Особенности клинического анализа крови при двух вариантах неонатального сепсиса у детей, родившихся на сроке гестации более 32 недель

Иванов Д.О., Н.П. Шабалов, Шабалова Н.Н.
Санкт-Петербургская Педиатрическая Медицинская Академия.

Клинические анализы крови, их интерпретация в свете понимания реакций организма на тот или иной патологический процесс занимает одно из ведущих мест в клинической практике, особенно в динамике патологического процесса. Хорошо известно, что важнейшее диагностическое значение имеет соотношение всех форменных элементов крови. Кроме диагностического значения, данные клинического анализа крови, часто имеют большую прогностическую значимость. С другой стороны, интерпретация анализа крови накладывает на врача-клинициста большую ответственность, потому что служит для обоснования или коррекции терапии, и не только антибактериальной, имеющей достаточно большое количество осложнений, но все же достаточно хорошо изученных, а, и новых методов лечения: экстрокарпоральных, терапии рекомбинантными цитокинами, иммуноглобулинами и т.д. Некоторое беспокойство, в связи с вышесказанным, вызывает «рутинность» интерпретации клинического анализа крови.

Поэтому, обсуждая особенности клинического анализа крови при сепсисе, хотелось бы привести слова из монографии Мельникова А.В. (1943 г.), посвященной септическим осложнениям при огнестрельных ранениях: «Анализ крови – важный заключительный аккорд в оценке сепсиса, но лишь при наличии нескольких анализов, обеспечивающих динамичность наблюдения……….».

Цель исследования состояла в изучении реакций «красной» и «белой» крови в динамике системного воспалительного ответа при различном клиническом течении неонатального сепсиса.

Материалы и методы: Нами обследовано 199 новорожденных, из них 137 с неонатальным сепсисом и 62 с пневмониями. Согласно выделенным нами клинико-лабораторным вариантам септического процесса (Шабалов Н.П. и соавт, 2001) новорожденные с сепсисом были разбиты на 2 группы: с гипоэргическим (вариант А) и гиперэргическим (вариант Б) сепсисом. В свою очередь в каждом из вариантов было выделено 2 подгруппы согласно гестационному возрасту (см. таб. № 1). Абсолютное и относительное содержание всех форм лейкоцитов, количество эритроцитов, ретикулоцитов, тромбоцитов и СОЭ оценивали стандартными методами. Обследование проводилось в динамике патологического процесса от 7 до 16 раз.

Полученные результаты и их обсуждение. Как видно из табл. № 1 два варианта неонатального сепсиса, существенно отличались, как между собой, так и от пневмонии, по количественному и качественному составу лейкоцитов крови, а также по содержанию эритроцитов, и это имело место уже в начале процесса.

Исходно при гипоэргическом варианте сепсиса у трети доношенных и у 41,4% недоношенных выявлена анемия (см. табл. № 1). Анемия сохранялась в течение всего периода наблюдения, максимально была выражена на 2-й неделе жизни (число эритроцитов в среднем было менее 3,0 х 10??/л, а гемоглобин менее 97 г/л), и у подавляющего большинства новорожденных носила гипорегенераторный характер.

Полицитемия в первые сутки жизни зарегистрирована у 40% доношенных детей и у 55-66% недоношенных, независимо от варианта сепсиса. Вероятно, полицитемия в начале процесса при А и Б вариантах неонатального сепсиса имеет различный генез. Подтверждением нашего предположения могут служить следующие факты. 67% детей, заболевших гипоэргическим вариантом неонатального сепсиса, перенесли хроническую внутриутробную гипоксию плода (ХВГП). Как известно, полицитемический синдром встречается у большинства детей, перенесших ХВГП. Связано это с тем, что при хронической гипоксии, приводящей к ишемии почек, происходит увеличение синтеза эритропоэтина (ЭП), оказывающего стимулирующие влияние на эритропоэз. Поэтому, повышенный уровень ЭП в крови рассматривается, как маркер, перенесенной ХВГП. Исходя их этих представлений, зарегистрированный нами, полицитемический синдром у 41,6% доношенных и у 55,2% недоношенных детей с вариантом А является закономерным.

При гиперэргическом варианте сепсиса, перенесенная ХВГП, отмечена всего у 14,0% как доношенных, так и недоношенных детей, поэтому объяснить высокую частоту полицитемии в данной группе вышеуказанной причиной не представляется возможным.

