Основные принципы лечения эпилептических припадков

В.А. Карлов
Кафедра неврологии и нейрохирургии ММСИ

Cреди неврологических заболеваний мозга эпилепсия занимает третье место. Однако это не только неврологическая проблема. С эпилепсией также имеют дело педиатры, психиатры, нейрохирурги. Уже это показывает клиническую значимость проблемы эпилепсии.
   Не только частота эпилепсии (около 1% популяции) определяет ее важность, но и ряд других значимых факторов: преимущественное начало в детском возрасте, прогредиентность течения большинства ее форм, неблагоприятное влияние припадков на мозг, частота изменений психики, потенциальная опасность припадков для больных и окружающих и т.д.
   Другим не менее существенным аспектом эпилепсии следует считать социальный. Жизнь больного с припадками делится на два периода до и после диагноза эпилепсия [1], ибо диагноз эпилепсия обладает ярко выраженной негативной социальной значимостью. У больных эпилепсией много проблем, касающихся работы, вождения машины, климата в семье, потомства и т.д.
   Особую остроту представляет эпилепсия у женщин проблема беременности, риск рождения больного ребенка, влияние антиэпилептических препаратов на организм матери и плода и т.д.
   Эпилептические разряды, даже субклинические, оказывают отрицательное действие на внимание, когнитивные функции, темп работы и др. Хронический прием антиэпилептических препаратов (АЭП), в свою очередь, неблагоприятно воздействует на печень, кровь, желудочно-кишечный тракт, обмен веществ и в особенности на нервную систему, вызывая седацию или, наоборот, возбуждение (последнее чаще у детей), снижение внимания, памяти и т.д. Таким образом, очевиден и не менее важен второй аспект проблемы эпилепсии социальный. Это делает понятным участие социологов, психологов, реабилитологов в разработке проблемы эпилепсии.
   Наконец, есть еще и третий аспект нейрофизиологический. Эпилептическое возбуждение является меченым, оно имеет патогномоничный эклектрографический коррелят и поэтому может быть хорошо прослежено при регистрации электроэнцефалограммы.
   Вследствие этого эпилепсия в течение нескольких последних десятилетий была и продолжает оставаться моделью для изучения функциональной организации головного мозга человека [2, 3].
   Терапевтический аспект проблемы один из важнейших и труднейших. За последние десятилетия в клиническую практику введены десятки новых АЭП. Конечно, это существенно расширило возможности медикаментозной терапии эпилепсии, однако и породило ряд новых проблем, главная из них лекарственное взаимодействие: индукция или, наоборот, ингибирование одного препарата другим, стимулирующий, аддитивный, позитивный и негативный эффекты взаимодействия.
   Крупным вкладом в проблему эпилепсии явилось внедрение в клиническую практику методов определения уровня АЭП в сыворотке крови.
   В целом стратегия лечения эпилепсии за последние годы не изменилась: раннее начало, комплексность, непрерывность, длительность, преемственность. Однако тактика претерпела определенные изменения. Главным все же остается максимальная индивидуализация терапии.
   Лечебный аспект тесно связан с диагностическим. При обращении больного с первым припадком следует прежде всего решить, о каком припадке идет речь эпилептическом или неэпилептическом. Проблема дифференциального диагноза эпилептических припадков с неэпилептическими, в особенности демонстративными (так называемыми псевдоприпадками), а иногда и другими (пароксизмальные формы мышечной дистонии прежде всего), весьма непроста.
   В наиболее крупных клиниках мира применяют видео- и электроэнцефалотелемониторирование.
   Рассмотрим тактику терапии отдельных форм эпилепсии и эпилептических припадков.
   Фебрильные судороги, аффект-респираторные приступы, парасомнии следует рассматривать как факторы риска по эпилепсии. Они могут требовать назначения АЭП при наличии нескольких других факторов риска.
