Тяжелые острые демиелинизирующие полиневропатии: некоторые аспекты клиники, диагностики и лечения

Н.А. Супонева, д.м.н. С.С. Никитин, профессор М.А. Пирадов
НИИ неврологии РАМН, Москва

Генерализованные поражения периферической нервной системы часто встречаются в практике невролога. Несмотря на то, что основную часть составляют хронические полиневропатии, острые состояния требуют особого внимания. Тяжелые формы синдрома Гийена–Барре (СГБ) и дифтерийной полиневропатии (ДП) представляют наибольший интерес, как острые демиелинизирующие полиневропатии, угрожающие жизни больного.

Частота встречаемости СГБ варьирует от 0,6 до 2,4 случаев на 100000 населения [4,13], в среднем составляя 1,5–2 случая на 100000 населения ежегодно [8,13]. В настоящее время выделяют четыре основные клинические формы СГБ: острую воспалительную демиелинизирующую полирадикулоневропатию (ОВДП); острую моторную аксональную невропатию (ОМАН); острую моторно–сенсорную аксональную невропатию (ОМСАН) и синдром Фишера. От всех описываемых случаев СГБ ОВДП составляет до 75%. На долю ОМАН и ОМСАН приходится не более 20% наблюдений. Реже всего (до 5%) встречается синдром Фишера.

Этиология и патогенез СГБ до конца не изучены. У части больных за 1–3 недели до развития заболевания отмечены симптомы инфекционного поражения (гипертермия, диарея, гриппоподобное состояние с поражением верхних дыхательных путей). В качестве инфекционного пускового фактора в настоящее время рассматриваются Campylobacter jejuni, цитомегаловирус, Mycoplasma pneumoniae и вирус Epstein–Barr. В ряде случаев СГБ связывают с предшествующими хирургическими вмешательствами, вакцинацией, но часто никаких видимых причин не находят [13].

СГБ характеризуется аутоиммунным поражением периферической нервной системы, которое приводит к демиелинизации и/или аксональной деструкции нервных волокон. Под действием возможных пусковых факторов развивается специфический иммунный ответ. Циркулирующие аутоантиген–специфические Т–клетки проникают в периферическую нервную систему и с помощью локальных антигенпрезентирующих клеток распознают аутоантиген. Начинается клональная Т–клеточная экспансия и секреция цитокинов, активируются местные макрофаги, стимулируется секреция В–клетками аутоантител. Разрушение гемато–неврального барьера приводит к внедрению специфических аутоантител, макрофагов и Т–лимфоцитов в периферический нерв. В результате цитотоксического действия Т–клеток, рецепторно опосредованного фагоцитоза и комплемент–связанных антител происходит деструкция миелиновой оболочки и аксонов. По мере естественного течения заболевания аутоиммунная реакция постепенно затухает и сменяется процессом ремиелинизации [15].

В последнее десятилетие интерес исследователей вновь привлекла другая форма острой полиневропатии – дифтерийная (ДП). ДП является одним из наиболее тяжелых и опасных осложнений дифтерии, ее частота варьирует от 3,3 до 68% от общего числа больных и находится в прямой зависимости от степени дифтерийной интоксикации [12,16,23]. В начале 1990–х годов в России началась эпидемия дифтерии. В период с 1989 по 1994 гг. заболеваемость этой инфекцией в Москве увеличилась в 56 раз [22]. Всего по стране было зарегистрировано около 40000 больных (26,9 на 100000 населения). Смертность при тяжелых формах ДП в тот период превысила 50%. В настоящее время в России случаи дифтерии продолжают регистрироваться ежегодно.