Sergeyeva А. et al., 1997 показали, что у части детей с врожденной полицитемией повышенного уровня ЭП нет, как не было и зарегистрированной ХВГП, а имеется повышенная чувствительность эритробластов к ЭП. По аналогии с результатами вышеуказанного исследования, возможно, при варианте Б имеется повышенная чувствительность клеток, вероятно обусловленная качественными или количественными изменениями рецепторов к различным биологически-активным веществам (БАВ), в том числе и цитокинам (ИЛ-3, ИЛ-5, КСФ). Косвенно наше предположение, о различном генезе полицитемии при сепсисе, подтверждает тот факт, что у умерших детей с гиперэргическим вариантом, на аутопсии обнаружили выраженные пролиферативные реакции в различных тканях, например, у всех - множественные очаги экстрамедуллярного кроветворения. Кроме того, даже в разгар заболевания, на фоне адекватной терапии, у 9,0% доношенных и 6,2% недоношенных при данном варианте сепсиса выявлена полицитемия. Для детей этой группы вообще характерна панцитофилия, как в начале, так и в разгар заболевания, что также свидетельствует в пользу нашего предположения.

Поскольку при гипоэргическом варианте сепсиса в разгар болезни отмечается выраженная анемия гипорегенераторного характера, то можно с уверенностью констатировать, что имеет место выраженный неэффективный эритропоэз. Мы связываем, этот факт с рядом обстоятельств: 1) Поражением почек и, следовательно, снижением синтеза эритропоэтина; 2) Выраженными обменными нарушениями в мембране эритроцитов; 3) Длительно сохраняющимися тяжелыми нарушениями гемодинамики при гипоэргическом варианте сепсиса, и, следовательно, нарастанием циркуляторной гипоксии, в том числе и красного костного мозга; 4) более активным и быстрым потреблением эритроцитов в ходе декомпенсированного ДВС-синдрома, зарегистрированного у всех детей с вариантом А; 5) Энергодефицитом в связи с гипотиреодизмом септического генеза, так как имеется гипопротеинемия, дефицитом прокоагулянтов и повышение СТГ (нарушение утилизации глюкозы).

Повышение СОЭ отмечено всего у 6,4% доношенных детей и у 9,2% новорожденных с массой тела 1500-2500 грамм в начале процесса и у 41,6% доношенных и у 55,2% недоношенных в разгар заболевания при варианте А, что в 2 раза реже, чем при гиперэргическом варианте. Косвенно это свидетельствует о низкой агрегационной способности клеток, вероятно обусловленной пониженным уровнем «острофазовых белков», выполняющих функцию факторов адгезии, гипопротеинемией, гипоцитокинемией, а может быть и пониженной чувствительностью клеток к цитокинам (отсутствием рецепторов на них) при гипоэргическом варианте.

При варианте Б исходно анемия отмечена всего у 19,8% доношенных и у 20,4% детей с массой тела от 1500 до 2500 грамм. Она появляется на 2-й неделе, в разгар септического процесса (см. таб № 2). Количество эритроцитов ³ 3·10??/л, а гемоглобин - 117 г/л и ниже. У большинства детей анемия имела регенераторный характер.

Клинический анализ крови у детей, заболевших пневмонией, существенно отличался от обоих вариантов сепсиса, как в начале, так и в разгар заболевания (см. таблицы №№ 1-2). Анемия в начале заболевания встречалась всего у 17,6% детей и была связана у большинства с фето-фетальными или фето-материнскими трансфузиями. В разгар заболевания анемия отмечена у трети детей, что в 2 раза меньше, чем при гиперэргическом варианте и в 3 раза меньше, чем при гипоэргическом. Анемия носила регенераторный характер, максимальных значений достигала на 2-3 неделе заболевания (число эритроцитов в среднем было 3,4 х 10¹²/л, а гемоглобин – 102 г/л).

У 35% детей, перенесших пневмонию, выявлена полицитемия, связанная, вероятно, с двумя причинами:

- перенесенной хронической внутриутробной гипоксией плода;

- у реципиентов, детей из двоен, с развившейся фето-фетальной трансфузией.

При гипоэргическом варианте сепсиса в начале процесса лейкоцитоз более 25,0х10⁹ в мкл с регенеративным сдвигом отмечен только у 22,4% доношенных, что в 3 раза реже, чем при варианте Б, общее количество лейкоцитов исходно составляло в среднем 7, 3х10⁹ в мкл.

