Лечение лихорадки у детей

Б.М. Блохин

Лихорадка – самый частый симптом острых инфекционных и неинфекционных заболеваний у детей. Чаще всего в условиях умеренного и холодного климата инфекционная лихорадка связана с ОРВИ, а в жарком – с кишечными заболеваниями. Неинфекционные лихорадки возникают под влиянием многочисленных факторов, вызывающих повреждение тканей и асептическое воспаление.

Неинфекционные лихорадки встречаются, например, при ожогах, механических травмах, после операций, при внутренних кровоизлияниях, инфарктах, аллергических реакциях, аутоиммунных процессах (Цыбулькин Э.К., 1999). В основе лихорадки лежит способность гранулоцитов и макрофагов образовывать и выделять при активации вторичные эндогенные белковые пирогены, ИЛ–1, ИЛ–6, ФНО и интерфероны. Мишенью для действия эндогенных пирогенов является терморегуляторный центр, локализованный в преоптической области переднего гипоталамуса и отвечающий за баланс регуляции механизмов термопродукции и термоотдачи, обеспечивая нормальную температуру тела и ее суточные колебания. Такая стимуляция, с одной стороны, активирует клетки иммунной системы, а с другой стороны, усиливает продукцию ими лимфокинов, которые, в свою очередь, стимулируют макрофаги к дальнейшему выделению пирогенов.

Мишенью для действия эндогенных пирогенов является терморегуляторный центр, расположенный преимущественно в передней гипоталамической области, куда поступает информация с поверхностных и глубоких терморецепторов периферии. С помощью микроэлектронной техники было показано, что под влиянием пирогенов активность холодочувствительных нейронов повышается, а теплочувствительность снижается, в связи с чем понижается порог чувствительности центра терморегуляции к холоду и нормальная температура среды воспринимается, как пониженная. При повышении уровня эндогенных пирогенов в крови и спинномозговой жидкости происходит увеличение синтеза простагландина Е–1 (ПГЕ1) из арахидоновой кислоты под воздействием циклооксигеназы–1 и –2 (ЦОГ–1,–2). ПГЕ1 обусловливает ингибирование фермента фосфодиэстеразы, инактивирующего цАМФ, что приводит к возрастанию внутриклеточной концентрации цАМФ и внутриклеточного кальция. Данные процессы лежат в основе изменения чувствительности нейронов и сдвига терморегуляторного баланса в сторону усиления термопродукции и уменьшения теплоотдачи (Зайко Н.Н., 1994). Развитие лихорадки определяется эмиграцией лейкоцитов в очаг воспаления, их активацией и выделением образующихся в них эндопирогенов. Из этого следует, что несмотря на различие этиологий патогенетические механизмы возникновения неинфекционной и инфекционной лихорадки идентичны, т.е. в обоих случаях воздействие этиологических факторов приводит к образованию эндопирогенов, которые, собственно, и определяют все последующие процессы, развивающиеся при лихорадке. Кроме пирогенов, в формировании лихорадочной реакции определенная роль принадлежит гормонам. Сами гормоны лихорадки не вызывают, но, оказывая влияние на центр терморегуляции, модулируют его работу.

При тиреотоксикозе инфекционные заболевания обычно протекают при более высокой температуре, а при микседеме – наоборот, с менее выраженной лихорадкой. Тироксин не только повышает чувствительность терморегуляторного центра к эндопирогенам, но и, действуя в патологически больших количествах, оказывает разобщающее действие на окислительное фосфорилирование в тканях, что увеличивает образование тепла в организме. Прогестерон также стимулирует выработку лейкоцитарного пирогена. Глюкокортикостероиды тормозят развитие лихорадки, также за счет того, что они ингибируют метаболические процессы в лейкоцитах, в том числе блокируя образование в них эндопирогенов (Белоусов Ю.Б., 1993).

Важной характеристикой как инфекционного, так и неинфекционного заболевания является тип лихорадки.

• Постоянная лихорадка, при которой высокая температура (39,0–40,0°С) держится днем и ночью на протяжении нескольких суток или недель. Суточные колебания температуры не превышают 1°С.

• Перемежающаяся лихорадка (интермиттирующая), когда суточные колебания не менее 1°С, но минимальная температура тела никогда не снижается до нормальных величин.

• Ремит тирующая лихорадка характеризуется значительными суточнымиколебаниями температуры, но минимальная температура не достигает нормальных величин.

• Септическая лихорадка проявляется высокими подъемами температуры тела (более 40°С) и ее падениями до низких цифр.

• Возвратная лихорадка, при которой отмечается периодическое повышение температуры тела.

