Иванов Д.О., Любименко В.А., Шабалов Н.П., Чистякова В.Ю., Курзина Е. А., Исламова К.Ф., Лагунова В.А., Иванова Л.И., Пшеничная К.И., Федоров О.А., Шахметова О.А., Урусова А.Б., Денисенко В.А., Яшина Н.А., Плоцкая Н.А., Грунте Н.А.
Педиатрическая Медицинская Академия, г. Санкт-Петербург, Россия.
Основанием для данного исследования послужили два обстоятельства. Во-первых, наши наблюдения за новорожденными отделений реанимации и интенсивной терапии. Обращала на себя внимание высокая частота пороков развития, а у матерей - наличие в анамнезе заболеваний, связанных с наследственным предрасположением: атопий, эндокринопатий, болезней сердца и почек.
Во-вторых, в последние десятилетие в нашей стране, как известно, неуклонно снижается перинатальная смертность, но, к огромному сожалению, этого нельзя сказать про заболеваемость. Даже скорее наоборот, заболеваемость младенцев имеет неуклонный рост (Шабалов Н.П., 2000). Вероятно, возрастание заболеваемости обусловлено рядом причин. Значительную роль в этом играют достижения неонатологии, в частности - увеличение выживаемости глубоконедоношенных детей, а также новорожденных, потребовавших крайне агрессивных методов терапевтического воздействия уже в неонатальный период, в связи с тяжестью состояния. Насколько эти методы, применяемые на фоне крайне неблагоприятного течения анте- и интранатального периодов, оказывают влияние на «качество жизни» выживших детей, сведения крайне противоречивы. В доступной нам литературе данные об отдаленном катамнезе детей, перенесших в неонатальном периоде длительную искусственную вентиляцию легких, инфузионную терапию и другие реанимационные воздействия, не являются многофакторными, достаточно фрагментарны и основаны на крайне малочисленных выборках. Зачастую дети, включенные в эти обследования, выбираются по определенной нозологии, тяжести состояния, наличия или отсутствия каких-либо расстройств. Нам также не встретились данные о «сквозном» катамнезе детей, перенесших реанимационные мероприятия в неонатальный период. Исходя из вышесказанного, были сформулированы цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования: анализ последствий тяжелой перинатальной патологии и длительной реанимации новорожденных детей на основании изучения отдаленного катамнеза.
Материалы и методы. На данном этапе работы обследовано 98 детей 8-и лет (60 - доношенных, 38 – недоношенных со сроком гестации более 32 недель), находившихся в 1994 году на отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных ДГБ№1 г. Санкт-Петербурга. Необходимо подчеркнуть, что в исследование включаются все дети, находившиеся на отделении в календарный год, независимо от длительности пребывания на отделении, степени тяжести, формы патологии или каких-либо других условий.
По нозологическим формам в неонатальном периоде выделено 3 группы: 1 группа – дети, перенесшие острую интранатальную асфиксию - 47 человек (средней тяжести – 28 детей, тяжелой -19 детей), 2 группа – дети, переболевшие пневмонией (n=33), 3 группа – дети, перенесшие неонатальный сепсис (n = 18).
Все дети осмотрены педиатром, неврологом, пульмонологом. Всем детям проведено ультразвуковое (почек, печени, щитовидной железы, сердца, головного мозга, селезенки) и антропометрическое (65 показателей) обследование. Записывали электрокардиограмму, кардиоинтервалограмму, энцефалограмму. Исследованы функции внешнего дыхания. Проведено психологическое тестирование (текст Векслера). Лабораторное обследование включало: клинический и биохимический анализ крови, коагулограмму, агрегационную активность тромбоцитов, основные гормоны, некоторые параметры иммунитета. Проанализированы также данные из обменных карт беременных, историй родов, историй болезней детей. По показаниям назначалось генетическое обследование. Все родители обследованы терапевтом.
В настоящее время планируется обследование всех выживших детей, находившихся на отделении реанимации новорожденных ДГБ №1 г. Санкт-Петербурга в 1979, 1991, 1999 годах.