У такого же количества детей этой группы (22,4%), в эти же сроки встречалась лейкопения менее 5,0х 10⁹ с выраженной нейтропенией у 16% доношенных, что в 3 раза чаще, чем при варианте Б сепсиса. При этом у большинства из них также отмечен регенеративный сдвиг. Регенеративный сдвиг наблюдался у 19,2% детей на фоне нормального количества нейтрофилов. На наш взгляд, нейтропения в начале процесса, особенно на фоне клинического ухудшения при варианте А сепсиса, и появление сдвига до миелоцитов свидетельствует об истощении резерва нейтрофилов в костном мозге и имеет неблагоприятное прогностическое значение. О развитии эндотоксемии и генерализации инфекции при варианте А говорит раннее появление токсической зернистости (у 28,8% доношенных и у 36,8% недоношенных), а у меньшей части больных - вакуолизации цитоплазмы, пикнотические изменения ядра.

Необходимо отметить, что на примере обследованных нами больных, мы еще раз убедились в том, что ни один из параметров, взятых отдельно, не является «хорошим» или «плохим» и не позволяет корректировать терапию, в частности производить смену антибактериальных препаратов, как это, к сожалению, иногда бывает в клинике.

При гипоэргическом варианте 41,6% детей имели абсолютную лимфопению (среднее значение 0, 69 х 10⁹), а относительная лимфопения в начале сепсиса зарегистрирована у 43,2% доношенных и у 58,4% недоношенных. Таким образом, у детей с А вариантом уже в начале процесса имеются признаки иммунодефицита (ИДС), предрасполагающего к дальнейшей генерализации инфекционного процесса, и, конечно, к гораздо более тяжелому его течению, чем при варианте Б, при котором не отмечается таких изменений.

При варианте Б у 72% доношенных детей и 71,4% недоношенных отмечался выраженный лейкоцитоз. Число лейкоцитов, в среднем, исходно составляло 23, 0 х 10⁹. 2/3 детей имели выраженный нейтрофилез с регенеративным сдвигом, лимфопения встречалась в 2 раза реже, чем при варианте А. В 3 раза реже, чем у детей в группе А выявлена нейтропения. Благоприятными признаками при данном вариантеявляется более высокая частота лимфоцитоза (в 3 раза чаще, чем при варианте А) и моноцитоза (в 2 раза чаще, чем при варианте А) как у доношенных, так и недоношенных.

Участие лейкоцитов не только в воспалении и иммунологических реакциях, но и в гемостазе, фибринолизе, регуляции сосудистого тонуса, гемодинамике и гемореологии – несомненно. Учитывая, что лейкоциты содержат в большом количестве аналоги факторов тромбоцитов, про- и антикоагулянтов, ингибиторы фибринолиза мы попытались выяснить связь между уровнем лейкоцитоза и некоторыми параметрами гемостаза у больных с различными вариантами сепсиса. Удалось установить высокую степень корреляции между уровнем лейкоцитов и АЧТВ (r=0,59; р=0,01), уровнем лейкоцитов и ПТВ (r=0,83; р=0,003) и уровнем лейкоцитов и агрегационной активностью тромбоцитов (r=0,79; р=0,01) при гиперэргическом варианте. При А варианте этих связей не установлено.

У детей, заболевших пневмонией, в начале заболевания у 70,4% выявлен лейкоцитоз более 25 000 в 1 мкл, что напоминало аналогичные изменения при варианте Б, но при этом у них всех отмечен нейтрофилез с выраженным регенеративным сдвигом. Лейкопения, как и нейтропения, встречалась в данной группе в 1,5 раза реже, чем при гиперэргическом варианте сепсиса и в 2-4 раза реже, чем при гиперэргическом. Уже в начале процесса для новорожденных, заболевших пневмонией, характерно повышение количества лимфоцитов (36,8%), то есть, адекватный иммунологический ответ организма на инфекционный процесс. Лимфопения выявлена всего у 6,4% детей этой группы, что в 6-7 раз реже, чем при гипоэргическом и в 3 раза реже, чем при гиперэргическом варианте.

При гипоэргическом варианте сепсиса, уже в начале процесса, у большинства детей, независимо от срока гестации (64% доношенных и 69% недоношенных с массой тела 1500-2500 грамм), выявлена эозинопения менее 100 в 1 мкл., часто сочетающаяся с ухудшением клинического состояния. Этот факт, отмеченный нами при варианте А сепсиса, является специфичным для него, и, возможно, связан с нарастанием токсикоза. Это согласуется с мнением других исследователей, которые были подытожены В.Е. Предтеченским и соавторами в 1950 году: «падение количества эозинофилов при лейкоцитозе может считаться указанием на обострение процесса; полное исчезновение эозинофилов с уменьшением числа лимфоцитов (Примечание: как у части больных с гипоэргическим вариантом сепсиса в начале и разгар процесса) является крайне неблагоприятным признаком. Наоборот, наличие эозинофилов при лейкоцитозе, во время острого процесса (Примечание: как это было при гиперэргическом варианте) рассматривается как благоприятный симптом; в еще большей степени это относится к увеличению числа эозинофилов при уменьшающемся количестве лейкоцитов и левом сдвиге».