Причиной развития поражения периферических нервов при дифтерии является дифтерийный экзотоксин (ДТ), обладающий нейротропным действием. ДТ представляет собой полипептидную цепь, состоящую из трех фрагментов – А, В и С. Основное действие ДТ связано с фрагментом А, содержащим специфическую токсофорную группу и обладающим особыми ферментативными свойствами. Фрагмент С является неактивным, однако его присутствие обязательно для реализации токсического эффекта фрагмента А. Фрагмент В специфически взаимодействует с клеточными рецепторами и участвует в образовании каналов в мембране клетки, через которые А–фрагмент транспортируется в цитолемму. Также не исключается возможность попадания ДТ или его фрагмента А в клетку методом пино– и эндоцитоза. Основное действие ДТ сводится к подавлению белкового синтеза в клетках организма хозяина. После попадания в цитоплазму клетки ДТ подвергается ферментному расщеплению и катализирует АДФ–рибозилирование фактора элонгации ЕF₂. При взаимодействии А–фрагмента ДТ с НАД⁺ у последнего ослабляется связь между никотинамидом и рибозой, в результате чего происходит реакция между АДФ–рибозилом и дифтамидом ЕF₂. Образующийся неактивный дериват этого фактора блокирует этап элонгации белкового синтеза, что рассматривается как основная причина гибели клеток при дифтерийной интоксикации [11]. Действие ДТ на периферическую нервную систему предположительно связано с подавлением синтеза протеолипидов и основных белков миелина в олигодендроцитах (шванновских клетках) и перикарионе, что, в свою очередь, вызывает демиелинизацию и аксональную деструкцию.

Как правило, течение ДП имеет две фазы. Первая фаза ДП объясняется фиксацией ДТ на клетках ганглиев и нервных стволов, прилегающих к основному очагу дифтерийной инфекции, и проявляется бульбарным синдромом. Вторая фаза ДП связывается с последующим гематогенным распространением токсина по всему организму, что приводит к появлению генерализованной полирадикулоневропатии. Некоторые авторы объясняют возникновение этих так называемых «поздних параличей» развитием иммунопатологических процессов [2,3,5].

Несмотря на различие в патогенезе поражения периферических нервов, клинические проявления СГБ и ДП в период разгара заболевания очень схожи. Симптоматика, как правило, складывается из двигательных, чувствительных и вегетативных нарушений, сухожильной гипо– или арефлексии и болевого синдрома. Черепные нервы поражаются в 50–90% случаев при СГБ и до 100% случаев при ДП, при этом наиболее часто вовлекаются VII, IX и X пары. Несколько реже наблюдается нарушение функции III, IV, V, VI, XI и XII пар черепных нервов. Развивающиеся вялые пара– и тетрапарезы, как правило, симметричны и сопровождаются сухожильной гипо– или арефлексией. Преимущественно вовлекаются дистальные отделы конечностей. В основном наблюдается восходящий тип развития мышечной слабости. В тяжелых случаях у большинства больных также отмечается поражение мышц туловища, включая мышцы шеи, спины, живота и диафрагму. При значительной слабости дыхательной мускулатуры, когда жизненная емкость легких (ЖЕЛ) достигает менее 50% от должных величин, возникает необходимость проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Вялые параличи сопровождаются развитием мышечной гипотонии. В тяжелых случаях, которые характеризуются аксональным повреждением нервов, появляются мышечные гипо– и/или атрофии.

Нарушения чувствительности носят полиневритический характер («перчатки», «носки» и т.д.) и характеризуются преимущественно симметричностью. Глубокая чувствительность (чаще всего суставно–мышечная и вибрационная), как правило, поражается в большей степени, чем поверхностная. Это выражается в виде утраты чувства положения тела, рук и ног, при ходьбе отмечается неуверенность и неустойчивость, пациент ходит с широко расставленными ногами, осторожно, под контролем зрения, переставляя ноги (сенситивная атаксия). Симптомы выпадения поверхностной (обычно болевой) чувствительности проявляются в виде гипестезии.