Результаты. Из 270 новорожденных детей, поступивших на отделение реанимации новорожденных ДГБ № 1 во втором полугодии 1994 года, было выписано домой или переведены во вспомогательные учреждения 211 человек. Всего за этот период на отделении погибло 59 детей (23%). Из них 22 (44%) ребенка погибли от сепсиса. Таким образом, в структуре смертности сепсис составил 37,3%.
Хотелось бы отметить тот факт, что смертность до 5 лет жизни среди детей данной группы составляет 8,8%, что в среднем в 100 раз больше, чем в популяции.
Как хорошо известно, что для того чтобы возник любой патологический процесс необходимо сложное взаимодействие макроорганизма и повреждающих факторов в условиях влияния внешней среды. Однако, далеко не каждое взаимодействие макроорганизма с повреждающим фактором заканчивается возникновением болезни и исход такого взаимодействия будет зависеть от целого ряда условий. Обсуждая эти условия для новорожденного, на наш взгляд, необходимо помнить слова И.П.Павлова: «Как определенная замкнутая вещественная система, организм может существовать только до тех пор, пока он каждый момент уравновешивается с окружающими условиями», так как плода окружающие условия – это организм матери. И по сути дела все процессы, происходящие в материнском организме, как в период беременности, так и задолго до нее, в той или иной степени будут оказывать благоприятное или неблагоприятное влияние на развитие плода.
Мы, разделяя точку зрения о ведущей роли факторов антенатального развития в возникновении патологии неонатального периода, ее характере и степени тяжести, попытались проанализировать неблагоприятные факторы анте- и интранатального периода, чтобы ответить на вопрос: почему возникли те или иные заболевания, приведшие детей на отделение реанимации в неонатальный период. Также нас интересовал вопрос, отобразились ли каким-нибудь образом особенности антенатального периода на возникновение различных форм патологии в последующем, и повлияло ли это обстоятельство на физическое развитие.
При ретроспективном анализе оказалось, что всего 35% детей родилось от I беременности. Обращает на себя внимание, что, несмотря на относительно молодой возраст, все повторнобеременные женщины, независимо от формы патологии у новорожденного, имели осложненный акушерско-гинекологический анамнез. Это обстоятельство мы связываем с неблагоприятным течением предыдущих беременностей и родов, более того у большинства из них имелось сочетание повреждающих факторов в виде искусственных абортов (у 38% женщин) и самопроизвольных выкидышей (14%), возможно, связанные с нарушением иммунобиологических взаимоотношениях в системе «мать-плацента-плод» при данной беременности.
Кроме того, высокая частота самопроизвольных выкидышей косвенно может свидетельствовать о нарушениях иммуноэндокринного статуса у женщин данной группы, вклад в генез которого могут вносить предшествующие искусственные аборты, что подтверждается данными литературы. Так, M. Makhseed et al., 2000 обнаружили повышенное содержание ИЛ-10 у женщин с нормально протекавшей беременностью, а у женщин как со спонтанными абортами, так и неоднократно проводимыми искусственными, выявлен высокий уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-2, ФНОa ), сочетающийся с низким уровнем ИЛ-10, что указывает на наличие клеточного дисбаланса между содержанием Th1 и Th2, характеризующимся появлением «реактивных» Th1.
Считаем необходимым обратить внимание, что искусственные аборты встречались от 25,6% до 86% женщин, в среднем у 38%, и в некоторых группах превышали частоту встречаемости всех других неблагоприятных факторов. С нашей точки зрения, патогенное действие повторных искусственных абортов реализуется через многие механизмы:
воспалительные процессы репродуктивных органов, с частой хронизацией процесса, отмеченного у 32% женщин;
изосенсибилизация (гестоз, ГБН, тромбоцитопенические пурпуры и т.д);
изменения иммунно-эндокринного статуса женщины, приводящие в дальнейшем к нарушению иммунологического контроля репродукции, недонашиванию и порокам развития, а также развития ИДС матери и плода. Такая точка зрения согласуется с представлением о едином иммунно-нейроэндокринном уровне регуляции целого;
нарушение тонуса матки, способствующее возникновению нарушений сократительной способности во время родов, возникновению слабости и дискоординированности родовой деятельности, приводящей к затяжным родам.
5) микроранения стенки матки, вызывающие нарушения ее гистологической структуры, приводящие к нарушениям прикрепления плаценты с последующим развитием хронической гипоксии плода.