Положительная корреляция между количеством лимфоцитов и эозинофилов позволила нам в дальнейшем предложить индекс иммунореактивности.

Обращает на себя внимание, что при гипоэргическом варианте эозинофилия не отмечена ни у одного доношенного ребенка и зарегистрирована только у 4,6% недоношенных в начале процесса, что заставляет предполагать усугубление тяжести эндотоксикоза, в связи с дефицитом клеток.

Возможно, низкое количество эозинофилов, связано с лимфопенией у данной группы больных, так как именно лимфоциты (Т-хелперы 2 типа) продуцируют цитокины (ИЛ-5, ИЛ-13), активирующие эозинофилы, хотя мы и не обнаружили корреляционных связей между изменением лимфоцитов и эозинофилов (r=0,47, р³ 0,05).

С другой стороны, необходимо учитывать, что повышенное количество эозинофилов, конечно не всегда, но сочетается с их повышенной активностью и может играть существенную роль в патогенезе. Так, известно, что активированные эозинофилы продуцируют большое количество веществ, в частности молекул адгезии, повышенной экспрессии которых на клетках (эндотелиоцитах, нейтрофилах, макрофагах) придается важное значение в патогенезе некоторых процессов, например СДР взрослого типа, чаще встречающегося у больных с вариантом Б. Обращает на себя внимание, что в первых анализах крови эозинофилия в данной группе выявлена у 23,4% доношенных и у 20,4% недоношенных детей.

Моноцитоз в начале септического процесса при гипоэргическом варианте встречался у 44,8% доношенных детей и 43,3% недоношенных в первых анализах крови, что в 2 раза реже, чем при гиперэргическом варианте сепсиса (77,4% и 81,6% соответственно). В динамике процесса увеличивается как абсолютное содержание моноцитов (в среднем, с 725 в 1 мкл до 1890 в 1 мкл), так и количество детей, у которых он встречается (100% доношенных и у 100% недоношенных детей в разгар процесса). Возможно, моноцитоз связан со стимуляцией системы иммунитета микробными антигенами, а также с участием макрофагов в процессах свертывания крови и элиминацией продуктов гемолиза и деградации фибрина.

В 3 раза чаще, чем при варианте Б, у детей группы А встречалась абсолютная моноцитопения (менее 300 клеток в 1 мкл.), что, по нашим наблюдениям, является прогностически неблагоприятным признаком

С одной стороны, моноцитопения у 22,4% доношенных детей с гипоэргическим вариантом, а с другой, редкая встречаемость моноцитоза у детей данной группы в начале процесса, являются, вероятно, неблагоприятными признаками, так как мнение, высказанное более 100 лет назад И.И. Мечниковым о том, что «скопления фагоцитов в месте внедрения бактерий и их бактерицидные свойства представляются механизмом, служащим для защиты против атаки бактерий и для охраны неприкосновенности организма», актуально, на наш взгляд, и в настоящее время. Поэтому, снижение количества моноцитов у больных данной группы в начале процесса, позволяет предполагать, что у них снижены те функции, «центральной фигурой» или участником которых, и является моноцит-макрофаг: презентация антигенов, фагоцитоз, секреция протеаз (активатора плазминогена, коллагеназ, эластаз и др.), медиаторов воспаления и иммуномодуляции (ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ФНО и др.), факторов роста (КСФ-ГМ, ТФР, ФРФ, КСФ-Г и др.), факторов свертывающей системы и клеточной адгезии (Y, YII, IX, X, ФН, тромбосподина и др.), гуморальных факторов естественного иммунитета (комплемента, лизоцима, интерферона и др.), что находит отражение в клинической картине и изменении лабораторных показателей у больных с гипоэргическим вариантом сепсиса.

Корреляционный анализ выявил значимые взаимосвязи между количеством моноцитов в разгар процесса и уровнем YII и X факторов при гиперэргическом варианте сепсиса (r=0,54, р=0,01; и r=0,57, р=0,003 соответственно). Необходимо учесть, что оба указанных фактора ускоряют переход протромбина в тромбин.

