Хроническая рецидивирующая крапивница, проблемы диагностики и терапии.

Крапивница составляет не только важную медицинскую, но и серьезную социальную проблему в связи с высокой распространенностью, отсутствием унифицированных подходов к диагностике и лечению, большими финансовыми затратами на терапию и реабилитацию, резким снижением качества жизни пациентов.

Основной морфологический элемент крапивницы волдырь. Волдыри представляют четко отграниченные, возвышающиеся над поверхностью кожи элементы размером от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров, вплоть до гигантской крапивницы.

Ангионевротический отек (АО), или отек Квинке, описанный в 1882 г. Quinke, который часто сочетается с крапивницей или развивается самостоятельно и отличается от последней лишь глубиной поражения кожи. Клинически отек Квинке проявляется ассиметричным отеком дермы любой области. Патогенез крапивницы и отека Квинке общий нарушение проницаемости микроциркуляторного русла с последующим местным отеком, а при АО в процесс вовлекаются более глубокие слои дермы.

По результатам эпидемиологических исследований, проводимых в разных регионах Российской Федерации, распространенность аллергических заболеваний кожи колеблется в широких пределах: от 7 до 50% и более [1,3,4].

Крапивница может быть симптомом самых разных по механизму и прогнозу болезней (аутоиммунные, онкологические, системные, паразитарные и пр.), что определяет сложности классификации, диагностики и терапии этой патологии.

До настоящего времени отсутствует общепринятая классификация крапивницы, а все попытки ее создания приводят к предложению громоздких схем, не удобных для использования в практическом здравоохранении. В клинической практике крапивницу различают по длительности заболевания: острая крапивница и хроническая крапивница; по этиологическому признаку: физическая (крапивница, вызванная давлением, вибрационная, солнечная, холинергическая, тепловая, холодовая), дермографическая крапивница, наследственный вибрационный отек, пигментная крапивница, лекарственная крапивница; другие виды крапивницы: папулезная, инфекционная, васкулит, паранеопластическая, психогенная, эндокринная, идиопатическая и др.

Выделяют также наследственные формы крапивницы, к которым относят наследственный ангионевротический отек, нарушение метаболизма протопорфирина, синдром Шнитцлера (крапивница, амилоидоз, глухота), наследственная холодовая крапивница, дефицит С3в инактиватора.

Чаще используют классификацию, в основе которой лежит патогенетический принцип.

По этому принципу выделяют иммунологическую крапивницу, в механизме которой лежат нарушения в системе иммунитета: аллергическая (пищевая, лекарственная, вследствие ужалений, трансфузионные реакции и др.), анафилактоидная, псевдоаллергическая (пищевая, лекарственная, аспиринзависимая).

Многообразие причин и механизмов формирования крапивницы объясняет сложности диагностики и терапии аллергодерматозов вообще и крапивницы, в частности.

К основным принципам диагностики крапивницы относятся выявление этиологических и провоцирующих факторов, способствующих формированию заболевания.

Существуют обязательные методы обследования и дополнительные.

Обязательные методы обследования должны проводиться неукоснительно всеми врачами, если у пациента выставляется диагноз крапивницы.

Дополнительные методы обследования назначаются в тех случаях, когда необходимо уточнить причины и механизм развития заболевания, а обязательные методы обследования были не информативны.

После анализа полученных результатов обследования больных крапивницей врач определяет объем проводимой терапии, схемы и методы лечения.

Лекарственная терапия (фармакотерапия) относится к одним из основных методов лечения крапивницы, среди которых особое место занимают антигистаминные препараты [2].

Одним из важнейших медиаторов, ответственных за развитие клинических симптомов крапивницы, является гистамин. Гистамин в организме содержится преимущественно в тучных клетках и базофилах.

Высвобождение его из тучных клеток и базофилов может быть вызвано как IgEзависимым механизмом при ГНТ, так и разнообразными иммунологическими и неиммунологическими стимулами, приводящими к активации клеток и запуску секреторного процесса.

