Алгоритмы выбора препаратов в лечении фокальной эпилепсии

Профессор Л.Р. Зенков
ММА имени И.М. Сеченова

Для достижения успеха в лечении эпилепсии необходимо выполнение ряда правил, несоблюдение которых влечет не только неуспешность терапии, но может вызвать утяжеление, учащение и присоединение новых типов припадков и межприступных нарушений функций мозга, проявляющихся неврологической, нейропсихологической и психической симптоматикой. Основные правила фармакотерапии приведены в таблице 1.

Обилие форм эпилепсии, многообразие действия различных противосудорожных препаратов, особенности их эффектов при разных формах эпилепсии и типах припадков создают существенные трудности в выборе правильной тактики лечения больных даже для опытного врача эпилептолога, и тем более у рядового невролога и врача общей практики, к которым чаще всего и обращается за первой помощью пациент с эпилептическими припадками. Эти трудности очевидны хотя бы из данных статистического анализа выборочных сплошных популяционных наблюдений по разным регионам России, дающим долю пациентов без припадков от общего числа леченных в 13–28%, в то время как при правильной постановке лечения она должна составлять 50–80% [4]. Очевидно, что неуспешность связана с нарушениями перечисленных выше правил, и обусловлена в первую очередь ошибками в диагнозе формы эпилепсии и в выборе препарата, иррациональной политерапией, заниженной дозой препаратов. Задачу настоящего сообщения составляет дать на основе наработанных экспертами Международной противоэпилептической лиги (МПЭЛ) стандартов и рекомендации и собственного опыта главные алгоритмы лечения основных форм фокальной эпилепсии.

По предложению Комиссии по классификации и терминологии МПЭЛ все эпилепсии и эпилептические синдромы подразделяются на основные диагностические группы, представленные в таблице 2.

Как видно из таблицы, одно из основных членений эпилепсий определяется началом эпилептического припадка, которое может быть фокальным или первично генерализованным. Дополнительное усложнение вносится подразделением всех эпилепсий на идиопатические и симптоматические (или вероятно симптоматические). Появившиеся в новой классификации семейные аутосомно–доминантные эпилепсии вычленились из рубрики идиопатических и отличаются от них наличием известного гена наследования. Новая рубрика – эпилептические энцефалопатии – объединяет те формы эпилептических синдромов и эпилепсий, при которых эпилептическая активность в межприступный период вызывает выраженную мозговую дисфункцию, проявляющуюся прогрессирующей неврологической, нейро–психологической или психиатрической симптоматикой. В эту группу вошли формы эпилепсий и синдромы, составлявшие ранее рубрики симптоматических генерализованных или неопределенных относительно того генерализованные они или фокальные синдромов и эпилепсий [12]. В данном сообщении мы рассмотрим основные принципы лечения фокальных эпилепсий и синдромов, составляющих больше половины больных эпилепсией, и входящих во все группы классификации (кроме генерализованных идиопатических). Прогрессивные миоклонус эпилепсии связаны в основном с аутосомно–рецессивно наследуемыми неизлечимыми дегенеративными заболеваниями, составляют не более 1,5% и требуют особого терапевтического подхода к каждой из около 200 форм этих расстройств. Это выводит их за рамки специальной задачи настоящего сообщения, хотя общие принципы фармакологического лечения фокальных эпилепсий применимы и к эпилептическим расстройствам у этих больных.

Сразу следует сказать, что длительное время практиковавшийся подход выбора препарата по типу эпилептического припадка – карбамазепин при фокальных и вальпроаты при генерализованных – оказался неудовлетворительным и формальное соблюдение его является одной из самых частых причин неуспешности терапии. Алгоритм фармакологического лечения эпилепсии должен предусматривать форму эпилепсии, особенности ЭЭГ картины, динамику клинической и ЭЭГ симптоматики в ходе лечения.

В первую очередь выбор препарата зависит от уверенности в правильности диагноза формы эпилепсии. Если такая уверенность есть, выбор препарата определяется в соответствии с этой формой. В случае, если такой уверенности нет, применяется препарат потенциально эффективный при любых фокальных и первично генерализованных эпилепсиях и не дающий утяжеления припадков.

Если есть уверенность в фокальном начале припадка, то первый выбор не зависит от того, являются ли припадки простыми фокальными, фокальными с нарушением сознания или фокальными с вторичной генерализацией. В любом случае выбор того или иного из них определяется, как уже сказано, формой эпилепсии.