Все вышеперечисленные факторы, на наш взгляд, несомненно сыграли роль в патогенезе гестоза у 29% женщин и привели к угрозе прерывания беременности у 21%.
Во всех группах детей обращает на себя внимание и здоровье матерей. Несмотря на относительно молодой возраст, женщин с хроническими заболеваниями в обследованных группах было около половины (46%), хотя профиль заболеваемости изменялся в зависимости от нозологической формы и гестационного возраста.
Так, хотелось бы обратить внимание на высокую частоту (25,6%) заболеваний желудочно-кишечного тракта у матерей детей, впоследствии заболевших сепсисом, особенно гипоэргическим вариантом.
Обсуждая вопрос о роли заболеваний ЖКТ матери и влиянии эндотоксина на внутриутробное развитие, хотелось бы отметить, что еще в 1988 году Шабалова Н.Н. на основании выполненных экспериментальных исследований показала, что эндотоксин E. Coli приводит к укорочению срока беременности и стимулирует продукцию ТТГ гипофизом матери и плода. Автор сформулировала концепцию, в которой «центральное место в патологии матери и плода принадлежит высокой проницаемости кишечного барьера и повышению вследствие этого содержания эндотоксина в организме беременной». Сегодня это является клинически подтвержденным фактом (Ахмина Н.И., 2000), а повышенная проницаемость кишечного барьера при травме, шоке, сепсисе рассматривается как “пусковой двигатель” полиорганной недостаточности. (Carrigo N.Y., 1989). Учитывая ведущую роль грамотрицательных бактерий (являющихся преобладающими возбудителями неонатального сепсиса при данном варианте) и их эндотоксина, мы полагаем, что повышенная проницаемость кишечного барьера матери могла служить источником поступления эндотоксина, а повышенная проницаемость у новорожденного – причиной «криптогенного сепсиса». Необходимо отметить, что более 100 лет назад в 1893 году, обсуждая входные ворота инфекции у новорожденных с родильной горячкой (сепсисом), приват-доцент И.М.Львов из Казани указывал, что «слизистая оболочка кишечного канала, в первые дни жизни ребенка, находится в состоянии физиологической десквамации и поэтому представляет раневую поверхность, через которую микроорганизмы свободно могут попасть в организм и быстро убить самого крепкого ребенка». М.С.Маслов (1946) подчеркивал: «кишечная стенка ребенка проходима для бактерий. Возможна не только энтерогенная бактериемия, но и токсемия и аутоинтоксикация».
Заболевания желудочно-кишечного тракта могли также приводить к поступлению пищевых аллергенов и сенсибилизации матерей, способствуя возникновению иммунопатологических процессов.
При обследовании детей установлено, что основной клинической симптоматикой являются неврологические нарушения и нарушения физического развития.
Неврологические расстройства выявлены у 76% детей, перенесших асфиксию, 72% перенесших пневмонию, 86% – с сепсисом.
Характер их был различен: детский церебральный паралич (ДЦП) у 4,5% детей в 1 группе, у 16% пациентов в 3 группе, эпилепсия у 4,5% больных в 1 группе и у 8,3% - в 3 группе.
Минимальная мозговая дисфункция (ММД) обнаружена у 38% больных, перенесших асфиксию при рождении, у 35,5%, переболевших пневмонией, у 8,3%, заболевших сепсисом в неонатальном периоде.
Вегетососудистая дистония (ВСД) диагностирована у 24% детей в первой группе, у 7% - во второй, у 8,3% -в третьей. Неврозы – у 15% больных в группах 1 и 3 и у 22% пациентов в группе 2. Задержка психического развития выявлена у 9,6% детей в 1 группе, у 11% - во 2, у 16,6% - в третьей.
Представляют интерес, на наш взгляд, и данные физического развития обследованных детей. Дисгармоничное развитие установлено у 68,4% в группе детей с постгипоксическим синдромом, у 33,3% в группе детей с пневмонией, у 78% с сепсисом. Половина детей с дизгармоничным развитием перенесли острую тяжелую асфиксию. У детей с гармоничным развитием тяжелой асфиксии в анамнезе не отмечено.
