Применение Инстенона в неврологической практике

Профессор И.В. Дамулин
ММА имени И.М. Сеченова

В настоящее время в неврологической практике широко используются лекарственные препараты, улучшающие мозговой кровоток и метаболизм. Эти средства оказывают прямое активирующее влияние на структуры головного мозга, улучшают способность к обучению, память и умственную деятельность, а также повышают устойчивость центральной нервной системы к повреждающим воздействиям. Бурное развитие рынка этих лекарственных средств обусловлено как появлением новых лекарственных препаратов, так и расширением области применения уже известных и хорошо себя зарекомендовавших ноотропных средств.

Ноотропные препараты (синонимы: активаторы церебрального метаболизма, цереброактивные препараты) – соединения, которые действуют на центральную нервную систему, усиливая когнитивные возможности (улучшают память, внимание, ориентацию и т.д.). Термин «ноотропы» (от греческого «ноос» – мышление и «тропос» – стремление, вперед) был впервые использован в 1972 г. Cornelia Giurgea для описания эффекта введенного на рынок за 2 года до этого пирацетама, разработанного бельгийской фирмой UCB [24]. Однако в дальнейшем этот термин стал использоваться для обозначения иных по химической структуре лекарственных средств, способных улучшать когнитивные (или познавательные) функции, воздействуя на метаболические процессы в нейронах.

Показания для назначения препаратов, улучшающих мозговой кровоток и метаболизм, весьма многообразны – сосудистые заболевания головного мозга, как острые (инсульты), так и хронические (дисциркуляторная энцефалопатия и одно из ее наиболее тяжелых проявлений – сосудистая деменция), травматические повреждения головного мозга (острая стадия и последствия черепно–мозговой травмы), коматозные состояния различного генеза, деменция при болезни Альцгеймера и алкоголизме, энцефалопатии различного генеза. Учитывая частую встречаемость подобных расстройств у пожилых, эти препараты широко используются в нейрогериатрической практике. Кроме того, ноотропные средства применяются в детской практике – при задержке психического развития и различных по генезу энцефалопатиях (постгипоксической, посттравматической). Помимо органических заболеваний головного мозга, эти препараты находят применение и при функциональных расстройствах (вегетативная дистония, астения).

К собственно «ноотропным» относятся препараты, преимущественно воздействующие на церебральный метаболизм и таким способом улучшающие когнитивные функции. Это свойство является основным, а иногда и единственным. Кроме того, существует большое число т.н. ноотропных препаратов смешанного действия, которые воздействуют не только на метаболические процессы в головном мозге, но и способны улучшать церебральный кровоток. Таким образом, положительный эффект складывается из двух составляющих – нормализации метаболизма и улучшения кровотока. Удачным примером препарата смешанного действия с широким спектром терапевтических эффектов является Инстенон.

Этот препарат представляет собой комбинацию вазоактивного производного теофиллина – этофиллина, центрального стимулятора этамивана и церебрального метаболика гексобендина (табл. 1).
Инстенон приводит к улучшению психомоторных функций, отмечено положительное действие препарата на функцию внимания, более коротким становится время реакции [22]. Двойное слепое исследование, проведенное W.E. Scholing и H.D. Clausen [23], показало, что пожилые пациенты хорошо переносят Инстенон, при этом после 6–недельного курса терапии отмечено достоверное улучшение мнестических функций, мышления и работоспособности. Результаты двойного слепого плацебо–контролируемого клинико–электроэнцефалографического исследования, проведенного B. Saletu и J. Grunberger [22], свидетельствуют о том, что на фоне назначения Инстенона снижается мощность в диапазоне d–волн и нарастает активность a– и b–спектра. Благоприятный эффект Инстенона при дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ) проявляется как клиническим улучшением, так и нормализацией электроэнцефалографических показателей [2,9,10,12]. После курса терапии у пациентов с ДЭ отмечено улучшение церебральной гемодинамики [2]. Несомненным достоинством Инстенона является способность улучшать показатели бронхиальной проходимости, повышать толерантность больных к физическим нагрузкам за счет положительного инотропного действия на миокард, что особенно важно в нейрогериатрической практике [1]. Сколь–либо существенных побочных реакций на фоне терапии Инстеноном не отмечено [11,17,20,21].

