Острый бактериальный менингит

Острый менингит может быть вызван разнообразными инфекционными агентами. Однако наибольшую проблему представляет бактериальный менингит, который может иметь фатальные последствия, если лечение начато с опозданием. В данной статье мы рассматриваем клиническое состояние больных острым менингитом, заразившихся при обычных социальных контактах (в том числе инфекции, вызванные Haemophilus influenzae типа В, Neisseria meningitidis или Streptococcus pneumoniae), подходы к диагностике и раннее, экстренное оказание помощи, включая эмпирическую антимикробную терапию.

В рамках системы Medline мы провели поиск англоязычных публикаций, посвященных острому бактериальному менингиту, появившихся в период с 1980 по 1995 г. Для обзора были отобраны найденные работы, кроме того, мы воспользовались цитируемыми в них источниками и своим собственным архивом.
Нас интересовали клинические описания случаев, сведения о диагностике и проводимом лечении, особенно данные проспективных рандомизированных исследований, которые могли дополнить наше собственное представление о том, какой тактики ведения пациента с острым менингитом следует придерживаться. Не были оставлены без внимания и ретроспективные исследования и описания отдельных случаев, так или иначе затрагивающие вопросы оказания помощи таким больным.

Жар, головная боль, менингизм и признаки церебральной дисфункции (потеря ориентации, бред или сниженное сознание) отмечаются примерно у 85% пациентов, поступающих с острым бактериальным менингитом [1, 2]. Менингизм может быть слабо выраженным или явным, а также сопровождаться симптомами Кернига и/или Брудзинского, хотя эти признаки наблюдаются только у 50"о взрослых больных бактериальным менингитом и их отсутствие никогда не исключает диагноза. Другие клинические проявления включают паралич черепных нервов (заметно поражаются нервы III, IV, VI и VII) и локальные церебральные симптомы (10 - 20% больных), припадки (около 30%) и рвоту (35%). Отек диска зрительного нерва обычно не наблюдается у больных бактериальным менингитом (менее 1% случаев начальных проявлений) и его наличие позволяет предполагать альтернативный диагноз. По мере прогрессирования заболевания у остро заболевших пациентов могут также появиться признаки повышенного внутричерепного давления (кома, гипертензия, брадикардия и паралич III черепного нерва). Специфический этиологический диагноз у пациентов, поступающих с бактериальным менингитом, приобретенным при обычных социальных контактах, может быть заподозрен на основании конкретных симптомов и/или признаков [2]. Так, примерно у 50"и пациентов с менинюкоккемией при наличии или отсутствии меннннпа имеются рельефные высыпания (преимущеивсшю локализующиеся на конечностях), которые в начале инфекции бывают типично эритематозными и имеют вид пятен, однако могут быстро перейти в петехиальную фазу, в дальнейшем срастаясь в пурпурическую форму; новые петехиальные повреждения могут формироваться во время физикального обследования. У пациентов с менингитом, вызванным Listeria monocytogenes, могут наблюдаться припадки и локальная неврологическая недостаточность уже в начале инфекции, у них отмечаются атаксия, паралич черепных нервов или нистагм, являющийся результатом ромбоэнцефалита [3], и в то же время у них могут отсутствовать локальные неврологические признаки.
У некоторых пациентов с бактериальным менингитом может не наблюдаться классических симптомов или признаков. У новорожденных, так же как и у младенцев, менингизм зачастую отсутствует, но могут наблюдаться изменения аффекта или возбужденное состояние, нестабильная температура (гипотермия или гипертермия), вялость, пронзительный крик, капризность, летаргическое состояние, отказ от пищи, слабое сосание, раздражение, желтуха, рвота, диарея или респираторный дистресс [4, 5]; срыгивание фонтаном наблюдается в одной трети случаев и часто возникает позднее в ходе болезни. У пациентов более старшего возраста (особенно у тех, у кого имеются такие основные состояния, как сахарный диабет или сердечно-легочные заболевания) могут наблюдаться летаргия или отупение, без жара, и разнообразные признаки менингеального воспаления.
У пациентов с нейтропенией симптомы и признаки могут быть выражены очень слабо, поскольку у них снижена способность к выраженному ответу на субарахноидальное воспаление [6].
Очень важно иметь в виду, что у пациентов, принадлежащих ко всем этим подгруппам, клинические проявления могут быть нетипичными, поэтому у больного с измененным ментальным статусом и фебрилитетом диагноз бактериального менингита не может быть отвергнут до тех пор. пока не будут получены результаты исследования цереброспинальной жидкости (ЦСЖ).