Широкий спектр фармакологического действия гистамина определяет разнообразие клинических проявлений, связанных с его высвобождением из тучных клеток и базофилов, и вовлечение в реакцию разных тканей, органов и систем. Типичными клиническими проявлениями действия гистамина со стороны кожи является развитие зуда, гиперемии, волдырных и неуртикарных высыпаний. Со стороны дыхательных путей следствием влияния гистамина являются: отек слизистой носа, гиперсекреция слизи в полости носа, бронхоспазм и гиперпродукция слизи бронхиальными железами.

Среди антигистаминных препаратов можно выделить три основных группы лекарственных средств, используемых в лечении аллергических заболеваний кожи:

Выделяют три поколения антигистаминных препаратов, блокирующих гистаминовые рецепторы блокаторы Н₁рецепторов: антигистаминные препараты первого, второго и третьего поколения.

Антигистаминные препараты первого поколения относятся к числу наиболее используемых в мире в течение десятков лет (табл. 1). Нередко они отпускаются даже без рецепта врача.

Н₁антагонисты обладают следующими свойствами, связанными с химической структурой:

• липофильные свойства, связанные с наличием в молекуле различных ароматических или гетероциклических колец и алкильных заместителей;
• основные свойства нитрогруппы;
• особенность "соединительного" атома (в зависимости от природы этого атома классические противогистаминные препараты принято делить на 6 основных групп: этаноламины, фенотиазины, этилендиамины, алкиламины, пиперазины, пиперидины).

Но, как показали многочисленные исследования, Н₁антигистаминные препараты 1-го поколения вызывают целый ряд побочных эффектов (среди которых наиболее выраженный седативный эффект), ограничивающих их применение в клинике.

• блокада рецепторов других медиаторов (например, Мхолинорецепторов, что проявляется в виде сухости слизистых полости рта, носа, горла, бронхов; редко расстройство мочеиспускания и ухудшение зрения);
• местноанестезирующее действие
• хинидиноподобное действие на сердечную мышцу;
• анальгезирующий эффект и усиливающее действие по отношению к анальгетикам;
• противорвотное действие;
• действие на ЦНС (седативный эффект, нарушение координации, головокружение, вялость, снижение способности концентрировать внимание);
• повышение аппетита;
• расстройства ЖКТ (тошнота, рвота, понос, потеря аппетита, неприятные ощущения в эпигастрии);
• тахифилаксия (снижение терапевтического действия при длительном применении).

Классические Н₁антагонисты являются конкурентными блокаторами Н₁рецепторов, поэтому связывание их с рецептором обратимо. Для достижения основного фармакологического эффекта необходимо использовать относительно высокие дозы таких препаратов, при этом легче и чаще проявляются нежелательные побочные эффекты классических Н₁противогистаминных средств. Кроме того, большинство этих препаратов оказывают кратковременное действие, а значит их необходимо принимать 34 раза в сутки.

В России, в лаборатории М.Д. Машковского создана новая группа хинуклидиновые производные: квифенадин и секвифенадин. Квифенадин обладает низкой липофильностью, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и поэтому в меньшей степени имеет седативные свойства. Он не вызывает адренолитический и холинолитический эффект. Помимо блокады Н₁рецепторов, квифенадин уменьшает содержание гистамина в тканях за счет активации диаминоксидазы, инактивирующей гистамин. Секвифенадин, кроме блокады Н₁рецепторов, блокирует и серотониновые рецепторы 1 типа, с этим свойством связано более выраженное противозудное действие бикарфена.

Антигистаминные препараты второго поколения по способности блокировать периферические Н₁рецепторы сопоставимы с препаратами первого поколения, но они не проникают через гематоэнцефалический барьер, а потому не вызывают седативного эффекта. Антигистаминные препараты второго поколения стали широко использоваться в клинике в 80-е годы (табл. 2).

У этой группы препаратов также были выявлены серьезные побочные фармакологические эффекты, связанные с их кардиотоксичностью.