Мы также проанализировали зависимость физического развития от особенностей течения антенатального периода, длительности проведения ИВЛ и пребывания ребенка на отделении реанимации.
У 52% с дисгармоничным развитием длительность ИВЛ была более 6 суток, а время пребывания на реанимации составило более 8 суток.
У 86% детей с гармоничным развитием длительность ИВЛ составила не более 4 суток, а время пребывания на реанимации не превышало 7 дней.
Анализ антенатальных факторов риска выявил высокую значимость наличия хронических заболеваний матери и гестоза для последующего дисгармоничного физического развития детей. Хронические заболевания встречались в 2 раза чаще, а гестоз в 3,5 раз чаще у матерей, имеющих детей с дисгармоничным развитием, чем у матерей, имеющих гармонично развитых детей. Выкидыши (у 30%), аднекситы (у 14%), эндокринопатии (у 30%) отмечены только у матерей детей с дисгармоничным развитием. Внематочная беременность и токсикоз встречались в 2,9 раза чаще также у матерей, дисгармонично развитых детей.
Нами не выявлена корреляция между сроком гестациии и нарушением физического развития в возрасте 8 лет
Выявлена повышенная частота пороков развития в группе детей с пневмонией – у 21% и у 52% детей, перенесших сепсис.
Это значение превышает популяционную частоту пороков развития в 30-50 раз, что еще раз указывает на крайне неблагоприятное течение антенатального периода у детей с генерализованным течением инфекционного процесса и отражает нарушение морфологической и функциональной дифференциации органов плода, определяющие высокую заболеваемость и смертность детей в неонатальном периоде.
Высокая частота пороков развития у новорожденных, заболевших сепсисом, возможно, обусловлена различными гормональными расстройствами и дефектами метаболизма у беременных, вызванных как соматическими заболеваниями, так и осложненным акушерско-гинекологическим анамнезом у матерей рассматриваемых групп детей. В то же время, более высокий процент пороков при гипоэргическом варианте (р между вариантами = 0,047) расценен нами как признак наличия генетических факторов, обуславливающих их возникновение.
Пороки сердца обнаружены у 9% детей в группе 1 и у 21% больных в группе 2.
Пороки развития ЖКТ встречались у 25% больных в третьей группе. Пороки развития почек - у 16% детей в 3 группе.
Диагностированы малые пороки развития (стигмы дизэмбриогенеза) у 38% больных в 1 группе, у 35,7% детей во 2 группе, у 42% пациентов в 3 группе. Синдром Альпорта диагностирован у 1 ребенка в 3 группе.
Хронической патологией ЖКТ страдают 9% больных в группе 1 и 14% - в группе 2. Спаечная болезнь, как осложнение оперативного лечения порока развития ЖКТ, развилась у 1 ребенка из группы 3.
Наличие хронических очагов инфекции выявлено у 38% больных в группе 1, у 35,7% - во 2, у 14% - в 3 группе.
Частичная атрофия зрительных нервов развилась у 1 ребенка из группы 1, и у 1 ребенка из группы 3.
Анемия до 3 лет встречалась у 23% больных в группе 1, у 28% - во 2 группе, у 30% детей в третьей.
Высокая частота (24%) геморрагического синдрома по сосудисто-тромбоцитарному типу, возможно связанного с наследственной тромбоцитопатией, наиболее часто отмечалась у детей в группе 2 и 3.
Обращают на себя внимание множественные стигмы соединительнотканного дизэмбриогенеза, в среднем у 30% детей, независимо от формы патологии.
У 3 детей из группы 1 и у 4 из группы 3 развилась бронхолегочная дисплазия. Этот факт, по нашему мнению, требует особого внимания и интерпретации.
Как известно, в патогенезе БЛД общепризнанными являются два фактора: «незрелость» легкого и оксигенотерапия, особенно ИВЛ с «жесткими» параметрами (Шабалов Н.П., 1995; Робертон Н., 1998). В последние время большое значение в патогенезе БЛД придается и постнатальным инфекциям, в том числе и сепсису (L.J. Van Marter et al., 2002).
