Сирдалуд в лечении хронической головной боли

Л.А. Калашникова

Сирдалуд ( Tizanidine hydrochloride ) – агонист ? 2– (пресинаптических) адренорецепторов, блокирующий выделение возбуждающих нейротрансмиттеров, в первую очередь норадреналина и аспартата в спинном и головном мозге (на уровне синего пятна – locus ceruleus ). Благодаря этому Сирдалуд оказывает миорелаксирующий эффект и, кроме того, обладает антиноцицептивным действием, не связанным с воздействием на центральную опиоидную систему [2,4].

Препарат выпускается в таблетках по 2 и 4 мг и применяется главным образом для устранения болезненного мышечного спазма и уменьшения мышечной спастичности, наблюдающейся при различных неврологических заболеваниях. Центральный механизм действия препарата связан с воздействием на структуры ствола головного мозга ( locus ceruleus ), наличие антиноцицептивного и миорелаксирующего эффектов являются теоретическим обоснованием для применения Сирдалуда в лечении отдельных видов первичных головных болей, в генезе которых имеет значение центральное нарушение регуляции тонуса краниальных и церебральных артерий, тонуса перикраниальных мышц, а также снижение порога болевого восприятия.

Согласно международной классификации головной боли (1988 год) и ее пересмотренной версии (2004 год) различают первичные головные боли , являющиеся самостоятельными нозологиями, и вторичные , представляющие собой проявления различных неврологических и системных заболеваний [7,8]. Двумя наиболее частыми видами первичных головных болей являются мигрень и головная боль напряжения . Характерными чертами мигрени служат умеренная или сильная по интенсивности головная боль, длящаяся от 4 до 72 часов, обычно односторонняя и пульсирующая, усиливающаяся при движении, которой сопутствуют тошнота и/или рвота, фоно– и фотофобия. В отличие от мигрени головная боль напряжения имеет легкую или умеренную интенсивность, давящий или сжимающий характер, обычно двустороннюю локализацию, не усиливается при физической нагрузке, не сопровождается рвотой или сильной тошнотой, хотя может сочетаться с легкой тошнотой, либо фото– или фонофобией. Выделяют два подвида головной боли напряжения: сочетающаяся с напряжением перикраниальных мышц, которое регистрируется пальпаторно или электромиографически; без напряжения перикраниальных мышц [7]. Как мигрень, так и головная боль напряжения могут быть эпизодическими и хроническими. При этом хронический вариант мигрени впервые был выделен в качестве ее самостоятельного подвида только в пересмотренной версии международной классификации головной боли (2004 год) [8]. Наиболее актуальна медикаментозная коррекция хронического варианта мигрени и головной боли напряжения. Боль считается хронической, если беспокоит пациента более 15 дней в месяц на протяжении не менее чем 3 месяцев. Оба вида первичной хронической головной боли могут осложняться головной болью, обусловленной чрезмерным приемом анальгетиков и других лекарств [3]. Последние представляют собой самостоятельный вид цефалгии. Актуальность лечения первичных головных болей определяется их распространенностью, наиболее частым развитием в молодом и среднем возрасте, с чем связаны немалые экономические потери из–за временной утраты трудоспособности.

Согласно эпидемиологическим исследованиям, проведенным в США, частота мигрени в популяции составляет 13% [9]. Распространенность эпизодической головной боли напряжения достигает 38% , а хронической – 2% (причем последняя значительно снижает трудоспособность пациентов) [14]. Актуальность лечения первичных головных болей также обусловлена нередко возникающими, особенно в хронических случаях, трудностями медикаментозной коррекции. В связи с этим большое значение имеет поиск и применение нетрадиционных, но патогенетически обоснованных препаратов, одним из которых является Сирдалуд, влияющий на центральные стволовые регулирующие механизмы и антиноцицептивную систему, которые вовлечены в генез первичных головных болей. Специальные исследования, посвященные оценке эффективности Сирдалуда в лечении первичных головных болей, немногочисленны. Е.Г. Филатова и соавторы (1997) применяли Сирдалуд у 32 больных с хронической головной болью напряжения в суточной дозе 4 и 6 мг [1]. Курс лечения составил 14 дней. В 75% случаев было отмечено уменьшение головной боли, причем во всех случаях ее присутствие сочеталась с напряжением перикраниальных мышц. Наряду с этим дополнительно у больных наблюдалось уменьшение тревожно–депрессивного состояния, что указывало на психотропное действие препарата. Кроме того, отмечалась нормализация ночного сна и уменьшение вегетативных нарушений. При исследовании ноцицептивного флексорного рефлекса авторы выявили повышение его порога, а также порога боли, что свидетельствовало о повышении активности антиноцицептивной системы. При отсутствии напряжения перикраниальных мышц или при высоком уровне тревоги эффект от применения Сирлалуда отсутствовал. Побочные эффекты включали сонливость и легкое головокружение. Авторы пришли к выводу о том, что наряду с антидепрессантами Сирдалуду принадлежит немаловажная роль в лечении хронической головной боли напряжения, сочетающейся с напряжением перикраниальных мышц.