По сложившимся еще в 60–70–е годы стандартам, препаратом первого выбора при симптоматических фокальных эпилепсиях является карбамазепин. Фокальные эпилепсии составляют более половины всех эпилепсий. Как известно, наибольшее число случаев падает на детский возраст и пожилых пациентов. В возрасте 55–95 лет фокальные эпилепсии составляют 79% от всех эпилепсий у мужчин и 64% у женщин, причем все случаи – симптоматические [11]. Таким образом, карбамазепин является главным препаратом в лечении фокальных эпилепсий у лиц старшего возраста.

В возрасте до 15 лет фокальные эпилепсии составляют 58%. Структура фокальных эпилепсий детского возраста выглядит следующим образом: идиопатические – 38%, симптоматические – 19% и предположительно симптоматические – 43% [13]. Таким образом, если при симптоматических эпилепсиях в детской подгруппе препаратом выбора оказывается также карбамазепин, то при некоторых идиопатических эпилепсиях карбамазепин оказывается неэффективным или даже может вызвать утяжеление симптоматики, так что его применение в детской подгруппе должно быть точно выверено.

Первой разработанной еще в 1957 г. и представляющей до настоящего времени основу лечения фокальной симптоматической эпилепсии формой карбамазепина является карбамазепин, составляя в развитых странах от 15 до 55% всех назначаемых противосудорожных препаратов. В настоящее время он выпускается в пролонгированной форме (карбамазепин ретард), Карбамазепин в форме жевательных таблеток, карбамазепин сироп. Последние две формы отличаются тем, что позволяют быстро получить высокую концентрацию в плазме крови, а карбамазепин сироп, помимо удобства лечения маленьких детей в случае необходимости может вводиться через назогастральный зонд или даже ректально (в частности, при нарушенной функции глотания или в эпилептическом статусе). Карбамазепин ретард является оптимальной формой для долгосрочного (а другого не бывает) лечения эпилепсии, поскольку обеспечивает контролированное высвобождение действующего вещества и, следовательно, поддержание стабильной концентрации препарата в плазме крови. Кроме того, он позволяет иногда ограничиться двумя и даже одним приемом препарата в сутки [6].

Показания к применению карабамазепина при фокальных эпилепсиях приведены в таблице 3.

Алгоритм лечения фокальной эпилепсии Карбамазепином представлен на рисунке 1. Этот алгоритм требует дополнительных пояснений.

1) Исследование ЭЭГ является важным компонентом выбора карбамазепина. Карбамазепин, высоко эффективный при значительной части симптоматических фокальных эпилепсий, противопоказан при ряде идиопатических эпилепсий, поскольку вызывает упомянутые выше осложнения, а их возникновению предшествует появление или усиление эпилептиформной активности в ЭЭГ. Таким образом, ЭЭГ контроль позволяет на ранних этапах лечения выяснить причину неэффективности лечения и предотвратить появление осложнений [7,9]. Кроме того, по тем же причинам карбамазепин противопоказан пациентам, у которых в ЭЭГ регистрируются билатерально–синхронные комплексы спайк–волна и так называемый феномен «периодического замедления в ритме тета в центрально–теменных отведениях» [3,9]. В таблице 4 приведены основные правила применения карбамазепина, которые позволяют избежать ошибок при лечении эпилепсии, что, помимо важного значения для конкретного больного, предохраняет от несправедливой дискредитации этого весьма эффективного в правильном диапазоне его применения препарата.

2) Карбамазепин обладает относительно узким терапевтическим диапазоном концентрации в плазме крови, составляющим 4–12 мг/л, что делает измерение этого уровня в крови пациента важным и эффективным компонентом подбора индивидуальной дозы препарата.

3) При вынужденной дуотерапии в случае резистентности к монотерапии карбамазепином оптимальным дополнительным препаратом является вальпроат. С фармакодинамической точки зрения комбинация карбамазепин + вальпроат обеспечивает взаимодополняющий эффект в результате действия через разные противоэпилептические механизмы: карбамазепин ограничивает деполяризацию мембраны нейрона, блокируя натриевые каналы, а вальпроевая кислота увеличивает тормозные эффекты, способствуя увеличению количества ГАМК в мозге [1,10]. Фармакокинетически вальпроевая кислота не снижает или увеличивает концентрацию карбамапзепина в плазме, тормозя микросомальные ферменты печени. Таким образом, эта комбинация позволяет добиться благоприятного эффекта на дозах препаратов, меньших чем для каждого из них в монотерапии [8,10].