С течением времени, стало появляться все больше клинических наблюдений, свидетельствующих, о том, что у некоторых детей время нахождения на ИВЛ минимально, параметры вентиляции жесткими не были, тем не менее, у них возникает бронхолегочная дисплазия (R.D.Bland et al., 2000), а по нашим наблюдениям, еще и ретролентальная фиброплазия. Кроме того, необходимо помнить, что окончательные критерии для постановки диагноза БЛД у выживших детей определяются на 28 сутки жизни (предварительные критерии на 14 сутки) (Т.Л. Гомелла и соав., 1995), и это является вполне закономерным, так как с патофизиологической точки зрения бронхолегочная дисплазия является примером неинфекционного воспаления. Также необходимо учесть, что еще со времен Р.Вирхова известно, что воспаление является аутохтонным процессом, с достаточно выраженной стадийностью, развиваются в течение определенного времени (14-21 суток). Исходя из этих представлений, становится не вполне объяснимым раннее формирование (3-10 сутки) бронхолегочной дисплазии у некоторой части детей. Таким образом, уже антенатально у этих детей должен действовать какой-то фактор, приводящий к «гиперобразованию» соединительной ткани, а кислород или инфекционный агент являются только факторами-стимуляторами этого процесса.
В связи с этим хотелось бы напомнить, что еще в 20-40 годы прошлого столетия некоторые крупные советские патологи и педиатры придавали огромное значение в патогенезе болезней человека реакциям соединительной ткани. Так, академик А.А. Богомолец в монографии «Введение в учение о конституциях и диатезах» (1928) подчеркивал: «Возраст организма, его здоровье определяется в значительной мере возрастом и здоровьем его соединительной ткани. Поливалентность зародышевой соединительной ткани является причиной того, что мутирующие влияния на эмбриональные элементы мезенхимы фенотипически проявляются клеточными элементами зрелой соединительной ткани в столь разнообразных формах. При тщательном патологическом анализе в большинстве подобных случаев удается обнаружить системное конституциональное нарушение».
Академик К.Скробанский (1946) выделял астенический тип конституции, описание которого практически полностью соответствует клинике наследственных коллагенопатий.
Не заслужено забытые, на наш взгляд, наблюдения этих ученых оказались верны, и в последние годы, в связи с развитием генетики и новых методов исследования больных, описаны многочисленные заболевания, объединяемые под общим названием «наследственные коллагенопатии» в основе которых лежит наследственные нарушения синтеза компонентов соединительной ткани, в основном коллагена (Кадурина Т.И., 2000). При некоторых этих заболеваниях определяется повышенное образование соединительной ткани в различных органах и тканях.
В современной, особенно зарубежной литературе (R.D.Bland et al., 2000), посвященной БЛД, большое внимание уделяется морфологии соединительной ткани, факторам роста и т.д., но в просмотренной нами литературе мы не встретили трактовки БЛД, как возможного, по крайней мере, у части больных, заболевания, связанного с наследственными дефектами синтеза соединительной ткани.
Мы проанализировали протоколы вскрытия детей, погибших в 1994 – 1999 с признаками бронхолегочной дисплазии, в качестве основного или сопутствующего диагноза, на секции.
В общей сложности проанализировано 103 протокола вскрытия детей, умерших в возрасте от 1 суток до 6 месяцев (мальчиков 68 человек (66,1%), девочек - 35 (33,9%)). Дети находились на лечении на отделениях реанимации и интенсивной терапии детских больниц №1 и №17. Из них больных с гипоэргическим вариантом сепсиса было 9 человек, с гиперэргическим - 4.
Также нами проанализированы 50 историй болезней, выживших детей с бронхолегочной дисплазией, из них с гипоэргическим вариантом сепсиса - 4 больных, с гиперэргическим – 7.
Все дети были разделены на две возрастные группы:
I группа – умершие, в первые 10 суток жизни (44 ребенка), из них с гиперэргическим вариантом сепсиса – 8 человек, с гипоэргическим – 4 новорожденных;
II группа – умершие в возрасте старше 10 суток жизни (59 детей) из них с гипоэргическим вариантом сепсиса – 2 ребенка.