Диагностика бактериального менингита основывается на исследовании ЦСЖ [2, 5, 7]. Содержание лейкоцитов в ЦСЖ обычно находится в пределах 1000 - 5000 на 1 мкл, причем преобладают нейтрофилы.
Примерно у 10% больных острым бактериальным менингитом преобладают лимфоциты, чаще всего у новорожденных, инфицированных грамотрицательными бациллами, и у пациентов с менингитом, вызванным L. monocytogenes. Пациенты, у которых содержание лейкоцитов в ЦСЖ очень низкое (0 - 20%), несмотря на высокую бактериальную концентрацию, имеют плохой прогноз. Снижение уровня глюкозы в ЦСЖ (ниже 40 мг/дл) наблюдается у 60% пациентов, а отношение уровня глюкозы в ЦСЖ к таковому в сыворотке у 70% больных составляет менее 0,31 [8]. Уровень протеина в ЦСЖ повышен (100 - 150 мг/дл) практически у всех пациентов с бактериальным менингитом.
Недавно проведенный анализ показал, что уровень глюкозы ниже 34 мг/дл, соотношение глюкозы менее 0,23, содержание протеина выше 220 мг/дл, лейкоцитов более 2000 на 1 мкл или нейтрофилов более 1180 на 1 мкл были независимыми характеристиками ЦСЖ, предсказывающими большую вероятность бактериального, а не вирусного менингита, причем уверенность составляла 99% и даже больше [9].
В 60 - 70% случаев бактериального менингита окрашивание ЦСЖ по Граму дает положительный результат [8], и специфичность этого определения приближается к 100%. Однако вероятность обнаружения микроорганизма с помощью окраски по Граму может снижаться до 40 - 60%, если пациенты уже получают антибиотики, и ценность культурального исследования ЦСЖ также уменьшается с 70-85 до 50% и менее [2]. У младенцев и детей с бактериальным менингитом, вызванным основными менингеальными патогенами Н. influenzae типа В. N. meningitis и S. pneumoniae, первоначально положительные культуры ЦСЖ становятся стерильными у 90 - 100% пациентов через 24-364 "соответствующей" антимикробной терапии, однако при этом не происходит значимых изменений параметров ЦСЖ [7].
Если у пациента содержание белка и глюкозы, а также лейкоцитарная формула в ЦСЖ соответствуют таковым при бактериальном менингите, но при окрашивании по Граму получен отрицательный результат, необходимо исследовать ЦСЖ посредством теста латексной агглютинации на бактериальные антигены. Доступные в настоящее время тесты позволяют выявить Н. influenzae типа В, S. pneumoniae, N. meningitidis, Escherichia coli К 1 и S. agalactiae. Чувствительность теста латексной агглютинации варьирует от 50 до 100%, и специфичность этого теста весьма высока. Однако отрицательный результат тестов никогда не исключает диагноза менингита, вызванного специфическим менингиальным патогеном.
Для обнаружения ДНК микроорганизмов у пациента с менингококковым менингитом используют полимеразную цепную реакцию; в одном исследовании было показано, что чувствительность и специфичность этого метода составляют 91% [II]. Необходимы дальнейшие исследования для того, чтобы определить ценность этой техники при обследовании пациентов с бактериальным менингитом, у которых окрашивание по Граму, тесты на бактериальные антигены и культуральные тесты с ЦСЖ дают отрицательный результат.

Алгоритм первоначального, экстренного оказания помощи пациентам с предполагаемым менингитом представлен на рисунке. При подозрении на бактериальный менингит необходимо исследовать ЦСЖ в течение первых 30 мин, и если результаты подтверждают диагноз острого бактериального менингита, должна быть начата антимикробная терапия в зависимости от результатов окрашивания по Граму или тестов на бактериальные антигены [2]. Однако если никакой причинный агент не может быть идентифицирован или люмбарную пункцию невозможно выполнить в течение первых 30 мин, эмпирическая антимикробная терапия должна быть начата (препарат подбирают в зависимости от возраста пациента,) сразу же, как только будут получены пробы крови.