   Если установлено, что припадок эпилептический, необходимо исключить текущий церебральный процесс (опухоль мозга, абсцесс и т.д.). Для этого надо, помимо врачебного осмотра больного, включая неврологический статус и электроэнцефалографию (ЭЭГ), провести эхоэнцефалоскопию и компьютерную (а при необходимости и магнитнорезонансную томографию головы). Если текущий церебральный процесс исключен, следующим этапом в диагностико-терапевтическом алгоритме должно быть принятие решения о целесообразности начала медикаментозной антиэпилептической терапии. Это также может представить немалые трудности. Недаром в Международной лиге борьбы с эпилепсией есть специальный комитет по первому эпилептическому припадку. К сожалению, он не выработал однозначных рекомендаций [4]. На основании нашего опыта мы можем рекомендовать двухступенчатость подхода: вначале следует выяснить, был ли первый эпилептический припадок спонтанным или спровоцированным. При таких факторах провокации, как высокая температура (фебрильные судороги у детей), депривация сна, алкоголизация, просмотр телевизионных передач, следует не спешить с назначением АЭП, а сделать все для предупреждения факторов провокации. Так, при лихорадочных заболеваниях у детей необходимо назначать жаропонижающие средства. При телевизионном припадке роль телевизионного воздействия легко подтверждается энцефалографией: под влиянием ритмических световых мельканий в ЭЭГ регулярно возникает эпилептическая активность. В этих случаях следует рекомендовать смотреть телевизор с расстояния не менее 3 м, либо пользоваться телевизором с небольшим экраном (менее 25 см по диагонали). Абсолютно надежно действует просмотр телевизионных программ одним глазом, для чего практично применение очков с ширмой на одной из линз [5].
   При провокации приступа депривацией сна больной должен категорически соблюдать режим сна бодрствования, исключить недосыпание, запрещается работа в ночную смену. Больному надо состоять под наблюдением, необходим также динамический электроэнцефалографический контроль.
   Следует подчеркнуть, что наличие эпилептических разрядов в ЭЭГ у больного с отсутствием эпилептических припадков не может рассматриваться как повод для начала антиэпилептического лечения, так как, во-первых, диагноз эпилепсии является клиническим (у многих больных с эпилептическими припадками в ЭЭГ нет эпилептических проявлений) и, во-вторых, справедлив афоризм: лечить надо больного, а не энцефалограмму. Наличие эпилептической активности в ЭЭГ у лиц без припадков следует рассматривать как фактор риска эпилепсии. Эти лица нуждаются в динамическом наблюдении.
   Второй ступенью в алгоритме действия врача в тех случаях, когда диагностирован первый неспровоцированный эпилептический припадок, должно быть решение о выжидательной тактике, либо начале антиэпилептической медикаментозной терапии. Как уже было сказано, определенных рекомендаций на этот счет нет.
   Авторы в своей практике руководствуются учетом факторов риска эпилепсии. Основными факторами риска являются: отягощенный перинатальный анамнез, органические поражения мозга в постнатальном периоде (черепно-мозговая травма, менингит и т.д.), пароксизмальные состояния в детстве (фебрильные припадки, аффект-респираторные судороги, ночные страхи и кошмары), задержка развития, наличие очаговой неврологической симптоматики, эпилептическая активность в ЭЭГ.
 

    В случае, когда решение о начале лечения принято, дальнейший шаг зависит от типа припадка и формы эпилепсии. Если определить их оказалось невозможным, средством первой очереди выбора являются соли вальпроевой кислоты, которые могут быть применены практически без риска неблагоприятного воздействия на те или иные виды припадков и в то же время потенциально высокоэффективны при идиопатической эпилепсии с абсансами и/или генерализованными судорожными припадками, обладают значительной эффективностью при парциальных припадках.
   Обычно применяется натриевая соль вальпроевой кислоты депакин, конвулекс, апилепсин, ацедипрол и др. или кальциевая соль (конвульсарт). Дозы на 1 кг массы тела в сутки значительно варьируют от 15 до 50 мг. Иногда наблюдаются побочные действия: увеличение массы тела, желудочно-кишечные расстройства.
   Если удалось определить тип припадка и форму эпилепсии, производится выбор адекватного АЭП.
   Так, при генерализованных бессудорожных припадках абсансах (приступы кратковременного секунды отключения сознания с прерыванием действия, иногда элементарным автоматизмом перебирание руками, бормотание и т.д.) с наличием характерного ЭЭГ патерна генерализованных синхронных симметричных разрядов комплексов пик-волн 3 Гц-средством первой очереди выбора является вальпроат, второй сукцинимиды: этосуксимид, пикнолепсин, суксилеп. Дозы на 1 кг массы тела составляют 1540 мг в сутки.
   Основные побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта: боли в подложечной области, тошнота, реже рвота и др.
   При генерализованных судорожных припадках у больных с идиопатической эпилепсией средством первой очереди выбора является вальпроат (депакин), второй карбамазепин (тегретол, финлепсин), хотя есть сведения, что эффективность карбамазепина может превышать таковую вальпроата [7].