4) При неэффективности дуотерапии комбинацией карбамазепин + вальпроат в случаях известной группировки припадков у пациента (лобно–долевые эпилепсии) применяется тритерапия с добавлением на короткий период (до 1–1,5 месяцев) клоназепама в дозе 0,1–0,15 мг/кг/день. Более длительный прием не рекомендуется из–за развития толерантности к клоназепаму и припадков отмены.

5) При неэффективности комбинации карбамазепин+вальпроат переходят к лечению препаратами нового поколения: ламотриджин, топирамат, леветирацетам, габапентин. Ламотриджин и топирамат, первоначально предлагавшиеся как дополнительные в дуотерапии, в настоящее время рекомендуются к применению в монотерапии как при лечении фокальных, так и генерализованных эпилепсий. Монотерапия этими препаратами обладает преимуществом достоверно меньшей вероятности и тяжести побочных явлений, характерных для политерапии.

В последнее время в качестве препарата первого выбора при тех же показаниях, что и карбамазепин, применяется окскарбазепин. Он представляет собой 10–кето–аналог карбамазепина. Механизм его действия тот же, что у карбамазепина. Преимущества его по отношению к карбамазепину обусловливаются практическим отсутствием индукции энзимов печени и соответственно аутоиндукции собственного метаболизма, а также минимальным фармакокинетическим взаимодействием с другими препаратами. Поскольку препарат не преобразуется в организме в карбамазепин и карбамазепин–эпоксид, две трети пациентов, дающих аллергию на карбамазепин, хорошо переносят окскарбазепин. Назначается в 2–3 приема, рекомендуемая доза в 1,5 раза выше карбамазепина. Начальная доза – 10 мг/кг, поддерживающая – 30 мг/кг [2,5].

Хотя вальпроевая кислота первоначально рассматривалась как препарат выбора при первично–генерализованных эпилепсиях, в настоящее время показано, что ее эффективность при фокальных эпилепсиях не ниже, чем у других противоэпилептических препаратов, включая карбамазепин [2,8]. Несмотря на то, что в общем процент успеха при лечении этими двумя препаратами приблизительно одинаков, спектр их эффективности при различных эпилептических формах различается, что и определяет особенности первого выбора. Спектр форм эпилепсии, при которых вальпроаты хроно формы являются препаратом первого выбора представлен в таблице 3.

Алгоритм лечения фокальной эпилепсии вальпроатом представлен на рисунке 2 и требует дополнительных пояснений.

1) Исследование ЭЭГ является важным компонентом подбора дозы при лечении вальпроатом. Дело в том, что терапевтический диапазон концентрации вальпроата в плазме исключительно широк и варьирует от 30 до 150 (по некоторым данным – 200 мг/л), поэтому исследование уровня препарата в плазме с целью подбора дозы представляется бесполезным, так как обнаружение концентрации, к примеру на уровне середины этого диапазона ничего не говорит нам о его достаточности или недостаточности. Зато вальпроат хроно форма является единственным препаратом, в отношении которого доказано эффективное подавление им эпилептиформной активности в ЭЭГ, достоверно коррелирующее с клиническим улучшением, что позволяет подбирать дозу по эффекту уменьшения эпилептиформной активности в ЭЭГ [3].

2) При неэффективности вальпроата альтернативным препаратом является карбамазепин (Тегертол), даже в случаях, диагностированных как роландическая детская эпилепсия и затылочнодолевая детская эпилепсия с ранним началом, поскольку здесь нельзя исключить предположительно симптоматическую этиологию.

3) Как и при первом выборе карбамазепина в случае неэффективности дутотерапии комбинацией карбамазепин + вальпроат, при серийности припадков (лобно–долевые эпилепсии) применяется тритерапия с добавлением на короткий период (до 1–1,5 месяцев) клоназепама в дозе 0,1–0,15 мг/кг/день. При неэффективности комбинации карбамазепин+вальпроат для долгосрочной терапии переходят к лечению препаратами нового поколения: ламотриджин, топирамат, леветирацитам, габапентин.