• Рецидивирующая лихорадка является одним из типов возвратной лихорадки при наличии болезни.

• Волнообразная (ундулирующая) характеризуется плавными подъемами и падениями температуры тела, с периодами нормальных ее величин.

• Гиперпирексия, как наиболее тяжелое проявление лихорадки с повышением температуры выше 41°С, встречается в основном у детей раннего возраста до 3 лет с поражением ЦНС. Часто сопутствуют судороги.

Колебания температуры в течение суток определяются рядом факторов, среди которых решающее значение придается количеству пирогенов, чувствительности к ним центра терморегуляции. Кроме того, имеет значение состояние системы теплоотдачи, системы трофической иннервации, образование веществ – разобщителей окислительного фосфорилирования, а также запаса энергетического материала, жировой ткани в организме. Известно, что температура тела разнится в зависимости от места ее определения или измерения. Сразу после рождения ребенка температура в прямой кишке колеблется в пределах 36,6–38,1°С, в 1–е сутки – 36,5–37,4°С, во 2–е сутки – 36,9–37,4°С. В дальнейшем этот температурный диапазон сохраняется более или менее постоянно, с небольшими отклонениями в сторону снижения или повышения. В подмышечной впадине по сравнению с прямой кишкой температура меньше на 0,3–0,6°С, а во рту – на 0,2–0,3°С. В настоящее время существуют другие способы измерения температуры тела – электронные, контактные и др. (Запруднов А.М., 2001).

При увеличении температуры тела происходит как угнетение жизнедеятельности патогенных микроорганизмов, так и усиление процессов фагоцитоза, хемотаксиса, синтеза иммуноглобулинов, выброса ?–интерферона и фактора некроза опухоли, стимуляции формирования клеток памяти. В ряде случаев лихорадка приводит к ухудшению состояния и может явиться самостоятельной причиной развития патологических состояний, таких как фебрильные судороги, отек головного мозга, декомпенсация хронических заболеваний (Schantel B.P., 1993). Для оценки состояния ребенка с лихорадкой используется бальная Йельская шкала (США) у детей в возрасте от 1,5 месяцев до 3 лет.

Чаще всего для купирования лихорадки используют антипиретики. Важно помнить о недопустимости курсового применения антипиретиков без поиска этиологии лихорадки. Такая тактика опасна диагностическими ошибками, при которых истинная причина лихорадки пропускается и серьезное бактериальное заболевание (такое как пневмония и пиелонефрит) остается нераспознанным. Применение регулярной антипиретической терапии на фоне антибиотиков также не может быть оправдано, так как это затрудняет контроль эффективности этиотропной терапии. Необходимо помнить и о возможных вегетативных нарушениях, которые могут явиться причиной лихорадки у детей в подростковом возрасте. При этом характерен подъем температуры в период бодрствования, при эмоциональном напряжении и физической активности. Лихорадки такого типа не купируются назначением антипиретиков так как в основе их патогенеза не лежит увеличение синтеза простагландинов, который является мишенью для этих препаратов. Поэтому назначение антипиретиков в таких случаях необоснованно. При неблагоприятном течении лихорадки требуется изменение терапевтических подходов. Необходимо сочетать прием жаропонижающих препаратов с антигистаминными и сосудорасширяющими средствами. Из сосудорасширяющих препаратов используются папаверин, дибазолили их комбинацию. Из антигистаминных наиболее часто применяется прометазин. Разовые дозы антипиретиков являются стандартными. При этом гипертермическая лихорадка, наличие выраженного токсикоза требуют назначение антипиретика в парентеральной форме, и препаратом выбора в такой ситуации будет являться метамизол. В настоящее время среди анальгетиков–антипиретиков принято выделять 2 группы: нестероидные противовоспалительные средства (НПВП) – ацетисалициловая кислота, метамизол, ибупрофен; и ацетаминофен (парацетамол).

Ацетилсалициловая кислота (АСК) известна, как эффективный анальгетик и антипиретик, однако ее использование у детей до 15 лет противопоказано в связи с опасностью такого грозного осложнения, как синдром Рея. Развитие синдрома Рея связывают с применением АСК у детей на фоне ОРВИ. Синдром Рея характеризуется неукротимой рвотой с появлением токсической энцефалопатии и жировой дегенерацией внутренних органов (преимущественно печени и головного мозга). Применение быстрорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты не устраняет системное действие препарата на синтез простагландинов, которое является основной причиной желудочно–кишечных нарушений, а только снимает локально раздражающий эффект на слизистую оболочку желудка. Больным с нарушениями свертываемости крови (гемофилия, печеночная недостаточность) применение АСК противопоказано. Эпидемиологические исследования показали высокую частоту побочных реакций при приеме метамизола. К наиболее грозным осложнениям относится агранулоцитоз.

