Антиагрегантная терапия в профилактике повторных ишемических инсультов

Профессор М.А. Пирадов
НИИ неврологии РАМН, Москва

Профилактика инсульта является наиболее эффективной стратегией в лечении цереброваскулярных заболеваний. Профилактика может быть первичной и вторичной. Первичная профилактика направлена на предупреждение развития первого инсульта и основана на концепции факторов риска и возможностях их коррекции. Она подразделяется на «массовую стратегию», которая направлена на распространение знаний среди населения о факторах риска возникновения инсульта и мероприятиях по их последующему снижению, и на «стратегию групп высокого риска», ставящей своей целью выявление, наблюдение и профилактическое лечение групп пока еще асимптомных лиц, имеющих высокий риск развития инсульта.

Основными факторами риска инсульта являются: артериальная гипертония, курение, кардиальная патология, сахарный диабет, гиперлипидемия - гиперхолестеринемия, гипергомоцистеинемия, патология магистральных артерий головы, злоупотребление алкоголем, нарушения гемостаза, оральные контрацептивы, а также так называемые некорригируемые факторы риска - возраст, пол, этническая принадлежность и наследственность. Сочетание двух и более факторов риска увеличивает вероятность развития у человека острого нарушения мозгового кровообращения.

Вторичная профилактика направлена на предупреждение повторного инсульта и базируется не только на анализе и коррекции факторов риска, имеющихся у больного, но и на знании патогенеза инсульта, так как при повторном его развитии патогенетические механизмы во многих случаях остаются такими же. Повторные инсульты переносят около 30% больных, что в 9 раз превышает вероятность инсульта в общей популяции; при этом в течение первого года повторные инсульты происходят у 15 - 26% больных. Смертность от повторного инсульта в нашей стране доходит до 128 на 100000 жителей в год.

Основными направлениями превентивных мероприятий, которые доказали свою эффективность в крупных международных и национальных мультицентровых исследованиях, проведенных в соответствии с принципами «доказательной медицины», являются раннее выявление и адекватное лечение лиц: с артериальной гипертонией; с преходящими нарушениями мозгового кровообращения; с перенесенным ранее инсультом; с постоянной формой фибрилляции предсердий.

Только лишь выявление и адекватное лечение лиц, страдающих артериальной гипертонией, позволило по результатам многих контролируемых исследований, проведенных в том числе и в нашей стране, снизить заболеваемость инсультом на 45-50%. На 60-70% снижается риск развития кардиоэмболического инсульта при профилактическом приеме непрямых антикоагулянтов у пациентов, страдающих фибрилляцией предсердий. Не менее впечатляющие результаты получены при использовании для вторичной профилактики инсультов антиагрегантов. Именно этому, одному из важнейших направлений профилактики и терапии цереброваскулярных заболеваний, и посвящена настоящая статья.

По результатам международных мультицентровых контролируемых исследований наиболее эффективными препаратами для вторичной профилактики ишемических нарушений мозгового кровообращения являются: ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, тиклопидин и клопидогрел.

Еще четверть века назад, несмотря на отсутствие в то время четких доказательств эффективности антиагрегантов, стало правилом назначать почти любому больному, перенесшему ишемическое нарушение мозгового кровообращения, ацетилсалициловую кислоту или дипиридамол. В дальнейшем терапия антиагрегантами нашла свое убедительное подтверждение практически во всех кооперативных исследованиях, выполненных по стандартам «доказательной медицины». Также было установлено, что антиагреганты эффективны как у мужчин, так и у женщин, в различных возрастных категориях, у лиц, страдающих артериальной гипертонией или не имеющих ее, равно как и у людей с сахарным диабетом или без оного.

Среди антиагрегантов наиболее широко известна ацетилсалициловая кислота, которая в настоящее время является своего рода «золотым стандартом» в профилактике повторных нарушений мозгового кровообращения ишемического генеза. Именно по отношению к ней рассматривается эффективность всех других антиагрегантов, поскольку сравнительного исследования этих препаратов между собой до сих пор не проводилось. Впрочем, она не только эффективно снижает частоту развития повторных инфарктов мозга и транзиторных ишемических атак (ТИА), но и риск развития инфарктов миокарда и ряда других сосудистых заболеваний. Ацетилсалициловая кислота, как «золотой стандарт», выбрана не случайно: она легко дозируется, относительно безопасна, недорога, побочные эффекты в результате длительного периода клинического применения у самых разнообразных групп больных хорошо известны и предсказуемы.