Проведенное в клинике нервных болезней им. А.Я. Кожевникова ММА имени И.М. Сеченова исследование [5] показало, что Инстенон является эффективным препаратом для лечения ДЭ, положительный эффект был отмечен у большинства больных (рис. 1–3). Отмечалась определенная связь эффективности исследуемого препарата и исходной тяжести состояния – улучшение было более выражено у пациентов без деменции и при II стадии ДЭ. В то же время у большинства больных с сосудистой деменцией и III стадией ДЭ препарат также оказывал положительный эффект, хотя и более слабый. Следует подчеркнуть, что препараты, улучшающие мозговой кровоток и нейрональный метаболизм, потенциально более эффективны, если они назначаются на ранних стадиях сосудистой мозговой недостаточности, когда выраженность когнитивных нарушений не достигает степени деменции [3,6,15].

Терапия Инстеноном в бoльшей степени влияла на состояние когнитивных функций, нежели на выраженность клинических неврологических нарушений. Сравнение в динамике результатов выполнения нейропсихологических тестов показало, что исследуемый препарат благоприятно влияет на сферу памяти и двигательные навыки больных с ДЭ. В мнестической сфере наиболее значимая положительная динамика отмечалась в тестах с интерференцией: объем отсроченного (после интерференции) воспроизведения в тесте на заучивание 10 слов достоверно увеличился, в то время как объем непосредственного (без интерференции) воспроизведения остался прежним. Динамика выполнения теста «тройки», где пациенту нужно одновременно запомнить две конкурентные серии слов, была более значима, чем динамика результатов заучивания 10 слов, где для запоминания предъявлялась одна серия слов.

Положительный эффект терапии Инстеноном на запоминание и воспроизведение не зависел от модальности и отмечался как в зрительной, так и в слухо–речевой памяти. Однако положительную динамику претерпели в основном результаты сложных в когнитивном отношении тестов, что свидетельствует о способности Инстенона влиять на наиболее подвижные составляющие когнитивной деятельности, такие как способность одновременно решать несколько задач, устойчивость к интерференции, активный поиск следа памяти. Данные функции тесно связаны с уровнем непроизвольного внимания. Сходные результаты получены и в других исследованиях. Так, по данным клинико–нейропсихологического исследования, проведенного Л.С. Кругловым [7], улучшение проявляется преимущественно уменьшением утомляемости и увеличением умственной работоспособности с одновременным достижением большей устойчивости внимания. Таким образом, Инстенон, вероятно, действует на память опосредовано, улучшая внимание и эффективность обработки информации при запоминании и воспроизведении. Это согласуется с представлением, что один из действующих компонентов Инстенона – этамиван – усиливает восходящие активирующие влияния ретикулярной формации ствола головного мозга [8,12,20]. Известно, что активирующие влияния ретикулярной формации являются одним из основных функциональных механизмов обеспечения непроизвольного внимания. На клеточном уровне действие аналептиков связывают с влиянием на бензодиазепиновые и ГАМК–ергические рецепторы, что в конечном итоге приводит к улучшению передачи информации [18]. Помимо этого, следует учитывать и влияние на скорость выполнения интеллектуальных операций производных ксантина, к которым относятся теофиллин и его дериват этофиллин, входящий в состав Инстенона. Однако результаты изучения клеточных механизмов действия ксантиновых производных довольно противоречивы. H. Ashton [15] считает, что ингибирование ксантинами нуклеотидфосфодиэстеразы, приводящее к уменьшению утилизации цАМФ и усилению центрального и периферического действия этого нуклеотида, несомненно. Однако клинический эффект производных ксантина может быть связан и с блокированием аденозиновых рецепторов, поскольку предполагается, что обладающий гипногенной активностью аденозин является физиологическим модулятором центральных активирующих систем [15].

Благоприятное влияние Инстенона на концентрацию внимания также связано с воздействием на патогенетические факторы когнитивных нарушений при ДЭ – нарушенный церебральный кровоток и метаболизм. Считается, что под действием теофиллина происходит увеличение кровотока в ишемизированной зоне [20]. Однако действие на церебральный метаболизм, вероятно, более важно, чем сосудорасширяющий эффект, поскольку тонус церебральных сосудов зависит в основном от местных факторов, поэтому в условиях ишемии склерозированные мозговые сосуды, по–видимому, уже максимально расширены [15]. Под действием входящего в состав Инстенона гексобендина активируется анаэробный гликолиз, что приводит к увеличению утилизации глюкозы и кислорода [16].