Нами установлена корреляция между уровнем ФГ и количеством моноцитов (r=0,73), что является вполне объяснимым фактом, учитывая некоторые функциональные особенности фибриногена. Фибриноген играет большую роль в развитии поствоспалительных фиброзов легких (частота развития бронхолегочной дисплазии при гиперэргическом варианте сепсиса несколько больше, чем при гипоэргическом, возможно, и патогенез этого заболевания при двух вариантах отличается). Он стимулирует продукцию интерлейкина 1b , и, связываясь с интегриновым рецепторам CD 18 на моноцитах, активирует их (Perez R.L. et al. 1999).

Несомненно, что параллельное течение процессов, направленных на стимуляцию иммуногенеза и гемостаза одновременно, является биологически целесообразным, так как это способствует не только остановке кровотечения или тромбоза, но и предупреждению распространения инфекции. Активация же фибринолиза (лейкофибринолиз) в этой ситуации должна препятствовать дальнейшему прогрессированию ДВС-синдрома. Таким образом, все перечисленные механизмы служат одной цели – ограничению патологического процесса.

В 3 раза чаще у детей с гипоэргическим вариантом встречается глубокая тромбоцитопения, вызванная, на наш взгляд, как угнетением гемопоэза экзо- и эндотоксинами, так и потреблением их в процессе свертывания крови. Ни у одного из детей группы А, независимо от срока гестации, не отмечен тромбоцитоз.

У четверти детей при варианте Б в начале процесса выявлен тромбоцитоз, возможно, связанный с высоким уровнем провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-6, являющегося стимулятором мегакариоцитопоэза.

Таким образом, уже в начале процесса у больных с гипоэргическим вариантом сепсиса имеются многочисленные изменения в клиническом анализе крови, указывающие на факторы, способствующие генерализации инфекционного процесса.

При гиперэргическом варианте сепсиса в начале процесса выявлены изменения, свидетельствующие о выраженном ответе организма больного на инфекционный агент, характеризующиеся гиперпродукцией всех клеток, определяемых в клиническом анализе крови, что является еще одним аргументом, позволяющего назвать этот вариант неонатального сепсиса «гиперэргическим».

Изменения в клиническом анализе крови, зарегистрированные в разгар заболевания у больных при двух вариантах сепсиса и при пневмонии, представлены в таблице № 2.

Как видно из представленной таблицы, в разгар заболевания выраженный лейкоцитоз (более 15,0х10⁹) с нейтрофилезом (более 7,0 х 10⁹) и регенеративным сдвигом встречался у детей с обеими вариантами сепсиса. Несколько чаще (на 14-21%) у больных с гиперэргическим вариантом сепсиса, но абсолютное содержание, как лейкоцитов, так и нейтрофилов при варианте А было значительно выше. Так, лейкоцитоз более 25,0х10⁹ при гиперэргическом сепсисе выявлен у 48,6% доношенных и у 68,0% недоношенных, в то время, как при гипоэргическом варианте только у 25,6% доношенных и у 36,8% недоношенных новорожденных. Абсолютный нейтрофилез более 10,0 х 10⁹ зарегистрирован всего у 16,1% доношенных и 22,7% недоношенных при варианте А сепсиса, что в 2,5-3 раза меньше, чем при Б.

Оценивая клинический анализ крови в динамике, мы отметили, что средняя длительность лейкоцитоза с нейтрофилезом при варианте Б более продолжительна, чем при варианте А, в среднем на 2-3 суток у доношенных, и на 4-6 суток у недоношенных.

Как и в начале процесса, для варианта А сепсиса, более характерна выраженная лейкопения (£ 3000 в 1 мкл). Она зарегистрирована у 64,0% доношенных и 87,4% детей с массой тела 1500-2500 грамм, что в 3-4 раза чаще, чем при Б варианте. При гипоэргическом варианте сепсиса, как лейкопения, так и нейтропения были более длительными, чем при гиперэргическом (в среднем на 9 и 35 суток соответственно) и у большей части детей «-пения» не носила циклического характера, а отмечалась на всем протяжении заболевания.

Как мы уже отметили, сдвиг «влево» выявлен при обоих вариантах сепсиса, но характер его был различен. Сдвиг до промиелоцитов выявлялся при варианте «А» у 70,4% доношенных и 73,6% недоношенных детей на фоне нормального или пониженного содержания нейтрофилов. При этом в крови отсутствовали миелоциты и метамиелоциты, то есть имел место «провал», напоминавший острый миелолейкоз. Одновременно в нейтрофилах отмечалась токсическая зернистость. Такой характер сдвига «влево» наблюдался длительно (до 35-38 суток или летального исхода). Мы расценили его как признак истощения резервов костномозгового пула нейтрофилов и/или дефект созревания. Подобная картина сдвига отмечалась в виде единичного эпизода лишь у 12, 3% детей варианта сепсиса Б. Таким образом, необходимо заключить, что при гипоэргическом варианте сепсиса «левый» сдвиг не является регенеративным.