У большинства больных агранулоцитоз развивается при непродолжительном приеме (менее 10 дней) метамизола. Другим серьезным осложнением применения метамизола является анафилактический шок и коллаптоидное состояние у детей вследствие критического снижения температуры тела ниже 36°С. Побочные эффекты метамизола часто непредсказуемы. Вместе с тем показано парентеральное применение метамизола при острых состояниях по более узким показаниям: краткосрочное применение при «острой умеренной или выраженной боли», возникающей при повреждении тканей при хирургических вмешательствах, а также при почечной и печеночной коликах.

Препаратами выбора у детей являются ибупрофен и ацетаминофен (парацетамол). Ацетаминофен обладает анальгетическим и жаропонижающим действием. Противовоспалительный эффект у парацетамола практически отсутствует. Доза ацетаминофена у детей от 3 месяцев до 15 лет составляет 10–15 мг/кг каждые 6 часов. Применяется при лихорадке инфекционно–воспалительного генеза, а также при болевом синдроме слабой или умеренной интенсивности. Фармакокинетическая оценка антипиретического эффекта ацетаминофена показала, что в дозе 5 мг/кг он имеет пик активности через 1–2 ч и в среднем снижает температуру на 0,4°С, в дозе 10 мг/кг – пик активности наблюдается через 3 часа, лихорадка снижается на 1,6°С, и максимальное снижение на 2°С зарегистрировано при дозе 20 мг/кг, при пике активности через 4 часа. Элиминация препарата составляет 95% от принятой дозы. Ибупрофен (Нурофен для Детей) применяется в дозе 5–10 мг/кг до 30 мг/кг/сутки. Действие наступает через 30–60 минут, пик активности наблюдается через 2–3 часа. Максимальная концентрация в плазме достигается через 45 минут после приема, длительность действия – до 8 часов. Препарат полностью (95%) всасывается из ЖКТ. Период полураспада препарата составляет 2 часа. 70% метаболитов выделяется с мочой, 20% с калом и 10% в неизмененном виде с мочой.

В отличие от ацетаминофена ибупрофен обладает не только центральным, но и периферическим действием, с чем связан его противовоспалительный эффект. Ингибирование синтеза простагландинов в очаге повреждения приводит к снижению активности воспаления, уменьшению фагоцитарной продукции цитокинов острой фазы воспаления. Выраженная противовоспалительная активность ибупрофена обусловливает расширение показаний для ибупрофена в сравнении с ацетаминофеном. В связи с этим ибупрофен используется при инфекционных заболеваниях, сопровождающихся воспалением, гипертермией и болью, таких как средний отит, тонзиллит, тендовагинит и травматическое воспаление мягких тканей. Ибупрофен также показан с целью уменьшения болевого синдрома при тонзиллоэктомии, аденотомии и после экстракции зуба (Rainsford, 1997). Согласно многим исследованиям противовоспалительное действие ибупрофена потенцирует его жаропонижающую активность. В последнее время были опубликованы результаты исследований, показавших, что антипиретическое действие ибупрофена в дозе 5 мг/кг соответствует по эффективности ацетаминофену в дозе 10 мг/кг, при этом ибупрофен в более высоких дозах (7,5–10 мг/кг) более эффективен, чем ацетаминофен (Van Esch, 1995). Побочное действие ибупрофена является общим для группы препаратов НПВП и связано с ингибированием синтеза протективных простагландинов ПГЕ. Вместе с тем показано, что ибупрофен обладает самой низкой гастротоксичностью из всей группы этих препаратов (Hall A.H., 1986).

В ряде клинических исследований доказано, что жаропонижающее действие при приеме ибупрофена (Нурофен для Детей) начинается столь же быстро, как при приеме ацетаминофена. Также было показано, что Нурофен для Детей эффективно снижает высокую температуру тела на продолжительное время (до 8 часов). Результаты исследований показали, что ибупрофен в дозе 10 мг/кг более эффективно снижает температуру тела, чем ацетаминофен в дозе 15 мг/кг, как в подгруппе детей с очень высокой температурой (свыше 39,2°С), так и у детей всей группы в целом (Aksoylar, 1997). Ибупрофен достаточно эффективно может использоваться при гипертермии после иммунизации (Van der Walt, 1996). Ибупрофен имеет прекрасный профиль безопасности и хорошо переносится детьми. В двойных слепых исследованиях оценивали повышение риска госпитализации детей, получавших по поводу лихорадки ацетаминофен и ибупрофен.