Клинические испытания, проведенные за рубежом, также показали эффективность Сирдалуда в лечении хронической головной боли [5,6,11,12,13,15,16]. Двойное слепое плацебо–контролируемое исследование, проведенное R. Fogelhom et al., K. Murros (1992) [5], показало, что лечение Сирдалудом в дозе 6–18 мг в день на протяжении 6 недель достоверно снижало интенсивность хронической головной боли напряжения. Меньшие дозы Сирдалуда (3 мг в день, разделенные на 3 приема), по данным японских исследователей, также дают хороший эффект: значительное уменьшение интенсивности, частоты и продолжительности хронической головной боли напряжения в ходе 4–недельного курса лечения отмечено у 2/3 больных [15,16]. Следует отметить, что применение небольших доз препарата особенно важно у пациентов, склонных к гипотонии, т.к. Сирдалуд может несколько снижать артериальное давление. Уменьшение хронической головной боли напряжения, отмеченное M. Sakuta и K. Takeda (1991) [11] у 90% больных, сопровождалось положительными изменениями электромиографических показателей, регистрируемых в перикраниальных мышцах. Предварительное исследование 39 больных с хронической головной болью (в основном мигренозного типа) продемонстрировало целесообразность применения Сирдалуда [12]. Так, уменьшение интенсивности, частоты и ежедневнойпродолжительности головной боли в первые 4 недели лечения отмечено у 49% больных, на 5–8 и 9–12 неделях – у 64% и 65% пациентов соответственно. При этом на 9–12 неделях лечения состояние 67% больных улучшилось по сравнению с исходным наполовину. Доза препарата повышалась постепенно в течение 4 недель и варьировала от 4 до 20 мг в день, составляя в среднем 13,5 мг/сут. (разделенная на 3 приема). Побочные эффекты, отмеченные более чем у 10% больных, были легкими либо умеренными и включали сонливость, слабость, сухость во рту, редко – запоры и гиперкинезы. Повышение ферментов печени на фоне приема Сирдалуда наблюдалось только у 1 из 39 больных, причем после прекращения лечения показатели полностью нормализовались. Предварительные данные об эффективности, хорошей переносимости и безопасности приема Сирдалуда были подтверждены в слепом плацебо–контролируемом испытании, включавшем 292 больных с первичными головными болями (мигрень – 77%, хроническая мигренозная головная боль или хроническая боль напряжения – 23%) [13]. Было показано, что уменьшение частоты, продолжительности и интенсивности головной боли в первые 4 недели лечения Сирдалудом (трехразовый прием с постепенным повышением дозы до средней суточной 18 мг) отмечается более чем в половине случаев, что статистически значимо отличалось от эффекта плацебо. При этом препарат был одинаково эффективен при лечении всех трех видов первичных головных болей.

Нежелательные эффекты были зарегистрированы более чем у 10% больных и включали сонливость (47%), головокружение (24%), сухость во рту (23%), астению (19%). Высокая эффективность препарата при различных видах головных болей , по мнению авторов, свидетельствует об участии ? 2 адренергических рецепторов в их патофизиологии, то есть согласуется с ролью центральных механизмов в их генезе. Заслуживает внимания возможность применения Сирдалуда в комбинации с нестероидными противовоспалительными препаратами при лечении головной боли, возникающей от чрезмерного применения анальгетиков и других лекарственных средств для купирования приступов мигрени (лекарственно зависимая головная боль). Как правило, при отмене анальгетиков в этих случаях головная боль усиливается (ребаунд–феномен). По данным T.R. Smith (2002) [17], в этих случаях эффективно назначение Сирдалуда в комбинации с нестероидными противовоспалительными препаратами.