У детей, перенесших пневмонию, в разгар процесса лейкоцитоз более 15000 в 1 мкл зарегистрирован у 95,2% детей, длительность его составляла, в среднем, 11,6 суток. У всех детей с лейкоцитозом, как и в начале процесса, выявлен нейтрофилез. Лейкопения отмечена всего у 8,0% детей, что в 2 раза реже, чем при гиперэргическом варианте сепсиса и в 8-10 реже, чем при варианте А. Таким образом, как и в начале заболевания, у детей, заболевших пневмонией, отмечен адекватный клеточный ответ, зарегистрированный на основании динамики клинического анализа крови.

В стадии разгара у 89,6% доношенных и у 92,0% недоношенных детей варианта А сепсиса отмечена анэозинофилия (в виде эпизодов от 3-х до 11 раз, а у 21% - на протяжении всего заболевания - при летальном его исходе), что позволяет считать этот признак специфичным для гипоэргического варианта сепсиса.

1) Возможно, эозинофилия при инфекционных заболеваниях связана не только и не столько с видом возбудителя (микоплазмы, хламидии и т.д.), но и с эффективностью антибактериальной терапии. Имеется в виду, что когда антибиотик эффективен, то есть, вызывает те изменения биохимической деятельности в микробной клетке, ведущими к ее гибели, то это приводит к тому, что БАВ, находящиеся в микроорганизме, поступят в плазму или межклеточную жидкость достаточно быстро и в большом количестве. Среди этих БАВ есть вещества, инактивируемые эозинофилами, например, гистамин, интенсивно синтезируемый из гистидина H.influenzae.

2) Эозинофилия, и это согласуется с вышеприведенными мнениями, косвенно указывает на сохраненную возможность организма ответить на инфекционный агент. Известно, что эозинофилы могут проявлять свои эффекторные функции с помощью двух кислородозависимых механизмов. При первом происходит генерация токсических кислородных радикалов, а при втором – продукция НОBr, HIO₃, HВrО₃. Вновь образуемый супероксид анион спонтанно превращается Н₂О₂, проявляющий токсические эффекты в отношении некоторых бактерий. Еще более выраженный токсический эффект, по отношению к E.Coli, Staph.aureus и др., гораздо чаще выделяемых у детей гиперэргическим вариантом сепсиса, проявляет комплекс НО₂-ЕРО (эозинофильная пероксидаза).

Вместе с тем, обращает на себя внимание, быстрое развитие неврологической симптоматики у больных с гиперэргическим вариантом сепсиса. Конечно, неврологическая симптоматика при сепсисе имеет сложный генез, но все же, по аналогии, с патогенезом неврологических расстройств у больных с гиперэозинофильными синдромами, нельзя исключить действие эозинофильного нейротоксина (EDN), выработанного активированными эозинофилами, на клетки ЦНС при сепсисе.

Лимфопения (<2000 в 1 мкл) в разгар процесса отмечена у 100% доношенных и недоношенных детей при гипоэргическом варианте, что в 2-3 раза чаще, чем у детей с гиперэргическим вариантом, являясь неблагоприятным признаком, отражая ИДС и развитие инфекционного процесса. Хотелось бы подчеркнуть, что у четверти детей при варианте А лимфопения была еще более глубокой и составляла менее 1000 клеток в 1 мкл. При гипоэргическом варианте сепсиса лимфопения сохранялась практически на всем протяжении периода разгара, длительность ее была в 3-4 раза больше, чем при варианте Б. У трети детей с гипоэргическим вариантом зарегистрированы единичные эпизоды лимфоцитоза, длительность которого составляла всего 3-5 дней.

При гиперэргическом варианте на фоне повышенного или нормального содержания нейтрофилов у 86,4% детей, абсолютное содержание лимфоцитов значительно колебалось от эпизодов лимфопении до стойкого лимфоцитоза (минимальные значения составили 1, 7 х 10^9, а максимальные- 10, 6 х 10⁹), то есть было достоверно выше (р = 0,002), чем у новорожденных с вариантом А. При этом лимфоцитоз выявлен более, чем у 80% детей с вариантом Б, а эпизоды лимфопении зарегистрированы только у трети больных. Средняя длительность лимфопении была в 3-4 раза меньше, чем при варианте сепсиса А.