Основной механизм действия ацетилсалициловой кислоты связан с необратимой блокадой циклооксигеназы–1. Она присутствует как в тромбоцитах, так и в сосудистой стенке. Ацетилсалициловая кислота подавляет процесс синтеза тромбоксана А₂, образующегося в тромбоцитах и обеспечивающего агрегацию тромбоцитов с вазоконстрикцией. Более того, ацетилсалициловая кислота приводит безъядерные тромбоциты к потере способности агрегировать на протяжении всей их жизни, которая составляет 7-10 дней. Такого продолжительного эффекта нет у других антиагрегантных препаратов. Несмотря на то, что ежедневно обновляется около 10% всего пула тромбоцитов, после однократного введения ацетилсалициловой кислоты необходимо 5-7 дней для того, чтобы хотя бы половина тромбоцитов восстановила свою нормальную функцию. Три других препарата имеют иные механизмы действия на агрегацию. Дипиридамол блокирует обратный захват аденозина (мощного ингибитора агрегации тромбоцитов) и подавляет фосфодиэстеразу, увеличивая локальную концентрацию в клетках циклической АМФ. Тиенопиридины (тиклопидин и клопидогрел) блокируют АДФ-индуцируемую агрегацию и связывание фибриногена (экранируя гликопротеин IIб/IIIa).

В мире к настоящему времени проведено огромное число исследований, посвященных применению антиагрегантов при сердечно-сосудистых заболеваниях, включая инсульт. В 2002 году опубликован крупнейший мета-анализ рандомизированных клинических исследований о преимуществах антиагрегантов у пациентов с высоким риском развития сосудистых заболеваний (Antithrombotic Trialists’ Collaboration). В мета-анализ включены результаты 287 исследований, в которых принимали участие 135000 пациентов с высоким риском развития сосудистых заболеваний. Результаты данного мета-анализа свидетельствуют о том, что назначение антиагрегантов этим категориям больных позволяет снизить риск развития нефатального инфаркта миокарда + нефатального инсульта + иных сосудистых заболеваний не менее чем на одну четверть. Избирательный анализ почти двух десятков тысяч больных, перенесших только ишемический инсульт или ТИА, проведенный в этом исследовании, показал, что антиагреганты способствовали профилактике 36 повторных нарушений мозгового кровообращения на 1000 больных, принимавших эти препараты в течение двух лет.

В 2003 году Европейский Совет по инсульту, Европейское неврологическое общество и Европейская Федерация неврологических обществ, в рамках специально созданной объединенной Комиссии - European Stroke Initiative (EUSI) опубликовали консолидированные рекомендации по лечению инсульта, и, в частности, по вторичной профилактике ишемического инсульта. В первой фактологической части рекомендаций было подчеркнуто, что ацетилсалициловая кислота на 13% уменьшает риск развития повторных инсультов; дипиридамол пролонгированного действия в сочетании с ацетилсалициловой кислотой уменьшает риск развития повторных инсультов на 23% по сравнению только с ацетилсалициловой кислотой (ESPS-II: European Stroke Prevention Study, 6602 больных, перенесших ТИА или инсульт); клопидогрел оказывает несколько более выраженное (на 8,7%) снижение относительного риска инфарктов миокарда, инсультов или смерти вследствие сосудистой патологии, чем ацетилсалициловая кислота (CAPRIE: Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events, около 20000 больных с инсультом, инфарктом миокарда или заболеваниями периферических сосудов).

Сами рекомендации EUSI-2003 постулируют, что: антиагрегантная терапия является эффективным методом вторичной профилактики инсультов. При этом существует несколько достоверно доказанных терапевтических режимов, любой из которых может быть рассмотрен, как метод выбора: ацетилсалициловая кислота в дозах 50-325 мг/сутки или ацетилсалициловая кислота (25 мг) + дипиридамол (200 мг) дважды в сутки или клопидогрел (75 мг/сутки) в тех случаях, когда первые два метода лечения плохо переносятся или проводится лечение групп больных с высоким риском инсульта.

При ТИА или ишемическом инсульте в сочетании с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда, больные должны получать клопидогрел (75 мг) в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (75 мг). Больные, начинающие лечение с тиенопиридинов, должны получать клопидогрел вместо тиклопидина из-за более серьезных побочных эффектов последнего. У пациентов, которые по каким-либо причинам не могут получать ацетилсалициловую кислоту или тиенопиридины, может быть эффективно использован один лишь дипиридамол пролонгированного действия (200 мг дважды в сутки).