Через 6 недель лечения эффект был отмечен у 65% больных, через 12 – у 69%. В отличие от положительной оценки Сирдалуда в лечении головной боли K. Murros и соавт. (2000) получили иные данные [10]. Рассматривая эффективность Сирдалуда в лечении хронической головной боли напряжения, в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо–контролируемого исследования, авторы неожиданно для себя получили выраженныйэффект плацебо. Так, эффективность 6 мг или 12 мг Сирдалуда, принимавшегося однократно вечером 165 больными в течение 6 недель, не отличалась от таковой у больных, принимавших плацебо. Полученные данные, по мнению авторов, подтверждают значительную роль психофизиологических механизмов в развитии хронической головной боли напряжения.

Таким образом, суммирование немногочисленных исследований показывает эффективность Сирдалуда в большинстве случаев хронических головных болей , в первую очередь при головной боли напряжения, с вовлечением перикраниальных мышц, а также хронической мигрени. Несогласованность данных, полученных К. Murros и соавт., с остальными, имеющимися в литературе, по–видимому, связана с особенностью дозирования препарата, в связи с чем целесообразно проведение дальнейших исследований.

Литература

1. Филатова Е.Г., Соловьева А.Д., Данилов А.Б Лечение головной боли напряжения сирдалудом. Журнал неврологи и психиатрии им. С.С.Корсакова 1997; № 7; 36–38.
2. Chen D–F, Bianchetti V., Weissendanger M. Involvement of noradrenergic systems in the modulation of cutaneous reflexes. Motor disturbances I. Ed. R.Benecke e.a. London, 1987:187–195.
3. Colas R., Munoz P., Temprano R., e.a. Chronic daily headache with analgesic overuse: epidemiology and impact on quality of life. Neurology 2004; 62:1338–42.
4. Davis J., JohanstonS.E. InhibitionbyDS103–282 of D– (3–H)–aspartate release from spinal cord slices. Br J Pharmacol 1983;78:28–30.
5. Fogelholm R., Murros K. Tizanidine in chronic tension–type headache: a placebo controlled double–blind crosss–over study.
Headache 1992; 32: 509–513.
6. Freitag F.G. Preventative treatment for migraine and tension–type headaches: do drugs having effects on muscle spasm and tone have a role? CNS Drugs. 2003; 17(6): 373–81.
7. Headache Classification Committee of the International Headache Society. Classification and Diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and facial pain. Cephalalgia 1988; 8 (suppl 7): 1–96.
8. Headache Classification Committee of the International Headache Society. The international classification of headache disorders. Cephalalgia 2004; 24: 1–160.
9. Lipton R.B., Stewart W.F., Diamond S. et al. Prevalence and burden of migraine in the United States: results from the American Migraine Study II. Headache 2001; 41: 646–657.
10. Murros K, Kataja M, Hedman C, Havanka H, et al. Modified–release formulation of tizanidine in chronic tension–type headache. Headache. 2000; 40(8): 633–7.
11. Sakuta M., Takeda K. Beneficial effect of tizanidine on the ischemic muscle contraction in chronic muscle contraction headache. Cephalalgia 1991; 11 (suppl.11):339–340.
12. Saper JR, Lake AE 3rd, Cantrell DT, Winner PK, White JR. Chronic daily headache prophylaxis with tizanidine: a double–blind, placebo–controlled, multicenter outcome study. Headache. 2002; 42(6): 470–82.
13. Saper JR, Winner PK, Lake AE 3rd. An open–label dose–titration study of the efficacy and tolerability of tizanidine hydrochloride tablets in the prophylaxis of chronic daily headache. Headache. 2001; 41(4): 357–68.
14. Schwartz B.S., Stewart W.F., Simon D., Lipton R.B. Epidemiology of tension–type headache. JAMA 1998; 279:381–383.
15. Shimomura T., Awaki E., Takahashi K. Treatment of tension–type headache with tizanidine hydrochloride: relationship between plasma MHPG concentration and clinical effects. Cephalalgia 1991; 11 (suppl 11): 333–334.
16. Shimomura T., Awaki E., Kowa H., Takahashi K. Treatment of tension–type headache with tizanidine hydrochloride: its efficacy and relationship to the plasma MHPG concentration. Headache 1991; 31:601–604.
17. Smith T.R. Low–dose tizanidine with nonsteroidal anti–inflammatory drugs for detoxification from analgesic rebound headache. Headache. 2002 Mar;42(3):175–7.