У пациентов с подозрением на бактериальный менингит, у которых имеются локальные неврологические проявления или наблюдается отек диска зрительного нерва, перед выполнением люмбарной пункции следует провести компьютерно-томографическое сканирование (КТС), чтобы исключить внутричерепное новообразование. В такой ситуации выполнение люмбарной пункции связано с риском образования церебральной грыжи [8]. Однако выполнение КТС требует дополнительных затрат времени, поэтому антимикробная терапия должна быть начата немедленно, учитывая тот риск, который несет с собой несвоевременное начало лечения. Конечно, ценность культурального исследования ЦСЖ у пациентов, получающих антимикробное лечение (в том случае, если выполнение люмбарной пункции откладывают до получения результатов КТС), существенно снижается, однако результаты определения параметров ЦСЖ, окрашивания по Граму, тестов на бактериальные антигены, исследования проб крови, полученных до начала лечения, вероятно, подтвердят наличие или отсутствие бактериального менингита.

Таблица 1. Обычные патогены и рекомендуемое эмпирическое лечение пациентов с подозрением на бактериальный менингит в зависимости от возраста

Задачей нескольких исследований было определить значение задержки с началом антибактериальной терапии и установить возможную корреляцию с плохим исходом [12- 14]. Однако все эти исследования были ретроспективными и в них сопоставляли продолжительность симптомов до начала лечения с частотой последующих осложнений. Проспективное рандомизированное изучение влияния задержки начала антимикробной терапии на исход болезни было бы неэтичным, и мы считаем, что в отсутствие клинических данных в интересах пациента антимикробная терапия при наличии клинических проявлений менингита должна быть начата немедленно.

Рекомендации относительно того, какое лекарство должно быть эмпирически назначено в экстренной ситуации при подозрении на бактериальный менингит, изменились в связи с развитием у микроорганизмов резистентности к ряду препаратов. Хотя штаммы N. meningitidis проявляют относительную резистентность к пенициллину G в минимальных ингибиторных концентрациях (МИК), составляющих 0,1 - 1 мкг/мл [15], состояние пациентов, у которых обнаруживаются эти изоляты, улучшается после стандартной терапии пенициллином. Более того, распространенность пенициллинрезистентных менингококков еще не везде достигла того уровня, чтобы вызывать серьезную обеспокоенность. Так, в США она остается низкой и значимо не меняется в течение последних 10 лет [16]. По этим причинам при выработке рекомендаций относительно эмпирической антимикробной терапии мы учитывали изменения спектра чувствительности Н. influenzae типа В и S. pneumoniae.

Н. influenzae типа В

Если имеется подозрение на менингит, вызванный Н. influenzae, при назначении эмпирического лечения необходимо учитывать, что многие штаммы продуцируют Р-лактамазу; эти штаммы составляли 24% всех изолятов в исследовании, выполненном в США в период с 1978 по 1981 г. [17], и 32% в другом американском исследовании в 1986 г. [18]. Также была описана резистентность к хлорамфениколу, более 50% изолятов были резистентными согласно сообщению из Испании [2]. Даже у пациентов, у которых обнаруживаются чувствительные к хлорамфениколу изоляты, использование хлорамфеникола с бактериологической и клинической точек зрения менее предпочтительно, чем применение ампициллина, цефтриаксона или цефотаксима при бактериальном менингите в детском возрасте [19]. Цефалоспорин второго поколения цефуроксим первоначально оказался столь же эффективным, как и комбинация ампициллина с хлорамфениколом при бактериальном менингите в детском возрасте, однако в более поздних исследованиях его эффективность была поставлена под сомнение. Так, в работе, в которой цефуроксим (зиннацеф, зиннат, кетоцеф) сравнивали с цефтриаксоном при лечении бактериального менингита у детей, оба режима оказались эффективными, однако при использовании цефтриаксона значительно скорее удавалось добиться стерилизации ЦСЖ (0% против 9% положительных культур через 24 ч) и недостаточность слуха отмечалась реже (11% против 18%) [20].В другом рандомизированном испытании цефуроксим также сравнивали с цефтриаксоном при лечении бактериального менингита у детей; была продемонстрирована более быстрая стерилизация ЦСЖ (2% против 12% положительных культур через 18-36 ч) и меньшая частота недостаточности слуха (4% против 17%) у пациентов, получавших цефтриаксон [21]. Это и другие исследования подтвердили, что цефалоспорины третьего поколения (особенно цефотаксим или цефтриаксон) столь же эффективны, как и ампициллин в сочетании с хлорамфениколом при бактериальном менингите у детей, преимущественно вызванном Н. influenzae типа В, и могут быть рекомендованы в качестве препаратов выбора для эмпирической антимикробной терапии бактериального менингита у детей [2].