Особого внимания заслуживает болевой синдром, который наблюдается в 80–100% случаев при СГБ и ДП [8,9,20]. Боль часто может быть спонтанной и включает в себя парестезии, которые описываются пациентами в виде чувства жжения, покалывания, ползания мурашек или похожих на электрические разряды феноменов. У многих больных наблюдается извращение чувствительности, когда неболевые виды стимулов воспринимаются, как особенно болезненные и неприятные (дизестезия). Дизестезии часто возникают или усиливаются при легкой механической стимуляции (гиперестезия). Гипералгезия характеризуется обострением восприятия болевых раздражений. В случае, когда легкие раздражения не воспринимаются, а при более значительных возникает чрезмерная интенсивность и стойкость ощущений, нарушение чувствительности характеризуется, как гиперпатия, и объясняется повышением порога возбудимости. Симпатически независимая боль, как правило, носит стреляющий, ланцирующий характер. Симпатически поддерживаемая боль может сочетаться с изменением терморегуляции, потоотделения, нарушением трофики кожи и ее придатков и характеризуется жгучим характером. Нередко пациентов беспокоят пароксизмальные стреляющие или кинжальные корешковые боли, локализующиеся преимущественно в области шеи, поясницы, по задней поверхности рук и ног. Боли нервных стволов – давящие, ноющие, тупые возникают спонтанно или при пальпации по ходу нервов, предположительно возникают при растягивании и воспалении периневрального слоя. Они могут возникать в ответ на стимулы, например, при вызывании симптомов натяжения (Ласега, Нери, Кернига и др.), и встречаются при СГБ и ДП в 38–100% случаев. Пациентов могут беспокоить мучительные мышечно–скелетные боли, которые также наблюдаются в покое и при движении в крупных мышцах спины, бедер, в крупных суставах, чаще всего в коленных. Их появление, скорее всего, связано с длительной вынужденной иммобилизацией пациента, нетипичной позой и изменением походки вследствие развития мышечной слабости и нарушения глубокой чувствительности.

Поражение вегетативной нервной системы (дизавтономия) при тяжелых формах СГБ и ДП отмечается в 70–100% случаев. Оно характеризуется синусовой тахикардией, артериальной гипертензией (чаще при СГБ) или гипотензией (чаще при ДП) [8,9,15], гиперкератозом и сухостью кожных покровов, либо гипергидрозом туловища, ладоней и стоп, иногда наблюдается нарушение тазовых функций и др. В случае выраженных вегетативных нарушений возрастает опасность летальных исходов вследствие развития коллапсов. Их возникновение связано с развитием периферической вазодилатации, уменьшения венозного возврата, которое усугубляется в условиях ИВЛ, и дегидратации.

При подозрении на СГБ или ДП диагностические мероприятия обязательно включают в себя анализ спинно–мозговой жидкости и нейрофизиологические исследования. Повышение уровня белка в ликворе при СГБ наблюдается в течение первых трех недель заболевания у 75% пациентов, сопровождаясь белково–клеточной диссоциацией [8]. Похожие изменения выявляются и у большинства больных ДП [9].

Наиболее информативным параклиническим методом оценки функционального состояния периферической нервной системы по–прежнему остается электронейромиография (ЭНМГ). Данный метод позволяет оценить степень и характер поражения (аксональный, демиелинизирующий или смешанный), определить уровни преимущественного поражения (корешок, нерв), а также контролировать динамику изменений под влиянием проводимой терапии и прогнозировать исход патологического процесса. Снижение скорости проведения импульсов по нервам, наличие блока проведения, задержка F–волны и увеличение дистальной латентности М–ответа является следствием демиелинизации исследуемого нерва. В тех случаях, когда основное демиелинизирующее поражение осложняется аксональной дегенерацией, при проведении игольчатой ЭМГ в мышцах регистрируются потенциалы фибрилляций и положительные острые волны, свидетельствующие о денервационных изменениях.