   Дозы карбамазепина 1020 мг на 1 кг массы тела в сутки. Основные неблагоприятные явления: головокружение, атаксия (неустойчивость при ходьбе), нистагм и др., которые значительно менее выражены при применении ретардных форм (финлепсин-ретард 200 мг, 400 мг, тегретол 200 мг, 400 мг). При непереносимости или неэффективности этих препаратов средствами следующей очереди выбора могут быть фенитоин и барбитураты: фенобарбитал, майсолин (гексамидин, примидон).
   Фенитоин (дифенин, дилантин) применяют в дозе 56 мг на 1кг массы тела в сутки. Основные неблагоприятные явления схожи с таковыми у карбамазепина. Кроме того, фенитоин часто вызывает гиперплазию и кровоточивость десен.
   Фенобарбитал (за рубежом фенобарбитон и метилфенабарбитал) применяется в дозах 1,5 3 мг на 1 кг в сутки.
   Несмотря на то, что при генерализованных припадках, идиопатической эпилепсии фенобарбитал оттеснен на 3-4-й план, он остается средством первой очереди выбора при младенческих судорогах и эпилептическом статусе, связанном с внезапным прекращением приема фенобарбитала. Кроме того, его широкое применение связано с низкой стоимостью.
   При симптоматической эпилепсии (известна этиология, подтверждается наличие очагового поражения мозга) или криптогенной (имеется очаговость, но этиология органического поражения неизвестна), парциальных припадках простых (без изменения сознания), сложных (с изменением сознания) и вторично генерализованных припадках (с присоединением генерализованных судорог) средством первой очереди выбора является карбамазепин (тегретол, финлепсин).
   Однако, возможно, эффективность карбамазепина не превышает таковой вальпроата натрия и дифенина.
   Как правило, трудную терапевтическую задачу представляют миоклонические формы эпилепсии, при которых миоклонии (быстрые подергивания мышц) являются одним из главных проявлений заболевания: доброкачественная и тяжелая миоклоническая эпилепсия раннедетского возраста, эпилепсия с миоклоническими абсансами, миоклонически-астатическая эпилепсия, ювенильная абсансная эпилепсия, миоклонус-эпилепсия.
   Средством первой очереди выбора признан вальпроат (депакин), может быть эффективен клоназепам (дозы: 0,1 0,15 мг на 1 кг в сутки), антелепсин, иногда другие АЭП или их комбинации (см. далее). Напротив, карбамазепин при этих формах эпилепсии противопоказан.
   В настоящее время общепризнанной тактикой лечения эпилептических припадков является монотерапия, т.е. лечение одним препаратом. При отсутствии должного эффекта от препарата первой очереди выбора переходят к препарату следующей очереди выбора. И лишь при безуспешности этих попыток назначают комбинацию из двух, иногда трех АЭП.
   Однако это вряд ли правильно для некоторых форм эпилепсии, которые относятся главным образом к специфическим детским формам. Так, при детском спазме (синдром Уэста), характеризующемся началом в 0,5 1,5 года и своеобразными приступами так называемых пропульсивных припадков (саламовы судороги): наиболее типичны кивки с подбрасыванием рук в сочетании с характерными изменениями ЭЭГ (гипоаритмия медленная сноподобная активность), необходимо сразу же одновременно назначать глюкокортикоиды или АКТГ и АЭП. Чаще применяют синтетический аналог АКТГ синактен-депо внутримышечно по 1 мг на год жизни ребенка (первые инъекции 0,1 0,2 0,3 мг) с интервалами в 2, 3, 5 и 10 дней. Дозы АКТГ 20 60 Ед в сутки, преднизолона от 2 до 10 мг на 1 кг в сутки.
   Из АЭП предпочтительнее вальпроат (депакин) или нитразепам. В резистентных случаях может помочь внутривенное введение иммуноглобулина по 0,4 мг на 1 кг в сутки [8].
   Следующей формой эпилепсии, при которой оправдана стартовая полипрагмазия, является   миоклонически-астатическая эпилепсия у детей раннего возраста, при которой миоклонические подергивания наиболее часто сочетаются с падением ребенка, иногда абсансами или тоническими приступами.
   Средством первой очереди выбора является вальпроат (депакин). В большинстве случаев, однако, требуется его сочетание с этосуксимидом, а при наличии и генерализованных судорожных припадков с барбитуратами, лучше примидоном. При статусе абсансов добавляется АКТГ.
