Бета–блокаторы при ХСН. Показания и противопоказания. Как найти равновесие?

И.А. Либов, А.И. Немировская

В настоящее время количество больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН) увеличивается во всех развитых странах. Это связано как с увеличением продолжительности жизни пациентов, так и со снижением смертности среди больных с осложненным течением острого инфаркта миокарда, пороками сердца и т.д. Последнее десятилетие ознаменовалось не только кардинальнами изменениями во взглядах на патогенез и лечение ХСН, но также проведением целого ряда крупномасштабных эпидемиологических исследований.

Согласно результатам Фрамингемского исследования частота впервые установленных диагнозов ХСН составила 2,5–2,7 на 1000 всех обращений в год. Сердечная недостаточность (СН) встречается у 1% населения в возрасте 50–59 лет, но с увеличением возраста ее распространенность растет, достигая 10% среди населения в возрасте 80–89 лет. По результатам национального эпидемиологического исследования ЭПОХА–О–ХСН , в России имеется не менее 6 млн. больных ХСН и ежегодно развивается около 0,5 млн. новых ее случаев [12]. При ХСН 1 функционального класса (ФК) ежегодная смертность составляет 1–12%, при ФК II – 20%, при ФК III – 40%, при ФК IV – 66%. Согласно рекомендациям к основным группам препаратов, используемых для лечения больных с ХСН, следует относить ингибиторы АПФ, диуретики, бета -блокаторы (БАБ), сердечные гликозиды, антагонисты альдостерона. История применения БАБ в лечении ХСН является зеркальным отражением «истории» с инотропными стимуляторами. Именно за их способность «ослаблять» сократимость сердца они долгое время были абсолютно противопоказаны к применению у больных с ХСН. Однако благодаря результатам завершившихся многоцентровых исследований с карведилолом ( US CARVEDILOL TRIAL , COPERNIKUS ), бисопрололом (CIBIC II), метопрололом (MERIT – HF) было показано, что препараты этого класса снижают риск смерти больных с ХСН и улучшают их прогноз .

Активация симпато–адреналовой системы (САС), являясь первоначально компенсаторной реакцией, по мере течения заболевания способствует запуску «порочного» круга развития сердечной недостаточности и значительно усугубляет ее течение. Это объясняется повышением энергетической потребности миокарда с дальнейшей дисфункцией кардиомиоцитов. БАБ снижают частоту сердечных сокращений (ЧСС), тем самым увеличивая период диастолического наполнения; уменьшают постнагрузку за счет снижения уровня артериального давления (АД), а также обладают антиаритмическим эффектом. Активация САС, происходящая при ХСН, играет важную роль в процессе ремоделирования левого желудочка (ЛЖ). В процессе развития заболевания повышенный тонус САС еще более увеличивает нагрузку на миокард и способствует дальнейшей дилатации камер сердца. При этом целый ряд БАБ, наряду с ингибиторами АПФ, способны предотвращать ремоделирование сердца. В ряде работ отмечено, что при регулярном и длительном приеме БАБ уменьшается конечный диастолический размер (КДР), конечный систолический размер (КСР), увеличивается фракция выброса ЛЖ. Впервые попытка применения БАБ для лечения больных с ДКМП и ХСН была предпринята еще в середине 70–х годов группой исследователей из Швеции [1,2,3,4]. Они впервые опубликовали результаты неконтролируемых исследований, показавшие, что применение БАБ ассоциируется не только с уменьшением симптоматики, но и с лучшей выживаемостью этих больных [27,5,20]. Однако в 80–е годы эти данные воспринимались c настороженностью.