Комплексное ЭНМГ исследование пациентов с СГБ и ДП, проведенное в НИИ неврологии РАМН в разные периоды заболевания, выявило изменения проводимости по нервам в 100% случаев. Демиелинизирующее поражение в тяжелых случаях сопровождалось вторичной аксональной дегенерацией в исследуемых нервах. Анализ полученных данных показал схожесть выявленных изменений при СГБ и ДП. Было показано, что длительность восстановления утраченных функций прямо пропорциональна глубине блока проведения возбуждения, являющегося ведущим патофизиологическим механизмом развития слабости при демиелинизирующих полиневропатиях. Дополнительные денервационные (аксональные) изменения в виде спонтанной активности мышечного волокна существенно отягощают течение заболевания, требуя в большинстве случаев неотложных мероприятий, включая ИВЛ. Присоединение аксонального повреждения обусловливает более длительное пребывание пациентов на ИВЛ (по сравнению с «чисто» демиелинизирующими формами) и увеличивает продолжительность периода восстановления утраченных функций.

В литературе неоднократно поднимался вопрос о вовлечении в патологический процесс центральных структур нервной системы при СГБ. Первоначально для анализа состояния ЦНС использовался метод исследования акустических стволовых вызванных потенциалов (АСВП). Данные многочисленных зарубежных и собственных исследований подтверждают отсутствие достоверных изменений основных компонент АСВП при СГБ [13]. С внедрением в неврологическую клинику метода транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) появилась возможность оценки функционального состояния кортико–спинального тракта. Как показали наши собственные исследования, при классической форме СГБ проведение по центральным моторным путям не отличается от нормы вне зависимости от длительности и стадии заболевания, степени снижения скорости проведения по периферическим нервам, а также осложнения демиелинизирующего процесса вовлечением аксонального стержня по данным игольчатой ЭМГ [6,17,18,19].

В отличие от СГБ при ДП на основании результатов морфологических исследований некоторые авторы предположили возможное вовлечение центральных отделов нервной системы, как осложнение дифтерии [11]. В нашей клинике впервые проведено систематическое исследование АСВП на разных сроках тяжелых форм ДП. Предварительные результаты свидетельствуют о правомерности предположения о нарушении проведения на уровне ствола мозга у больных с тяжелыми формами ДП по данным АСВП.

Лечебные мероприятия, проводимые при СГБ и ДП, следует подразделить на специфические и неспецифические. К специфическим методам лечения СГБ в настоящее время относят программный плазмаферез и внутривенную пульс–терапию иммуноглобулинами класса G. Показанием для плазмафереза являются: нарастание неврологической симптоматики; необходимость проведения ИВЛ; резкое ограничение способности самостоятельной ходьбы. Количество процедур может доходить до 4 у обездвиженных больных, в том числе находящихся на ИВЛ. Терапия иммуноглобулинами класса G проводится по тем же показаниям, что и плазмаферез. Курс лечения состоит в пятикратном внутривенном введении препарата из расчета 2 г на кг массы тела больного на курс. По эффективности своего воздействия терапия иммуноглобулинами класса G при СГБ не уступает программному плазмаферезу. Несмотря на простоту и удобство применения, препараты иммуноглобулинов класса G не находят широкого применения в нашей стране в связи с их высокой стоимостью. В отличие от зарубежных стран в России процедура плазмафереза значительно дешевле стоимости импортных иммунопрепаратов.

Однозначного эффективного метода лечения ДП в настоящее время не существует [3,4,10]. В плане профилактики развития осложнений имеет значение введение антитоксической противодифтерийной сыворотки в первые часы дифтерийной инфекции. Все лечебные мероприятия, направленные на поддержание жизненноважных функций организма, а также на профилактику и лечение осложнений (пролежни, контрактуры суставов, аспирационная и/или гипостатическая пневмония, инфекции верхних дыхательных, мочевых путей, ТЭЛА и др.), относятся к неспецифическим методам лечения, применяемым у большинства тяжелых больных, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Появление признаков дыхательной недостаточности приводит к необходимости проведения интубации с последующей ИВЛ. Многолетний опыт нашего отделения свидетельствует о целесообразности проведения динамического эндоскопического наблюдения за состоянием голосовой щели и подвижности голосовых складок у больных с признаками развития глоссофаринголарингеального паралича. Многим пациентам назначается плановая интубация или операция трахеостомии, что значительно облегчает наблюдение за пациентами и позволяет избежать появления критических изменений газов крови и внезапного развития остановки дыхания. Исследование функции внешнего дыхания и динамическое измерение ЖЕЛ играют важную роль в принятии решения о начале проведения респираторной поддержки.