   Крайне труден для лечения синдром Леннокса-Гасто (возраст дебюта 26 лет). Характерна триада припадков: судорожных тонических, атипичных абсансов (сочетание выключения сознания с миоклониями век, периооральной мускулатуры и генерализованными синхронными разрядами пик-волн 1,5 2,5 в 1с в ЭЭГ и внезапных падений, а также задержка психического развития).
   Применяется сочетание вальпроата, карбамазепина и бензодиазепинов (нитразепам, клоназепам, клобазам). Более трех препаратов одновременно также, как и максимальные дозы, назначать нельзя.
   Полипрагмазии требуют и некоторые другие миоклонические формы эпилепсии, в частности эпилепсия с миоклоническими абсансами. Назначается комбинация вальпроата (депакина) и этосуксимида. У некоторых больных действенна комбинация вальпроата с барбитуратами (фенобарбитал, примидон) или банзодиазепинами (нитразепам, диазепам и др.).
   Среди новых АЭП наиболее перспективны вигабатрин, ламотриджин, окскарбазепин, тиагабин, фелбамат, топирамин [9].
   Наибольшее применение уже нашли окскарбазепин, вигабитрин, ламотриджин.
   Основной действующий метаболит окскарбазепина отличается от соответствующего метаболита карбамазепина меньшей токсичностью, и поэтому препарат лучше переносится.
   Вигабатрин (сабрил) имеет ГАМК-подобную структуру, но отличается иным способом действия, оказывая противоэпилептическое влияние путем необратимого подавления ГАМК-трансаминазы, тем самым повышая содержание ГАМК в ЦНС. Вигабатрин практически не подвергается в организме биотрансформации. Это имеет два важных последствия для клиники: 1) отсутствие гепатотоксичности; 2) при совместном применении с другими АЭП вигабатрин не оказывает существенного влияния на их содержание в плазме крови.
   Дозы: 20 50 мг на 1 кг в сутки. Препарат назначают при парциальных и вторично генерализованных припадках.
   В последнее время показана его эффективность в отношении наиболее трудно курабельных эпилептических приступов падения, в частности при синдроме Леннокса-Гасто.
   Ламотриджин (ламиктал) относится к препаратам с иным типом действия, чем у других АЭП. Он не усиливает ГАМК-опосредованное торможение, но оказывает подавляющее влияние на возбудительные трансмиттеры (глютамат) или ингибирует соответствующие рецепторы.
   Препарат также наиболее эффективен при сложных парциальных и вторично генерализованных припадках, а также эпилептических приступах падения у детей (при синдроме Леннокса-Гасто прежде всего). Дозы: 58 мг на 1 кг в сутки. При одновременном использовании с другими АЭП ламотриджин незначительно укорачивает период полужизни энзиминдуцирующих препаратов (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, примидон), но период полужизни самого ламотриджина существенно удлиняется вальпроатом, что требует снижения доз ламотриджина, так как это чревато явлениями интоксикации.
   Следует еще раз подчеркнуть, что добиться результатов при назначении АЭП, адекватных форме эпилепсии и типу припадков, можно только при применении должных дозировок, корригируемых контролем уровня препарата в крови.
   Начинать лечение надо с малых доз, которые повышают постепенно.
   Ниже приведена таблица доз и терапевтического уровня в крови основных АЭП.

Дозы и терапевтические уровни в сыворотке крови основных АЭП

   Контроль уровня АЭП в крови особенно важен для тех препаратов, которые имеют нелинейную фармакокинетику (например, фенитоин), в результате чего отсутствует линейная корреляционная зависимость между дозой и концентрацией препарата в крови.
   Ценность некоторых новых АЭП, в частности вигабатрина, ламотриджина, усугубляется их линейной фармакокинетикой.
   Важным фактором индивидуализации лечения следует считать скорость метаболизации препарата (период полужизни), а для неметаболизирующих препаратов период полувыведения время, в течение которого концентрация препарата в плазме крови падает вдвое.
   Для препаратов с медленным метаболизмом или выделением теоретически достаточно одного приема в сутки. Однако при этом высок пик дозы, а следовательно, риск побочных явлений, поэтому даже для них лучше рекомендовать 2-разовый прием. Период полужизни наибольший у фенобарбитала 96 ч, достаточно большой у этосуксимида 40 ч и клоназепама 30 ч. Для них достаточно 2-разового приема. У вальпроата этот показатель 14 ч, карбамазепина и примидона 12 ч, в связи с чем принимать их лучше более часто 34 раза в сутки.
