих пор неизвестна. Заболевание представляет собой клинико-патологическое единство, характеризующееся нарушением функции митохондрий. Это нарушение может определенно вызываться как различными вредными факторами, так и врожденными нарушениями обмена веществ. Для практики важно как можно раньше начать проводить интенсивную терапию, так как раннее начало такой терапии останавливает прогрессирующее течение и может уменьшать смертность. Тщательный сбор анамнеза позволяет быстро выявить или исключить врожденные нарушения обмена веществ.

Источник: E.Plochl. DAS REYE-SYNDROM BZW. REYE-ANLICHE SYNDROME. Рadiatr.prax.48, 421-428.

Перевод с немецкого – Ю.М.Богданов

Статья опубликована на сайте http://www.medafarm.ru