Развитие болевых синдромов при СГБ и ДП представляет собой значительную клиническую проблему. Часто основной жалобой является мучительная полиневритическая боль, которая, возникая или усиливаясь в ночные часы, физически и морально изматывает пациентов. Окраска субъективных болевых ощущений может меняться, часто вводя в заблуждение исследователя. На фоне продолжительных страданий меняется эмоциональный статус пациентов. Больные становятся крайне раздражительными, депрессивными, слезливыми, чрезмерно требовательными и капризными. Нередко применяемые обезболивающие препараты не оказывают достаточного эффекта.

В лечении полиневритического болевого синдрома при СГБ и ДП рекомендуется использовать три группы препаратов: местные анальгетики, адьювантные анальгетики и анальгетики из группы опиатов. Местные анальгетики (препараты лидокаина, капсаицина) в случае СГБ и ДП применяются редко, прежде всего, из–за недостаточности обезболивающего эффекта. Основными адьювантными анальгетиками, применяемыми у этих больных, являются антиконвульсанты и трициклические антидепрессанты. Многолетний опыт нашего отделения показал, что наиболее эффективным в лечении тяжелого полиневритического болевого синдрома у больных с СГБ и ДП является трамадол (Трамал). Особенно удобны для применения ретардированные формы трамадола (Трамал ретард). В отличие от всех других опиатов он не принадлежит к наркотическим средствам [1,7,14,21]. Этот препарат не угнетает дыхание и кровообращение, что особенно важно при развитии дыхательной недостаточности и тяжелых вегетативных нарушений у больных с СГБ и ДП. Трамадол относится к анальгетикам средней силы. Он является уникальным препаратом, обладающим одновременно и опиатным и неопиатным механизмами болеутоляющего действия. Необычный двойной механизм действия связан с тем, что молекула трамадола связывается с m–опиатными рецепторами головного мозга и ингибирует обратный захват серотонина и норадреналина на уровне спинного мозга, угнетая передачу болевых импульсов на спинальном уровне. Двойное действие трамадола обуславливает эффективность анальгезии и большую безопасность по сравнению с классическими опиатными анальгетиками. Аффинность трамадола к опиатным рецепторам примерно в 6000 раз ниже, чем у морфина. Поэтому он в рекомендуемых дозах не угнетает дыхания и кровообращения, нарушения моторики ЖКТ и мочевых путей, при длительном применении не вызывает лекарственной зависимости.

СГБ и ДП являются одними из тех редких заболеваний нервной системы, при которых в большинстве случаев квалифицированная медицинская помощь, даже в случае отсутствия самостоятельных движений, дыхания и глотания в разгар заболевания, может возвратить пациентов к прежней профессиональной деятельности.

1. Бабаян Э.А., Гаевский А.В., Бардин Е.В. Правовые аспекты оборота наркотических, психотропных, сильнодействующих, ядовитых веществ и прекурсоров//М. МЦФЭР, 2000, 438 с.

2. Завалишин И.А, Захарова М,Н., Конысова А.Ж. и соавт. Неврологические осложнения при дифтерии//Кн. Нейроиммунология на пороге ХХ! Века. Материалы 3–й научной конференции. 26–27 мая 1994 г. С–Пб, с.45–49

3. Команденко Н.И., Гаремин Е.М., Осетров Б.А. и соавт. Дифтерийная полинейропатия у взрослых//Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова 1987, №2, С. 218–221.

4. Мозолевский Ю.В. Лечение острой и хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулоневропатии //Русский медицинский журнал, Том 9, № 7–8, 2001

5. Мозолевский Ю.В., Черненко О.А. Ранние и поздние неврологические осложнения дифтерии//Журнал Советская медицина, 1991, №11, с.83–84.