Из препаратов третьего поколения зарегистрированы и доступны в России в настоящее время перечисленные выше ламотриджин, топирамат, леветирацитам, габапентин. Все они разрабатывались как препараты для лечения симптоматических фокальных эпилепсий именно в связи с тем, что эти формы эпилепсии наиболее часто оказываются резистентными. Первоначально все эти препараты рекомендовались только как дополнительные в политерапии фармакорезистентных эпилепсий, однако оказалось, что они и в монотерапии близки по эффективности к традиционным препаратам, почему ламотриджин и топирамат рекомендованы в настоящее время, как возможные препараты первого выбора при лечении фокальных эпилепсий в монотерапии. Определенные ограничения на их широкое внедрение накладывает более высокая стоимость. Ламотриджин в России применяется уже на протяжении около десяти лет, и тактика его использования широко публиковалась. В связи с этим мы остановимся здесь более подробно на недавно зарегистрированных препаратах.

Топирамат является препаратом широкого спектра действия и поэтому может применяться при любых формах фокальной эпилепсии, а также при генерализованных, что позволяет использовать его как препарат первого выбора при неясности относительно того, относится ли эпилепсия к фокальным или генерализованным. Основные фармакологические характеристики топирамата приведены в таблице 4, а алгоритм его применения в лечении эпилепсии – на рисунке 3.

Комбинированное потенцирование ГАМК–рецепторов посредством модуляции трансмембранного тока ионов хлора, торможение каинатного подтипа возбудительных глутаматных рецепторов отличает топирамат от других противоэпилептических препаратов, что может объяснять его эффективность при широком спектре эпилептических припадков в резистентных к терапии случаях и малую степень развития толерантности припадков к препарату. Быстрая абсорпция позволяет принимать препарат вне зависимости от приема пищи. Топирамат дает линейную зависимость нарастания концентрации в плазме от дозы, что делает практически не нужным измерения концентраций при подборе доз. Начало лечения: 25 мг/день на ночь в течение недели, наращивание дозы по 25 (при отсутствии неблагоприятных побочных эффектов – 50) мг/неделю. Обычная форма приема – утром и на ночь в суточных дозах 200–400 мг, в отдельных случаях дозы увеличивают до 1600 мг/день. Алгоритм лечения топираматом представлен на рисунке 3.

К алгоритму на рисунке 3 следует добавить, что при недостаточном контроле припадков топираматом дополнительным препаратом первого выбора является вальпроат хроно форма, поскольку он воздействует на иные нейрональные механизмы, чем топирамат, обеспечивая аддитивность лечебного эффекта. При неэффективности целесообразно применение карбамазепина.

Габапентин представляет собой аминокислоту, близкую по строению к тормозному медиатору – ГАМК. Механизм его противосудорожного действия связывают с изменением концентрации и метаболизма аминокислот в ЦНС в пользу увеличения содержания ГАМК. Препарат эффективен при резистентных к другим препаратам фокальных и вторично–генерализованных припадках, при синдроме Леннокса–Гасто. Рекомендован в России только в комбинированной терапии при неэффективности препаратов первого выбора. Поскольку основной механизм действия препарата связан с активацией тормозного нейротрансмиттера ГАМК, оптимальными дополнительными препаратами являются блокаторы натриевых каналов: карбамазепин, ламотриджин, топирамат.

Следует отметить, что для применения габапентина существуют следующие противопоказания: 1) генерализованные эпилептические припадки; 2) монотерапия; 3) панкреатит; 4) возраст до 12 лет; 5) повышенная чувствительность к препарату.

Леветирацетам представляет собой энантиомер этилового аналога пирацетама. Механизм его противосудорожного действия не известен, однако в эксперименте показана возможность его блокирующего эпилептогенез действия, что в определенной мере представляет уникальное отличие от большинства других противосудорожных препаратов. Препарат быстро абсорбируется из желудочно–кишечного тракта независимо от приема пищи. Доза препарата и его концентрация в плазме находятся в линейной зависимости, что обеспечивает подбор дозы без специального контроля концентрации препарата в плазме крови. Препарат не взаимодействует с другими препаратами фармакокинетически. Леветирацетам эффективен при фокальных и генерализованных припадках, включая миоклонические и абсансы, что позволяет безопасно использовать его в случаях, когда тип припадков неясен. Препарат рекомендуется применять с осторожностью при наклонности пациента к психотическим реакциям [15].