Несмотря на положительные результаты применения БАБ у больных после инфаркта миокарда, полученные в многоцентровых двойных слепых рандомизированных исследованиях с разными препаратами этой группы (метопрололом, тимололом, соталолом, пропранололом), наличие ХСН продолжали считать противопоказанием к их применению [6,7,21,22]. Только в 90–е годы был проведен ряд исследований, включавший тысячи больных и позволивших окончательно ответить на вопрос о целесообразности и безопасности применения БАБ в лечении ХСН [8,3,9,6]. С конца 1998 года БАБ стали одним из основных средств (наряду с ингибиторами АПФ, мочегонными, сердечными гликозидами и антагонистами альдостерона) для лечения ХСН. При этом важно отметить, что не всегда положительные сдвиги отмечаются сразу после начала лечения. У некоторых больных в первые две недели лечения БАБ при клиническом наблюдении и/или инструментальном исследовании может не наблюдаться уменьшение степени выраженностиклинических симптомов заболевания и объема камер сердца, а у ряда пациентов может быть выявлено небольшое временное ухудшение клинического состояния. Однако это не является поводом к прекращению данной терапии. Именно поэтому в практической кардиологии рекомендуется постепенное увеличение дозы бета -блокаторов, начиная с минимальных, примерно 1 раз в 2–4 недели.

Исследование CIBIS–II подтвердило предыдущие наблюдения, показавшие, что у 15% пациентов с ХСН лечение БАБ вызывают временное снижение инотропного эффекта. Их применение невозможно или затруднено у пациентов с выраженной легочной патологией, с облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей, при брадикардии менее 50 ударов в минуту, АV–блокадой II–III степени и с другими противопоказаниями к назначению препаратов данной группы. Для того чтобы минимизировать возможные осложнения терапии, следует придерживаться следующих правил [8]. Лечение должно начинаться с малых доз (1/8 средней терапевтической) с медленным титрованием дозировок (удвоение дозы через 2–3 недели) до оптимальных. В исследовании CIBIS II постепенное повышение дозы бисопролола с 1,25 до 10 мг проводили в течение 6 месяцев. Наиболее выражен положительный эффект у больных с тяжелой ХСН (III–IV ФК), низкой фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) (менее 30%) и тахикардией (более 80 уд./мин). У больных с умеренной ХСН, при отсутствии противопоказаний, можно предпочесть назначение карведилола, обладающего дополнительно к блокаде ? 1– и ? 2–рецепторов целым комплексом свойств (вазодилатация, бета -блокада, антиоксидантные эффекты). Назначение БАБ должно осуществляться дополнительно к лечению ингибиторами АПФ, мочегонными и при необходимости – гликозидами. БАБ становятся полноправным вторым классом препаратов, рекомендованным для лечения ХСН. Но остается открытым и требует разрешения целый ряд вопросов. Особенно интересен вопрос о том, какой тип БАБ более эффективен в лечении ХСН – кардиоселективные или классические, блокирующие и ? 1– и ? 2–рецепторы. Этому вопросу посвящено крупное международное исследование COMET , сравнивающее влияние метопролола сукцинат и карведилола на прогноз жизни больных с ХСН. Было показано, что применение карведилола статистически значимо снижало общую смертность.

Отдельно практически важным представляется вопрос о дозах назначаемых БАБ, а также преимуществах или недостатках использования их кардиоселективных форм. Так, анализ зависимости эффекта от применяемой дозы БАБ у больных с ХСН (CIBIS II: бисопролол) показал, что использование БАБ в любых, даже в низких дозах может улучшить прогноз у данной категории больных. Эта проблема активно обсуждается специалистами по лечению ХСН во всем мире [9,10,11,23]. Несмотря на то, что в последние годы было четко показано, что добавление бета -адреноблокаторов (БАБ) улучшает прогноз больных с ХСН, врачи–кардиологи назначают эти препараты менее чем половине пациентов с ХСН [6]. По мнению ряда исследователей, это связано с укоренившимся представлением о частых негативных сторонах действия БАБ [12,24,25]. К причинам, ограничивающим применение БАБ, относят пожилой возраст, обструктивные заболевания легких, сахарный диабет, стенозирующие заболевания периферических сосудов (или развитие синдрома Рейно, как одного из побочных явлений), возможность ухудшения сексуальной функции у мужчин, брадикардия (менее 50 ударов в минуту) и А–V блокады II–III степени [12,24]. В 2004 году Европейским обществом кардиологов предложены новые доработанные практические руководства по использованию бета -блокаторов. Кто должен получать терапию бета -блокаторами? Все пациенты с компенсированной СН и пациенты без симптоматической гипотензии, брадикардии, бронхиальной астмы. Рекомендованы к применению у пациентов с СН бисопролол, карведилол или метопролол. Назначать следует с низкой дозы, постепенно удваивая дозу, не чаще, чем раз в две недели, стремясь к целевой дозе или к допустимо максимальной.