Как уже указывалось, в разгар процесса 100% больных при гипоэргическом варианте сепсиса, и чуть меньше при гиперэргическом варианте, имели моноцитоз. Максимальные абсолютные значения содержания моноцитов составляли 3, 9 х 10⁹. Всего 10% больных с сепсисом, независимо от варианта, имели эпизоды моноцитопении (средние минимальные значения 0, 2 х 10⁹). Средняя длительность как моноцитоза, так и моноцитопении при двух вариантах в разгар сепсиса отличалась незначительно.

Нами установлена высокая отрицательная корреляционная связь между уровнем моноцитов и эритроцитов при гипоэргическом варианте сепсиса (r=-0,78; р=0,001). При гиперэргическом варианте такой корреляции между этими показателями нет. Полученные данные, подтверждают наблюдение Горбуновой Н.А., сделанное в 1995 году у больных с постгеморрагическим шоком. Она установила взаимосвязь между процессами гемолиза эритроцитов и их депонированием в органах МФС: после кровопотери часть эритроцитов разрушается в макрофагах, сохранившиеся, патологически измененные, выходят в кровоток, усиливая процесс, начавшегося эритродиереза.

Тромбоцитопения (менее 100000 в 1 мкл) отмечена более, чем у 80% детей при варианте А сепсиса, и менее, чем у трети детей при варианте Б. Длительность тромбоцитопении при гипоэргическом варианте сепсиса была в 5-6 раз больше, чем при гиперэргическом, и составляла, в среднем, 12 суток у доношенных детей и чуть больше (13,2 суток) у детей с массой тела менее 2500 грамм. Вероятно, генез тромбоцитопении сложен, и, обусловлен, как повышенным потреблением тромбоцитов в процессе свертывания крови, так и пониженной продукцией красным костным мозгом под действием экзо- и эндотоксинов.

Обсуждая тромбоцитопению при сепсисе, невозможно не коснуться еще ряда вероятных механизмов ее развития. В настоящее время не совсем понятны механизмы активации тромбоцитов бактериями, но известно, что отдельные бактериальные продукты, например, ЛПС грам-отрицательных бактерий, способны непосредственно активировать тромбоциты, что приводит к их секвестрации в различных органах, сопровождаясь тромбоцитопенией.

Установлено, что, при бактериемиях, агрегируя вокруг внедрившихся микроорганизмов, тромбоциты облегчают их клиренс из циркуляции нейтрофилами и моноцитами крови. Таким образом, тромбоциты выполняют условно опсонизирующую функцию, подготавливая бактерии к фагоцитозу. Естественно, при тромбоцитопениях, вызванных другими механизмами, участие тромбоцитов в фагоцитозе снижается. Учитывая, более высокую частоту бактериемии при гипоэргическом варианте сепсиса, тромбоцитопению можно рассматривать, как неблагоприятный фактор, способствующий генерализации инфекции.

Интересным фактором, на наш взгляд, представляется повышенная частота тромбоцитоза у детей с гиперэргическим вариантом. Он зарегистрирован более, чем у половины детей с вариантом Б в разгар процесса, что в 2-3 раза чаще, чем у детей с А вариантом.

С одной стороны, как и в начале заболевания, значительное повышение количества тромбоцитов, вероятно, объясняется их повышенной продукцией под влиянием тромбопоэтина, эритропоэтина и других цитокинов: ИЛ–6, ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4; ИЛ–11 и др. Многочисленные исследования показали, что все эти вещества являются поликлональными стимуляторами, и тот же тромбопоэтин стимулирует не только синтез тромбоцитов, но и эритроцитов. Вполне возможно, что именно поэтому при гиперэргическом варианте сепсиса анемия менее выражена.

То же самое касается и эритропоэтина, являющегося, вероятно, так же поликлональным активатором клеточных популяций, в чем мы убедились на примере детей, лечившихся на наших отделениях, рекомбинантным препаратом указанного фактора роста. Мы отметили, что у части детей, которым назначали эритропоэтин для лечения анемий, особенно недоношенным, значительно увеличивается количество тромбоцитов (до 1000000 в 1 мкл.). Позже, американскими исследователями Neil M. Et al. (2001) были опубликованы данные ряда, проведенных ими экспериментальных исследований, результаты которых убедительно показывают, что назначение эритропоэтина приводит к тромбоцитозам, и обсуждаются вопросы: не приводит ли назначение эритропоэтина к более частому развитию тромбозов у детей, лечившихся данным препаратом.

Повышенное содержание тромбоцитов при гиперэргическом варианте имеет, на наш взгляд, две стороны: «положительную» и «отрицательную».