   Имеет значение и возраст больных. Так, для ферментометаболизирующих препаратов дозы на 1 кг массы тела у детей должны быть больше, так как у них имеет место высокая активность микросомальных ферментов печени. И наоборот, у пожилых людей дозы АЭП уменьшаются из-за снижения активности указанных ферментов, а часто и скорости элиминации их метаболитов (некоторые из них сами обладают антиэпилептическим эффектом) почками.
   Надо учитывать также суточное распределение препаратов в цикле сон бодрствование. При эпилепсии сна большая доза препарата может быть дана на ночь. Нецелесообразно назначение препаратов, подавляющих быстрый сон (фенобарбитал). Могут быть полезны назначения на ночь препаратов вспомогательного действия, в частности стимуляторы медленного сна алопуринола.
   При идиопатической эпилепсии бодрствования, а именно: абсансных ее формах может оказаться полезным добавление психоактиваторов (сиднокарб, сиднофен) в утренние часы, при миоклонических абсансах имипрамина.
   Следует помнить, что ферментометаболизирующиеся АЭП в той или иной степени гепатотоксичны и в отдельных случаях (длительное применение в больших дозах, повышенная индивидуальная чувствительность) могут вызывать токсический гепатит.
   Поэтому у больных эпилепсией с наличием заболеваний печени, особенно гепатита, ситуация может быть драматичной: им нельзя давать АЭП и в то же время нельзя не давать! В настоящее время с появлением неметаболизирующихся препаратов положение изменилось. К таким препаратам, как уже указывалось, относится вигабатрин.
   Другим подобным АЭП является габапентин, также ГАМК-подобный препарат с иным механизмом действия (он не вызывает повышения уровня ГАМК в крови и в мозговой ткани), дозы 2030 мг на 1 кг в сутки и тиагабин, также обладающий ГАМК-подобной структурой и ингибирующий обратный захват ГАМК. Так как на российском рынке в свободной продаже пока нет указанных препаратов, до их приобретения (их можно заказать) следует назначать большие дозы брома до 35 г в сутки в виде натрия бромида; одновременно ограничивают введение поваренной соли.
   Заболевания эндокринных желез могут иметь определенное влияние на эпилептогенез. Так, кортизол, эстрадиол, гормоны щитовидной железы обладают проконвульсивным влиянием, а прогестерон, тестостерон и кортикостерон антиконвульсивным.
   Самостоятельную проблему представляет эпилепсия у женщин. Здесь только укажем на катамениальную эпилепсию, при которой припадки связаны с менструальным циклом, наиболее часто проявляясь перименструально. В качестве вспомогательных средств назначают диакарб за 5 дней до менструации в течение менструальных дней (выводит калий, необходимо сочетание с калийсберегающими средствами), прегнин по 100 мг 23 раза в день в течение того же периода, либо с 4 по 9-й день менструального цикла климофен-цитрат, нормализующий секрецию экстрадиола.
   Из неэпилептических средств вспомогательного действия, помимо упомянутых, следует назвать предшественников серотонина (L-триптофан и 5-гидрокситиптофан), которые могут быть полезны при миоклонических формах эпилепсии. Диакарб также показан у детей с припадками на фоне синдрома внутричерепной гипертензии (подавляет секрецию спинномозговой жидкости).
   Дозы АЭП следует повышать постепенно в течение 13 нед для препаратов с быстрой биотрансформацией и 34 нед для препаратов с медленным метаболизмом.
   При наличии признаков интоксикации назначают большие дозы поливитаминов, увеличивают кратность приема суточной дозы АЭП, лишь при недейственности этих мер уменьшают дозу АЭП.
   Осложнения же требуют отмены соответствующего препарата (гепатит, апластическая и мегалобластическая анемия, панцитопения, лимфапатии, тяжелый гингивит, поражение почек).
   Трудно курабельными могуть быть не только указанные специфические формы эпилепсии, но и парциальная симптоматическая и криптогенная эпилепсия. Причины могут заключаться как в особенности случая (высокая активность эпилептического очага, медиобазальная локализация, наличие нескольких очагов, грубое органическое поражение мозга и др.), так и в неправильных действиях врача, наиболее часто в выборе неадекватных препаратов, назначении неадекватных доз, необоснованной полипрагмации и др.