В терапевтических дозах эти препараты обладают хорошим профилем безопасности. Однако при замедлении метаболизма этих препаратов ферментами печени (CYP3A4 системы цитохрома Р450) происходит накопление неметаболизированных исходных форм, что приводит к нарушению сердечного ритма (желудочковая "веретенообразная" тахикардия, на ЭКГ удлинение интервала QТ). Такое осложнение может возникнуть у больных с нарушениями функции печени при одновременном применении макролидов, противогрибковых производных имидазола, других медикаментов и пищевых компонентов, которые тормозят оксигеназную активность CYP3A4 системы цитохрома Р450. Указанный побочный эффект характерен для терфенадина, астемизола и лоратадина.

Все современные антигистаминные препараты в равной степени блокируют гистаминовые рецепторы (Н₁рецепторы), но отличаются профилем безопасности.

Наиболее низким профилем безопасности обладали антигистаминные препараты второго поколения терфенадин и астемизол.

Основными противопоказаниями для назначения антигистаминных препаратов второго поколения являются:

• одновременное применение с кетоконазолом, интраконозолом или миконазолом
• одновременное применение с макролидами
• при одновременном применении с хинином
• одновременное применение с лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT, включая антиаритмические средства
• больные с нарушениями сердечного ритма
• некомпенсированные заболевания сердечнососудистой, нейроэндокринной системы, печени, почек
• больные с врожденным удлинением интервала QT на ЭКГ
• беременность и период лактации.

В 1997 году Администрация по контролю пищевых и лекарственных продуктов США (FDA) потребовала запретить использование терфенадина первого неседативного антигистаминного препарата второго поколения. Позже был запрещен к применению и астемизол. Как уже говорилось выше, это было связано с тем, что при наличии клинического эффекта, сопоставимого с другими антигистаминными средствами, при применении терфенадина и астемизола отмечался высокий коэфициент риска кардиотоксического эффекта. С 2001 года эти препараты запрещены к применению и в России.

В настоящее время к антигистаминным препаратам предъявляют строгие требования, прежде всего они должны обладать:

• высокоселективной блокирующей Н₁ гистаминовой активностью,
• высокой клинической эффективностью при аллергических заболеваниях (КАР, САР, ХРК и др.),
• высоким профилем безопасности,
• быстрым всасыванием и началом действия,
• высокой биодоступностью и длительным периодом полувыведения, которые позволяют добиться длительного клинического эффекта после однократного введения (не менее 24 часов),
• возможностью использовать вместе с другими группами медикаментов (антибиотики, противогрибковые, сердечные средства и др.), а также при отсутствии:
  • необходимости изменять дозу препарата при нарушениях функции ЖКТ, гепатобиллиарной, мочевыделительной, сердечнососудистой систем и др., в пожилом и старческом возрасте,
  • тахифилаксии,
  • кумуляции и пр.

Наиболее высоким профилем безопасности среди антигистаминных препаратов второго поколения обладает эбастин. Основными преимуществами Эбастина являются: быстрый, выраженный и продолжительный клинический эффект, высокая биодоступность и длительный период полувыведения, обеспечивающий возможность приема препарата один раз в сутки и сохранение клинического эффекта в течение 24 часов, отсутствие тахифилаксии, высокий профиль безопасности, отсутствие седативного и кардиотоксического эффекта, возможность гибкого дозирования. Эбастин не усиливает действие алкоголя и доступен по цене.

Так же хорошо зарекомендовал себя препарат Международной Фармацевтической компании Lek (Словения) лоратадин (Ломилан).

Лоратадин (Ломилан) быстро всасывается из желудочнокишечного тракта после перорального приема. Характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы и хорошим объемом распределения. Эффект проявляется через полчаса после приема и сохраняется на протяжении 24 часов. Метаболизируется в печени. Характеризуется выраженным эффектом "первого прохождения через печень". Период полувыведения составляет для лоратадина 7-11 часов, для активного метаболита 17-24 часа. Выводится в виде метаболитов почками (около 40%) и кишечником (около 41%). Фармакокинетические параметры лоратадина (Ломилана) существенно не изменяются у пожилых пациентов и пациентов с почечной недостаточностью.

В 90х годах стали тщательно оценивать коэфициент риск/польза при назначении антигистаминных препаратов больным с аллергическими заболеваниями [5,6,7,8].