Так, способность тромбоцитов абсорбировать и фагоцитировать бактерии, может быть рассмотрена, как механизм, способствующий ограничению генерализации процесса при варианте Б. К этому же процессу относится способность тромбоцитов синтезировать и высвобождать бактерицидные продукты типа b -лизина, активного в отношении различных групп микроорганизмов: Bacillus, Clostridium, Micrococcus, Lactobacillus и др. Тромбоциты способны продуцировать свободные радикалы кислорода, оказывающие бактерицидный эффект (O.Levy, 2000).

Что касается, «отрицательных» эффектов тромбоцитоза, а особенно повышенной функциональной активности тромбоцитов, отмечаемой именно при гиперэргическом варианте, то на возможную роль тромбоцит-производного фактора роста (ТПФР), выделяющегося при активации тромбоцитов, в развитии постгеморрагических гидроцефальных синдромов мы уже указывали (Д.О.Иванов, 1996), что согласуется с работами Ohno М. et al. (1999).

Заключение.Как свидетельствуют приведенные данные, два варианта сепсиса существенно отличаются, как между собой, так и от пневмонии, по большинству показателей, определяемых в стандартном клиническом анализе крови, что может, на наш взгляд, служить важным дифференциально-диагностическим критерием.

Гипоэргический вариант сепсиса характеризуется ранним развитием анемии, более глубокой, чем при варианте Б. Анемия носила гипорегенераторный характер и наблюдалась в течении всего периода заболевания. Это сочетается с имевшей место лимфопенией, длительно (до 1 мес.), наблюдавшимся сдвигом лейкоцитарной формулы до промиелоцитов при одновременном отсутствии в ряду клеток метамиелоцитов и, нередко, миелоцитов («провал»), наличием токсической зернистости нейтрофилов на фоне отсутствия нейтрофилеза, часто полным отсутствием эозинофилов. Для большинства детей характерна тромбоцитопения. В целом такой вариант сепсиса можно охарактеризовать как “дефицитный”. Необходимо иметь ввиду не только дефицит клеток крови, белков, энергодефицит, но и дефицит лимфокинов вследствие лимфопении, а также возможный дефицит цитокинов моноцитарного происхождения.

При гиперэргическом варианте – «Б» на фоне повышенного или нормального содержания нейтрофилов у 81% детей, лишь 32% детей имели единичный эпизод эозинопении. Абсолютное содержание лимфоцитов значительно колебалось от эпизодов лимфопении до лимфоцитоза (минимальные значения составили 1, 7 х 10^9, а максимальные- 10, 6 х 10⁹), то есть достоверно выше, чем у детей с гипоэргическим вариантом. Для детей данной группы характерен тромбоцитоз, как в начале, так и в разгар заболевания. Указанные изменения мы связываем как с особенностями реактивности (сохранения энергетических и пластических ресурсов и их гормонального обеспечения) при данном варианте сепсиса, так и с видом патогена, обусловивших иной цитокиновый профиль.

1. Шабалов Н.П., Иванов Д.О., Шабалова Н.Н. Сепсис новорожденных. // Новости фармакотерапии, 2000, том 7, с.62 –69.
2. Маслов М.С. (учебник) Детские болезни Л. Медгиз 1946 – 552 с.
3. Основы перинатологии под ред. Шабалова Н.П. и Цвелева Ю.В. М. “МЕДпресс-информ” 2002 – 575 с.
4. Тур А.Ф., Шабалов Н.П. Кровь здоровых детей разных возрастов. – Ленинград, Медицина, 1970, 191 стр.
5. Яновский Д.Н. Картина крови и ее клиническое значение. Киев, Государственное Медицинское Издательство УССР, 1957, 543 стр.
6. Горбунова Н.А. Эритродиерез при экстремальных воздействиях и его роль в регенерации крови. // Гематология и трансфузиология, 1985, № 2, стр. 23-27.
7. Sergeyeva А., Gordeuk V.R., Tokarev Y.N., Sokol L., Prchal J.F., Prchal J.T. Congenital Polycythemia in Chuvashia. // Blood, 1997, Vol. 89, №. 6 (March 15), Р. 2148-2154.
8. Perez R.L., Ritzenthaler J.D., Roman J. Transcriptional Regulation of the Interleukin-1beta Promoter via Fibrinogen Engagement of the CD18 Integrin Receptor. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 1999 May 1; -Vol. 20(5) - Р.1059-1066.
9. Ohno M., Sasahara M., Narumiya S., Tanaka N., Yamano T., Shimada M., Hazama F. Expression of platelet-derived growth factor B-chain and beta-receptor in hypoxic/ischemic encephalopathy of neonatal rats. // Neuroscience 1999 May; - Vol. 90(2) - Р.643-651.