Как видно из вышеизложенного, в лечении фокальных эпилепсий в 20–30% случаев приходится переходить к политерапии. В ее проведении следует придерживаться определенных правил, которые в сумме могут быть обозначены как рациональная политерапия. Рациональная политерапия исходит из представлений о фармакодинамическом взаимодействии препаратов через рецепторы синапсов, нейротрансмиттеры, нейромодуляторы, а также изменения активности ионных каналов. К активаторам ГАМК–эргического торможения относятся, вальпроевая кислота, бензодиазепины, габапентин, топирамат. К блокаторам глютаматэргического возбуждения относятся ламотриджин и топирамат. Блокаторами натриевых каналов являются карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, ламотриджин, топирамат, отчасти вальпроевая кислота [14]. Поэтому при фокальных припадках целесообразно применять препараты с взаимодополнительными свойствами: карбамазепин с вальпроатом, вальпроат с ламотриджином [7,10]. Теоретически и практически обосновано взаимодействие двух новейших препаратов: ламотриджина и топирамата. Последний дополняет блокирующие влияния ламотриджина в отношении выделения в синаптическую щель глютамата потенциацией ГАМК, блокированием каинатных рецепторов глютамата и зависимых от напряжения натриевых каналов мембраны. Нерациональные комбинации приводят к взаимопотенцированию неблагоприятных побочных эффектов фармакотерапии.

Рациональная политерапия во избежание трудно управляемых и трудно предсказуемых эффектов сложного взаимодействия должна ограничиваться дуотерапией и в исключительном случае комбинацией не более трех противосудорожных препаратов. При учете этих аспектов рациональная политерапия позволяет не только более эффективно подавлять припадки, но и достигать этого на более низких дозировках препаратов, соответственно при меньших побочных эффектах и с лучшими результатами в отношении когнитивных и психических функций. В таблице 5 приведены некоторые основные полезные и нерациональные комбинации препаратов, зарегистрированных в России.

1. Зенков Л.Р. Лекарственное взаимодействие при лечении эпилепсии (лекция) // Неврологический журнал.– 1999.– Т. 4..– C. 4–11.

2. Зенков Л.Р. Лечение эпилепсии. «Ремедиум».– М. 2001.

3. Зенков Л.Р. Клиническое значение изменений электроэнцефалограммы при лечении эпилепсии вальпроатом (Депакин хроно) // Ж. невропатологии и психиатрии.– 2002.– Т.102.– С.20–26.

4. Зенков Л.Р. Как улучшить лечение эпилепсии в России? // Российский медицинский журнал. 2003, №1, стр. 3–9

5. Зенков Л.Р. Клиническая эпилептология. – М. Медицинское информационное агентство. 2002.

6. Зенков Л.Р. Тегретол в лечении эпилепсии (руководство для врачей). М. Новартис Фарма Сервисез Инк. 2002.

7. Зенков Л.Р., Притыко А.Г. Фармакорезистентные эпилепсии. М. Медпресс–информ. 2003

8. Зенков Л.Р. Современное лечение эпилепсии. М. «Печатный городок». 2003

9. Кудрявцева Е.П., Воробьева О.В., Вейн А.М. Наследственные ЭЭГ–паттерны, имеющие связь с эпилепсией // Ж. невропатологии и психиатрии.– 2001.– Т.101.– С. 61–65.

10. Deckers C.L.P., Czuczwar S.J., Hekster Y.A. Selection of antiepileptic drug polytherapy based on mechanisms of action: the evidence reviewed // Epilepsy.– 2000.–V.41.– P. 1364–1374.

11. De La Courte A., Breteler M.M., Johnson A.L. et al. Prevalence of epilepsy in the elderly: the Rotterdam study // Epilepsy.– 1996.–V.37.– P. 141–147.

12. Engel J., Jr. A proposed diagnostic scheme for People with epileptic seizures and with epilepsy: report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology // // Epilepsia.– 2001.– V. 42.– P. 796–803.

13. Freitag C.M., May T. W., Pfafflin M. et al. Incidence of epilepsies and epileptic syndromes in children and adolescents: a population–based study in Germany // Epilepsy.– 2001.–V.42.– P. 979–985.

14. Rho J.M., Shankar R.. The pharmacologic basis of antiepileptic drug action // Epilepsia. – 1999. — Vol. 40. – P. 1471–1483.

15. Welty T.E., Gidal B.E., Ficker D.M., Privitera M.D. Levetiracetam: a different approach to the pharmacotherapy of epilepsy // Ann. Pharmacother. – 2002. – V. 36. – P. 296 – 304.