Учитывая, что некоторые метаболиты антигистаминных препаратов, в частности, терфенадина и астемизола, обладают даже более выраженной способностью блокировать гистаминовые Н₁рецепторы, чем сами препараты, появилась возможность разработки нового третьего поколения антигистаминных средств.

Основной задачей при создании антигистаминных препаратов третьего поколения являлось получение активных метаболитов, обладающих выраженным клиническим эффектом, но лишенных известных побочных свойств предшествующих групп антигистаминных средств [8].

Разработка Н₁антагонистов 3-го поколения направлена на достижение следующих желательных свойств у препаратов этой группы: отсутствие седативного эффекта, отсутствие кардиотоксичности, быстрое всасывание пероральных препаратов и распределение в органымишени, высокая биодоступность и длительный период полувыведения, обеспечивающий возможность приема один раз в сутки и сохранение клинического эффекта в течение 24 часов, отсутствие тахифилаксии, отсутствие необходимости в изменении дозы у больных с нарушенной функцией печени и почек, отсутствие клинически значимого взаимодействия с другими лекарственными средствами, противовоспалительная активность.

В 1996 году в Администрации по контролю пищевых и лекарственных продуктов США впервые был зарегистрирован новый антигистаминный препарат третьего поколения фексофенадин. Позже стали разрабатываться другие препараты: дескарбоэтоксилоратадин и норастемизол [8].

Фексофенадин представляет собой рацемическую смесь двух фармакологически активных изомеров активного метаболита терфенадина, Н₁гистаминоблокатора 2-го поколения. Их противогистаминное действие начинает проявляться через 30 минут после приема препаратов per os, концентрация в крови достигает максимума в течение первых часов, длительность действия до 24 часов. Клинические испытания фексофенадина показали, что даже двух и трехкратное превышение средней терапевтической дозы препарата не вызывало седативного эффекта [5,6,7,8].

В предварительных исследованиях, проведенных в соответствии с принципами доказательной медицины, была показана высокая противогистаминная активность и клиническая эффективность препарата фексофенадин у больных с разными аллергическими заболеваниями, в том числе при хронической рецидивирующей крапивнице.

К антигистаминным препаратам относят также Н₁антагонисты, обладающие мембраностабилизирующим действием. К этим Н₁противогистаминным препаратам относят кетотифен, оксатомид, азеластин, которые применяются при некоторых формах аллергодерматозов, например, при крапивнице, обусловленной механизмами псевдоаллергии.

При выборе антигистаминного препарата необходимо учитывать индивидуальную чувствительность пациента к противогистаминному действию конкретного медикамента.

Другим важнейшим фактором выбора является оценка потенциальной возможности нежелательных эффектов, т.е. профиля безопасности.

1. Ильина Н.И. Аллергопатология в различных регионах России по результатам клиникоэпидемиологических исследований.// автореферат докт. дисс. М. 1996, 24 с.

2. И.С. Гущин// Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль//1998, М.,ФАМАРУС ПРИНТ, 251 с.

3. Лусс Л.В. Аллергия и псевдоаллергия в клинике. Докт. дисс. М., 1993. 220 с.

4. Хаитов Р.М., Пинегин В.Б., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. М. ВНИРО. 1995, с. 178-207

5. E. Paul, J. BerthJones, JP. Ortonne, M. Stern// Фексафенадина гидрохлорид в лечении хронической идиопатической крапивницы: плацебоконтролируемое, параллельное иследование различных доз препарата// J. Dermatol. Treat., 1998, 143-149/

6. A. Finn, A. Kaplan, R. Fretwell, R. Qu// Двойное слепое, плацебоконтролируемое исследование Фексафенадина HCI в лечении идиопатической крапивницы// J. Allergy Clin. Immunol.,1999, 103, 1071-1078/

7. H. Nelson, R. Reynolds, J. Mason// Фексафенадин НСI безопасное и эффективное средство лечения хронической идиопатической крапивницы// Ann. Allergy Asthma Jmmunol., 2000, 84, 517-522.

8. D. Handley, A. Magnetti, A. Higgins// Терапевтические преимущества антигистаминных препаратов третьего поколения// Exp. Clin. Invest. Drags// 1998, 7(7), 1045-1054.