6. Никитин С.С., Куренков А.Л. Магнитная стимуляция в диагностике и лечении болезней нервной системы. САШКО, Москва, 2003. 387 с.

7. Осипова Н.А., Новиков Г.А., Прохоров Б.М. Хронический болевой синдром в онкологии//М. Медицина, 1998, 178 с.

8. Пирадов М.А. Синдром Гийена–Барре. Интермедика, Москва, 2003.

9. Пирогов В.Н. Тяжелые формы дифтерийной полинейропатии: клинико–морфологическое исследование. Дисс... канд. мед. наук. М, 1998.

10. Скрипченко Н.В., Сорокина М.Н., Команцев В.Н., Мельникова А.В.. Клинико–патогенетические особенности поражения нервной системы при дифтерийной инфекции у детей//Журнал неврологии и психиатрии, 7, 2001, с.14–19.

11. Турьянов М.Х., Беляева Н.М., Царегородцев А.Д., Шапошников А.А., Турьянов А.Х. Дифтерия. М, 1996. С.34–54

12. Apolonova I.B. Полиневрит как осложнение дифтерии. Сов. мед. 1964– № 8.– C.83–87.

13. Arnason B.G., B. Soliven Acute inflammatory demyelinating polyradiculineuropathy // Perypheral neuropathy/ Eds. P.J.Dyck, P.K.Thomas 3rd Edition. Philadelphia: W.B. Saunders, 1993. Vol.2. P. 1437–1497.

14. Barth H., Durra S., Giertz H., Goroll D., Flohe L. Long – term administration of the centrally acting analgesic Tramadol did not induce dependence of tolerance//Pain, 1987 b, suppl. 4, Abstract № 439, Р. 231.

15. Dangond F. Disorders of myelin in the Central and Peripheral nervous Systems Р. 310–311 ВН, 2002.

16. Hertz M., Thugesen P. Postdiphtheric nervous complications and comparison between polyradiculitis of diphtheric origin and that due other causes. Copenhagen, Munksgaard, 1947. Acta psychiatrica et neurologica.– Suppl. 44.

17. Nikitin S., Kutidze I.Z., Kraiushkina N.A. Central motor conduction time in severe forms of Guillain–Barre syndrome: a follow–up study. 25th Danube Symposium for Neurological Sciences. Budapest; 1992. Р. 94.

18. Oshima Y., Mitsui T., Endo I., Umaki Y., Matsumoto T. Corticospinal tract involvement in a variant of Guillain–Barre syndrome. Eur. Neurol. 2001; 46(1).Р. 39–42.

19. Oshima Y., Mitsui T., Yoshino H., Endo I., Kunishige M., Asano A., Matsumoto T. Central motor conduction in patients with anti–ganglioside antibody associated neuropathy syndrome and hyperreflexia. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2002; 73. Р. 568 – 573.

20. Piradov M., Pirogov V., Popova L., Avdunina I. Diphtheritic polyneuropathy: clinical analysis of severe forms//Arch. Neurol. 2001. Vol. 58. P. 1438 – 1442.

21. Preston K. L., Jasinski D. R., Testa M. Abuse potential and pharmacological comparison of Tramadol,Morphine and Pethidine//Drug and Alcohol Dependence, 1991, 27, Р. 7–17.

22. Rakhmanova A.G., Saikku J., Tanasijchuk T., Nosikova E., Valova E., Groundstroem K., Lumio J. Diphtheria outbreak in St. Petersburg: clinical characteristics of 1860 adult patients. // Scand. J. Infect. Dis.– 1996.– V.28(1).– P.37–40.

23. Scheid W. Diphtherial paralysis. An analysis of 2292 cases of diphtheria in adults, which included 174 cases of polyneuritis. J. Nerv. Ment. Dis.– 1952.– V.116.– P.1095–1101.

24. Wohrle J.C., Kammer T., Steinke W., Hennerici M. Motor evoked potentials to magnetic stimulation in chronic and acute inflammatory demielinating pоlyneuropathy. Muscle Nerve 1995; 18: 904–906.