Вместе с тем отсутствие статистически значимого изменения объема памяти в тесте на заучивание 10 слов и отсутствие динамики узнавания визуального материала свидетельствует о том, что Инстенон, возможно, не влияет на первичные процессы консолидации следа памяти. Однако при сосудистой мозговой недостаточности (в отличие от болезни Альцгеймера) нарушения памяти имеют в основном динамическую природу. При этом ведущим механизмом мнестических расстройств считается недостаточность обработки информации на этапах запоминания и воспроизведения вследствие дефицита внимания и нарушения регуляции мнестической деятельности. Препарат, вероятно, влияет именно на эти механизмы памяти.

Поэтому Инстенон особенно показан при связанных с сосудистой патологией головного мозга нарушениях памяти. Кроме того, снижение памяти у пожилых даже в рамках одной нозологической формы, как с этиологической, так и с патогенетической точки зрения носит гетерогенный характер, что обусловлено комплексностью и многофакторностью патологических изменений. Поэтому эффективности того или иного метода терапии следует ожидать лишь у части больных (т.н. «отвечающие на лечение больные») [19].

Другая когнитивная сфера, в которой была зафиксирована положительная динамика под влиянием терапии – это психомоторные функции. После лечения достоверно улучшилось выполнение пробы на реципрокную координацию, возросла ее скорость. В основе благоприятного влияния Инстенона на двигательные способности больных лежат, видимо, аналогичные механизмы, что и в сфере памяти. Следует отметить, что диспраксия динамического характера является характерной особенностью когнитивных нарушений при субкортикальной деменции (в частности, вследствие сосудистой мозговой недостаточности). Благоприятное влияние исследуемого препарата на двигательные способности больных подчеркивает перспективность использования Инстенона при когнитивных нарушениях, связанных с хронической сосудистой мозговой недостаточностью и, возможно, других заболеваниях, которые сопровождаются когнитивными нарушениями по субкортикальному типу.

Влияние Инстенона на клинические неврологические нарушения у обследованных больных было существенно меньшим. Однако по некоторым показателям, отражающим атактические расстройства, была зафиксирована статистически значимая положительная динамика. В литературе имеются указания на бoльшую эффективность Инстенона при вертебрально–базилярной недостаточности [17].

После курса лечения Инстеноном достоверно улучшилось самочувствие больных: уменьшилась выраженность головокружения, шума в голове, утомляемости и снижения памяти. Положительная динамика была отмечена прежде всего в отношении тех субъективных симптомов, которые связаны с состоянием когнитивных функций (жалобы на снижение памяти, повышенную утомляемость). Терапия Инстеноном не оказала статистически значимого влияния на симптомы, связанные с эмоциональным состоянием больных, такие как головная боль и нарушения сна.

Раздельный анализ динамики когнитивных и неврологических нарушений у пациентов с деменцией и без деменции выявил сходный характер изменений исследуемых показателей в обеих группах. Однако у пациентов с деменцией эффект препарата в целом был более слабым и редко достигал статистической значимости. Это вполне объяснимо, учитывая то, что при сосудистой деменции имеется значительно больший морфологический дефект, а имеющиеся нарушения хуже поддаются коррекции [3,4,6,13,14].

Переносимость исследуемого препарата была хорошей у всех обследованных больных. Побочный эффект лечения в виде усиления головной боли был зафиксирован лишь у одного пациента, тяжесть ее была выражена весьма незначительно, в дальнейшем головная боль регрессировала без дополнительного лечения. Следует заметить, что указания на подобные случаи имеются и в литературе [8,20]. В.А. Яворская и соавт. [12] указывают на возможность возникновения головных болей и чувства дискомфорта у пациентов с изменениями внешнего дыхания по типу гипервентиляции, что авторы связывают с возбуждающим влиянием препарата на дыхательный центр.

Таким образом, Инстенон является весьма перспективным препаратом для применения при ДЭ II–III стадии. Этот препарат хорошо переносится и оказывает положительный эффект в отношении состояния когнитивных функций, самочувствия больных, нарушения равновесия и ходьбы. Инстенон может быть рекомендован к широкому применению у пациентов с ДЭ.