S. pneumoniae

Необходимость учитывать спектр резистентности к антимикобным препаратам привела также к изменению рекомендаций, касающихся эмпирической терапии при подозрении на пневмококковый менингит, поскольку появились штаммы, проявляющие относительную (МИК 0,1 - 1 мкг/мл) или высокую (МИК больше или равна 2 мкг/мл) резистентность к пенициллину G [22 - 24]. Почти все резистентные штаммы, выделяемые из ЦСЖ, относятся к серотипам 6, 14, 19 и 23; большая часть мультирезистентных штаммов, выделяемых в США, диссеминировали из клона серотипа 23 F, который был обнаружен в Испании еще в 1978 г. [25]. Частота выявления пенициллинрезистентных пневмококков во всем мире растет. Американское наблюдение, проводившееся с 1979 по 1987 г., показало, что 4,5% пневмококковых штаммов проявляют относительную или высокую резистентность к пенициллину [26], в более позднем исследовании (1991 - 1992 гг.) 16,4% пневмококковых изолятов проявляли резистентность по крайней мере к одному из следующих антимикробных препаратов: пенициллинам, цефалоспоринам, макролидам, котримоксазолу (бактрим, бисептол, септрин) и хлорамфениколу [27]. Другое американское наблюдение (1994 г.) показало, что уровень резистентности к пенициллину составляет около 20% [28]. В Испании частота резистентности возросла с 6% в 1979 г. до 44% в 1989 г. [29]; наиболее высокая частота наблюдалась в Венгрии (58% по данным наблюдения, проводившегося с 1988 по 1989 г.) [30]. Сообщается о следующих факторах, предрасполагающих к резистентности: возраст больного (моложе 10 или старше 50 лет), иммуносупрессия, продолжительное пребывание в стационаре, пребывание детей в дневном стационаре, инфицирование серотипами 14и23, частое или профилактическое использование антимикробных препаратов (например, для предупреждения воспаления среднего уха) [22,31].
Некоторые альтернативные препараты для лечения менингита, вызванного пенициллинрезистентными пневмококками, были испытаны только in vitro или на животных моделях, и мы решили ограничить обсуждение препаратами, прошедшими клинические испытания. Одним из таких препаратов яляется хлорамфеникол. Однако резистентность и клинические неудачи наблюдаются даже в тех случаях, когда организм является чувствительным к хлорамфениколу: в одном исследовании 20 из 25 детей продемонстрировали плохой клинический ответ или у них наблюдались остаточные явления, а некоторые даже умерли [32]. Несмотря на то, что исследование методом дисков показало чувствительность микроорганизма, минимальная бактерицидная концентрация хлорамфеникола для пенициллинрезистентных пневмококковых изолятов была достоверно выше таковой для пенициллинчувствительных изолятов, поэтому удалось достичь лишь субтерапевтического уровня бактерицидной активности и лечение потерпело неудачу. Цефалоспорины третьего поколения считаются препаратами выбора при пневмококковом менингите, проявляющем относительную резистентность к пенициллину [33], однако имеются сообщения о том, что терапия оказывается безуспешной, а пневмококковые штаммы неожиданно демонстрируют резистентность к этим цефалоспоринам (МИК возросла с 4 до 32 мкг/мл и более ) [34, 35].