   При отсутствии возможности контроля уровня АЭП в сыворотке крови дозу следует осторожно повышать при необходимости до субтоксической и затем несколько снизить. Помочь также могут увеличение кратности приема суточной дозы АЭП, назначение препаратов вспомогательного действия.
   При частых судорожных припадках временное (до 10 дней) введение гепарина (по 10 000 ЕД под кожу живота 2 раза в сутки под контролем времени кровотечения) может способствовать купированию обострения, так как, по нашим данным, в указанной ситуации обычно возникает латентный ДВС-синдром, активизирующий эпилептогенез [10].
   Нередок и иммунодефицит, что прежде всего относится к детскому спазму, синдромам КлеффнераЛандау и ЛенноксаГасто, в связи с чем может быть действенно временное применение глюкокортикоидов преднизолона, дексаметазона и др. [8, 11].
   В нашей клинике также установлено, что при трудно курабельной симптоматической и криптогенной эпилепсии в крови обнаруживается высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов, в связи с чем авторы с успехом прменяют гемосорбцию и плазмаферез [12].
   При тяжелых формах миоклонусэпилепсии показано применение в качестве дополнительного средства пирацетама в дозе до 50 мг на 1 кг в сутки. Препарат может быть назначен только при миоклонических формах эпилепсии.
   Отмену АЭП начинают не раньше чем через 23 года отсутствия эпилептических припадков с учетом также данных ЭЭГ путем уменьшения числа АЭП (при полипрагмазии) и доз постепенно в течение 12 лет. ЭЭГ имеет при этом вспомогательное значение. В то же время во избежание срыва медикаментозной ремиссии запрещается отмена АЭП на 3 дня для контроля динамики лечения или экспертных целей. Отмена АЭП с коротким периодом полужизни (полувыведения) может проводиться не более чем на 12 18 ч.
   Опасно лечение у народных целителей, у экстрасенсов лечение противопоказано абсолютно.
   Определенную трудность представляет проблема замещения одних противоэпилептических препаратов другими. Помимо клинических факторов риска, нами выделены и фармакокинетические: низкая водная растворимость, узкая терапевтическая широта, нелинейная фармакодинамика [2, 12]. Чем меньше факторов риска, тем благоприятнее проходит замена.
   Следует также подчеркнуть, что при наличии относительно нечастых и неопасных для больного и окружающих припадков простых парциальных и сложных парциальных без падения и автоматизмов действия, при отсутствии прогредиентности заболевания добиваться их устранения любой ценой не следует с учетом указанного ранее негативного влияния АЭП на организм, особенно при больших дозах и полипрогназии.
   В целом в настоящее время в квалифицированных руках эффективность лечения эпилепсии достигает 67 80%.

Литература:

   1. Williams D. The emotions and epilepsy. Epilepsy. N.-Y., 1981;4959.
   2. Карлов В.А. Эпилепсия. М., Медицина, 1990.
   3. Пенфильд В., Джаспер Г. Эпилепсия и функциональная анатомия головного мозга человека. М., 1958.
   4. Beghi E. The first seizure trial group. Therareutic manigment of the first seisure. Epilepsia 1994;35(7):16.
   5. Binne D, Jeavans PM. Photosensitive epilepsies. Epileptic syndroms. Eds. by Roge J, Bureau M, Dravet C, et al. London 1992;299301.
   6. Zenkov LR, Karlov VA, Zhidkova IA. A knowledge bast sysem for differential diagnosis of epileptic and no epileptic attaкs. The II Congress of epileptology. Warszawa 1995:1401.
   7. Мухин К.Ю. Идиопатическая генерализованная форма эпилепсии: диагностика и терапия. Автореферат дисс... д-ра мед. наук. М., 1996.
   8. Tyomin P, Perminov V, Krapivnin A, Belousova B. Use of intravenous Gammaglobulin in drug-resistant epilepsy. Epilepsia. 1996;37(4):127.
   9. New epileptic druge. From descovery to practic use. Clinical directions for the future. Epilepsia 1996;47(6).
   10. Карлов В.А., Макаров В.А., Савин А.А. и др. Функция гемостаза при эпилептических припадках и эпилептическом статусе. Журнал невропатол. и психиатрии 1979;6:704.
   11. Карлов В.А. Глюкокортикоиды в лечении больных эпилепсией. Конгресс Человек и лекарство. Тезисы докладов. 1992;358.
   12. Карлов В.А. Терапия нервных болезней. М., Шаг, 1996.

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.