1. Белоусов Ю.Б., Упницкий А.А., Леонова М.В. Комплексное исследование респираторной и сердечно–сосудистой систем при курсовом лечении инстеноном. //В кн.: Инстенон: Новые аспекты применения в клинической практике. Сб. научн. ст. –М., 1995. –С.5–13
2. Виничук С.М. Инстенон в терапии цереброваскулярных заболеваний. //В кн.: Инстенон в терапии заболеваний нервной системы. Сб. научн. ст. –Киев, 1998. –С.6–36
3. Дамулин И.В. Сосудистая деменция. //Невролог. журн. –1999. –Т.3, №.4. –С.4–11
4. Захаров В.В., Дамулин И.В. Диагностика и лечение нарушений памяти и других высших мозговых функций у пожилых. Метод. рекомендации. Под. ред. проф. Н.Н.Яхно. –М., ММА, 1997
5. Захаров В.В., Дамулин И.В., Орышич Н.А. Использование инстенона при дисциркуляторной энцефалопатии. //Невролог. журн. –1999. –Т.4, №.6. –С.39–45
6. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. –М.: Гэотар–Мед, 2003. –160 с.
7. Круглов Л.С. Инстенон в терапии больных позднего возраста с психоорганическим синдромом. //В кн.: Инстенон: опыт клинического применения. Сб. научн. ст. –Санкт–Петербург, 1999. –С.153–156
8. Лебедева Н.В., Макарова Г.В. Изменение параметра асимметрии фронтов волн ЭЭГ у больных с нарушениями мозгового кровообращения при лечении инстеноном. //Журн. невропатол. и психиатр. –1975. –Т.75. –С.1619–1625
9. Румянцева С.А. К вопросу о механизмах действия препаратов актовегин и инстенон при энцефалопатиях. //В кн.: Инстенон: Новые аспекты применения в клинической практике. Сб. научн. ст. –М., 1995. –С.14–29
10. Румянцева С.А., Гридчик И.Е., Врублевский О.П. Комбинированная терапия с использованием актовегина и инстенона при энцефалопатиях различного генеза. //Журн. невролог. и психиатр. –1994. –Т.94, №4. –С.46–51
11. Свищенко Е.П., Безродная Л.В. Применение инстенона у больных гипертонической болезнью. //В кн.: Инстенон в терапии заболеваний нервной системы. Сб. научн. ст. –Киев, 1998. –С.57–64
12. Яворская В.А., Машкин О.Н., Гребенюк А.В. Опыт применения инстенона у больных с хронической цереброваскулярной патологией. //В кн.: Инстенон в терапии заболеваний нервной системы. Сб. научн. ст. –Киев, 1998. –С.44–46
13. Яхно Н.Н. Актуальные вопросы нейрогериатрии. /В кн.: Достижения в нейрогериатрии. Под ред. Н.Н.Яхно, И.В.Дамулина. М.: ММА, 1995. –С.9–29.
14. Яхно Н.Н., Захаров В.В. Нарушения памяти в неврологической практике. //Невролог. журн. –1997. –№.4. –С.4–9
15. Ashton H. Brain Systems Disorders and Psychotropic Drugs. –Oxford etc.: Oxford University Press, 1987. –547 p.
16. Barolin G.S. Die zerebrale Apoplexie. –Stuttgart: Enke Verlag, 1980
17. Barolin G.S. Die vasoaktive Therapie mit Instenon. //Der informierte Artz/Gazette Medicale. –1983. –Bd.83, Nr.10. –S.34–38
18. Coper H., Herrmann W.M. Psychostimulants, analeptics, nootropics: An attempt to differentiate and assess drugs designed for the treatment of impaired brain functions. //Pharmacopsychiat. –1988. –Vol.21. –P.211–217
19. Galizia V.J. Pharmacotherapy of memory of memory loss in the geriatric patient. //Drug Intellig. Clin. Pharmacy. –1984. –Vol.18. –P.784–791
20. Grinschgl G. Instenon in stroke therapy. //Prakt. Arzt. –1970. –Vol.24. –P.793–803
21. Jovanovic U.J., Liebaldt G.P. Die klinische, biochemsche und elektroenzephalographische Untersuchung der Kombination von Hexobendin, Etamivan und Hydroxyethyltheophilline. //Artzneim.–Forsch. –1970. –Bd.20, Nr.9. –S.1223–1230
22. Saletu B., Grunberger J. Assessment of psychoactivity and pharmacodynamics of a cerebral vasodilating hexobendine–combination by quantitative electroencephalographic and psychometric analyses. //Prog. Neuro–Psychopharmacol. –1978. –Vol.2. –P.543–551
23. Scholing W.E., Clausen H.D. Einfluss von Instenon auf kreative menntale Functionen im Ruckbildungalter. //Wien. Klin. Wscr. –1974. –Bd.86, Nr.7. –S.190–194
24. Waters C.H. Nootropics. //In: Alzheimer’s Disease. Treatment and Long–Term Management. J.L.Cummings, B.L.Miller (eds.). –New York: Marcel Dekker, Inc., 1990. –P.53–67