В американских руководствах указывается, что пневмококковые изоляты, связанные с менингитом, для которых МИК составляет более 5 мкг/мл, должны считаться резистентными к цефалоспоринам третьего поколения. Однако имеется сообщение о том, что у 5 детей, больных менингитом, вызванным пенициллини цефалоспоринрезистентными пневмококковыми штаммами, цефотаксим или цефтриаксон оставались эффективными, если МИК не превышала 1 мкг/мл [36]. Необходимо накопить больше клинических данных, прежде чем можно будет точно определить порог резистентности пневмококков к цефалоспоринам.
Ванкомицин использовали для лечения II взрослых больных менингитом, вызванным пневмококковыми штаммами, проявляющими относительную резистентность к пенициллину [37]. Эта терапия была связана с клинической неудачей у 4 больных: не было неудач при лечении цефтриаксоном 14 пациентов. В двух других случаях неудачного лечения концентрацию ванкомицина в ЦСЖ через 48 ч определить не удалось, а у третьего пациента симптомы вновь появились на 8-й день антимикробной терапии. Дополнительное назначение дексаметазона и последовавшее уменьшение воспаления, обусловившее недостаточное поступление ванкомицина в ЦСЖ, возможно, в некоторой степени объясняют отрицательный результат.
Эксперименты на животной модели (кролик) пневмококкового менингита подтверждают это объяснение [38]. Пенициллин никогда не рекомендовался в качестве эмпирической терапии при подозрении на пневмококковый менингит. Цефалоспорины третьего поколения (цефотаксим или цефтриаксон) должны использоваться в тех регионах мира, где встречаются относительно резистентные штаммы, а ванкомицин следует использовать там, где обнаруживаются высокорезистентные штаммы или подозревается их наличие [2, 33]. Если имется подозрение, что менингит вызван пневмококками, высокорезистентными к пенициллину, мы рекомендуем в качестве эмпирического лечения использовать комбинацию ванкомицина с цефалоспорином третьего поколения. Исследования на животной модели (кролик) пенициллинрезистентного пневмококкового менингита позволяют предполагать, что такая комбинация может эффектино использоваться, пока не будут получены результаты определения чувствительности [39]. Добавление рифампицина к ванкомицину или цефтриаксону также рекомендуется некоторыми авторитетами. Для пациентов, не реагирующих на лечение, разумной возможностью остается внутриоболочечное или интравентрикулярное введение ванкомицина. Однако для выбора наиболее эффективного режима лечения необходимо определить чувствительность изолятов, выделенных из ЦСЖ, in vitro. Имеются сообщения об успешном лечении пенициллинрезистентного пневмококкового менингита имипенемом (тиенам) [40], однако возможность использования этого препарата ограничена его проконвульсивной активностью. Меропенем, при использовании которого риск припадков ниже, проходит испытания, и первые результаты обнадеживают [41]. Эффективность других препаратов и их комбинаций при менингите должна быть определена в ходе клинических испытаний.

Некоторым больным острым бактериальным менингитом необходимо немедленно назначать дексаметазон. Это делается с целью смягчения воспалительного ответа в субарахноидальном пространстве, связанного с индуцированным антибиотиками лизисом бактерий, и многочисленных патофизиологических последствий бактериального менингита, таких как церебральная эдема и повышенное внутричерепное давление [42, 43]. Исследования, проведенные в последние 10 лет (& дополнительного назначения дексаметазона (0,15 мг/кг каждые 6 ч в течение 4 дней) младенцам и детям с подозреваемым или доказанным менингитом, вызванным Н. influenzae типа В; в идеале этот препарат необходимо давать непосредственно перед или с первой дозой антимикробного лекарства. В двух исследованиях было продемонстрировано, что младенцы и дети не получают никакой пользы от дексаметазона, однако это, возможно, объясняется тем, что препарат давали слишком поздно [50, 51]. В рандомизированном испытании при назначении дексаметазона в течение 2 или 4 дней не было обнаружено достоверных различий в частоте остаточных явлений в поздние сроки [53]; это позволяет предполагать, что при менингите, вызванном Н. influenzae типа В, пациентам может быть показана терапия дексаметазоном меньшей продолжительности. Некоторые крупные специалисты советуют назначать дексаметазон всем больным бактериальным менингитом (особенно тем, у кого при окрашивании ЦСЖ по Граму получен положительный результат) [54], однако клинических данных недостаточно для того, чтобы рекомендовать рутинное использование этого препарата. Мы все же рекомендуем назначать дексаметазон пациентам, относящимся к категориям высокого риска (от 4,5 балла по шкале Herson Todd) или больным с серьезно сниженным ментальным статусом, церебральной эдемой или очень высоким внутричерепным давлением [55]. Дополнительное использование дексаметазона особенно важно у пациентов с пневмококковым менингитом, вызванным высокорезистентными к пенициллину или цефалоспорину штаммами, поскольку из-за сниженного воспалительного ответа ЦСЖ уменьшается поступление туда ванкомицина и стерилизация наступает в более поздние сроки [38].