Одним из важнейших вопросов применения ацетилсалициловаой кислоты, по сравнению с другими антиагрегантами, до сих пор, как это видно из рекомендаций EUSI-2003, остается вопрос о величине ее дозировок. В настоящее время доказано, что не существует достоверных отличий в эффективности высоких (500-1500 мг), средних (160-325 мг) и низких (75-150 мг) доз ацетилсалициловой кислоты. Поэтому большинство проведенных в последние годы исследований рекомендуют прием ацетилсалициловой кислоты по 75-150 мг в сутки.

Что же касается сверхмалых доз этого препарата (30 мг в сутки), то несмотря на уменьшение агрегации тромбоцитов и удлинение времени кровотечения при этом, наблюдаемые эффекты не стойки и держатся не более 3-7 суток. Следует также иметь в виду, что от 25 до 30% пациентов могут быть вообще резистентны к антиагрегационным эффектам ацетилсалициловой кислоты. Как лечить больных, у которых на фоне проведения антиагрегантной терапии все равно развиваются ишемические нарушения мозгового кровообращения, до сих пор остается неясным. Рекомендуется еще раз провести оценку имеющихся у этих пациентов факторов риска и более тщательно проанализировать возможные патогенетические механизмы развития инсульта.

Тесно связан с дозами вопрос о побочных эффектах ацетилсалициловой кислоты. Побочные эффекты наблюдаются у 5-8% всех пациентов, получающих ацетилсалициловую кислоту, чаще всего речь идет о гастритах, язвах желудка и 12-перстной кишки, острых колитах и других желудочно-кишечных нарушениях. Описываются также аллергические реакции и внутричерепные кровоизлияния. Мета-анализ контролируемых испытаний ацетилсалициловой кислоты показал, что его прием ведет к увеличению риска желудочно-кишечных кровотечений или язвообразования в 3,5 раза. Большая часть таких осложнений развиваются при приеме высоких доз препарата.

Длительное время кардинальным решением этой проблемы считалось использование кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты. Но дальнейшие исследования не подтвердили эффективности применявшихся препаратов. В ряде работ использование кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты у части больных с аспирин-индуцированными язвами не вело к увеличению показателей рубцевания язв при терапии циметидином и антацидами, в то время как у 90% больных после отмены этих препаратов аспирина язвы зарубцевались.

Значительные усилия в данном направлении привели к появлению новых лекарственных форм ацетилсалициловой кислоты, предлагающих иные способы защиты желудочно-кишечного тракта. Большие надежды сегодня возлагаются на препарат «Кардиомагнил», представляющий собой соединение ацетилсалициловой кислоты (75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом - гидроокисью магния, действующим на протяжении всего желудочно-кишечного тракта. Известно, что невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых средств для лечения заболеваний желудочно-кишечных заболеваний. Их эффективность обусловлена адсорбцией соляной кислоты; снижением протеолитической активности желудочного сока (посредством адсорбции пепсина, повышения pH среды, в результате чего пепсин становится неактивным); обволакивающими свойствами; связыванием лизолецитина и желчных кислот, оказывающих негативное воздействие на слизистую желудка.

Поиск наилучших сочетаний лекарств для вторичной профилактики инсультов активно продолжается. Учитывая огромную медико-социальную значимость проблемы, есть основания надеяться на значительный прогресс в этом направлении уже в ближайшие годы.

1. Инсульт: принципы диагностики, лечения и профилактики. /Под ред. Н.В. Верещагина, М.А. Пирадова, З.А. Суслиной. - М.: Интермедика, 2002. - 208с.

2. Неотложные состояния в неврологии./ Под ред. Н.В. Верещагина, М.А. Пирадова, М.А. Евзельмана. - М.: Фаворъ, 2002. - 426с.

3. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Соllaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy - I: prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients.-BMJ 1994; 308: 81-106.

4. Соllaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients (Antiplatelet Trialists’ Collaboration).- BMJ 2002; 324:71-86.

5. European Stroke Initiative- Recommendations for stroke management, 2003.

6. Ischemic Cerebrovascular Disease./ H. Adams, V. Hachinski, J. Norris/ - Oxford University press, 2001. - 575 p.

7. Stroke prevention by the practitioner./ Ed. J. Bogousslavsky. - Cerebrovascular Diseases, 1999. - 9.-S4.- 70p.