При анализе оказалось, что в I группе 89,2% составляют мальчики и только 10,8% девочки. Во второй группе распределение по полу другое: 57,6% составляют мальчики и 42,4% девочки. Интересно, что в группе, выживших детей с БЛД, отмечены такие же закономерности: 84% мальчиков и 16% девочек. Таким образом, представляется, что этот факт не является простой случайностью. Возможно, это связано с хорошо известным обстоятельством, что в неонатальном периоде, при прочих равных условиях, мальчики болеют тяжелее девочек и чаще погибают. Хотя трактовка этого явления, на наш взгляд, может быть и иной.
Известно, что существуют генетически гетерогенные заболевания с одной и той же клиникой. Типичным примером является синдром Альпорта, имеющий аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный пути передачи, причем наиболее тяжелое течение свойственно лицам мужского пола, а у женщин отмечается более доброкачественное течение наследственного нефрита (А.В. Папаян и соав., 1997).
Возможно, что у большинства больных с ранним развитием бронхолегочной дисплазии в основе лежит генетический дефект, то есть, как и при синдроме Альпорта, мутация в одном из генов, кодирующих синтез одного из типов коллагена, хотя возможна и генетическая гетерогенность данного заболевания, а инфекционный процесс или воздействие кислорода являются только разрешающими факторами.
Косвенно наши предположения подтверждают множественные признаки соединительнотканного дизэмбриогенеза, клинически обнаруженные более чем у 25% этих детей. Также, у большинства детей (77,6%) отмечена выраженная кровоточивость, преимущественно по сосудисто-тромбоцитарному механизму, что может свидетельствовать о качественной неполноценности тромбоцитов, то есть тромбоцитопатиях, которые часто входят в структуру синдромов, связанных с наследственными дефектами соединительной ткани. У 9,7% детей обнаружены хромосомные аберрации, картированные при жизни.
Обращает на себя внимание, что у большинства (70%) родителей выживших детей и у них самих встречались признаки соединительнотканного дизэмбриогенеза.
Таким образом, на наш взгляд, нельзя исключить наличия генетических мутаций у детей, заболевших бронхолегочной дисплазией в ранним неонатальном периоде. Сочетание БЛД с признаками дисплазии соединительной ткани предполагает повышенный риск развития БЛД в этой группе при воздействии разрешающих факторов, например, токсического влияния кислорода даже при небольшой длительности ИВЛ с нежесткими параметрами, что требует коррекции проводимой терапии.
У больных с сепсисом, по нашему мнению, указанный механизм (генетической предрасположенности) играет роль при гиперэргическом варианте сепсиса, и может заключаться в повышенном количестве рецепторов или их чувствительности к фактору роста фибробластов (ФРФ), может быть других цитокинов, или ферментов, принимающих участие в синтезе различных типов коллагена.
Разработка этой гипотезы требует обследования, в том числе и лабораторного, семей детей, заболевших бронхолегочной дисплазией, выживших и не выживших, по поводу наследственных дефектов соединительной ткани. Работа, посвященная данной проблеме, также проводится на нашем отделении.
Заключение: Тяжелая патология ЦНС (детский церебральный паралич и эпилепсия) выявлены у детей перенесших сепсис и тяжелую асфиксию.
Минимальная мозговая дисфункция отмечена у 35-38% детей групп 1 и 2. Вегетососудистая дистония преобладала у детей, перенесших асфиксию. Задержка психического развития наиболее часто отмечена у детей, перенесших сепсис. Пороки развития ЖКТ и почек выявлены только у детей в группе с сепсисом. Эти результаты подтверждают предположение, что более тяжелый характер антенатальных страданий, по-видимому, связан с иммунодефицитным состоянием (ИДС), манифестировавшим в виде сепсиса. Наличие хронических очагов инфекции расценено нами как проявление иммунодефицитного состояния.
Необходимо учесть, что в 34% семей за рождением ребенка следовал развод родителей, что приводило к неблагоприятному социальному статусу и как следствие, к невротизации детей, прогрессированию задержек психического развития, развитию вторичных ИДС с возникновением хронических очагов инфекции. Только 4 женщины из обследованных 98 семей решили родить второго ребенка.
На основе анализа антенатальных факторов риска мы пришли к заключению о существенном вкладе генетических факторов и изменений в иммунобиологических взаимоотношениях мать-плод в последующие нарушения физического развития детей. Установлена связь между характером антенатальной патологией и нарушением физиологического развития.
Главная страница --> 