Стартовая доза Целевая доза Бисопролол 1,25 мг однократно 10 мг однократно Карведилол3,125 мг двукратно 25–50 мг двукратно Метопролол CRXL 12,5–25 мг однократно 200 мг однократно Хронические обструктивные болезни легких (ХОБЛ) и бронхиальная астма являются наиболее частой причиной неназначения БАБ [13,26]. Однако результаты исследования CCP (Cooperative Cardiovascular Project) показывают, что риск смерти в течение 2 лет у больных с ХОБЛ, перенесших инфаркт миокарда, без терапии БАБ составляет 27,8%, а у тех же больных на фоне лечения БАБ – всего 16%. При этом снижение риска смерти составляет 40%. В США около 17,7% пациентов с бронхиальной астмой после инфаркта миокарда получают БАБ [25,27]. Данные цифры заставляют задуматься над тем, всегда ли обоснованно врачи избегают назначения БАБ у пациентов с СН и сопутствующими заболеваниями легких вне обострения. Действительно, БАБ (селективные в меньшей степени, неселективные в большей) способны провоцировать приступ бронхоспазма у больных с астмой или вызывать ухудшение бронхиальной проходимости у пациентов с ХОБЛ. Однако следует помнить, что причина бронхоспазма у пациентов с ХОБЛ и бронхиальной астмой может быть различна, и БАБ не всегда будут провоцировать ухудшение бронхиальной проходимости. Это подтверждается сообщениями о безопасном использовании некоторых БАБ при ХОБЛ [13,28,29]. Конечно, у части больных может быть ухудшение бронхиальной проходимости (в этом случае препарат следует отменить), но одно лишь подозрение на наличие гиперчувствительности к БАБ и отсутствие четких признаков бронхиальной астмы или бронхоспазма не исключает возможности хотя бы одной попытки применения препаратов у таких пациентов. Реальный шанс продлить жизнь больного будет достаточным оправданием риска.

Наш опыт применения кардиоселективного бета -блокатора ( бетаксолол , в начальной дозе 2,5 мг/сут. с постепенным увеличением до 20–40 мг/сут., с интервалом в 2 нед., при контроле ЧСС, АД и клинического состояния больного) у больных с ХСН и незначительным бронхообструктивным синдромом показал, что на фоне 3–месячного лечения отмечена положительная динамика клинических симптомов , выражавшаяся в статистически достоверном снижении функционального класса по NYHA в среднем на 14%, улучшении качества жизни в среднем на 18%, клиническое состояние больных улучшилось в среднем на 5 баллов. ФВ ЛЖ имела тенденцию к увеличению на 6%. Статистически достоверного ухудшения показателей функции внешнего дыхания отмечено не было, не ухудшались также показатели углеводного и липидного обмена. У ряда больных не была достигнута максимальная суточная доза, но уже при применении небольших суточных доз бетаксолола отмечался положительный эффект. Таким образом, лечение больных с ХСН представляется весьма важной и не до конца решенной задачей в практической кардиологии. Более широкое использование препаратов БАБ даже у особых категорий больных с ХСН (пожилые лица и лица, имеющие незначительную бронхообструкцию) позволяет снизить смертность в данной категории больных. Правильный выбор БАБ и терапевтической дозы у больных с ХСН и ХОБЛ может позволить повысить эффективность лечения сердечно–сосудистых заболеваний, не ухудшая при этом течения хронических заболеваний легких.

Литература

1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Медикаментозные пути улучшения прогноза больных хронической сердечной недостаточностью. – М.: Инсайт,– 1997.– с. 80.
2. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Парадоксы сердечной недостаточности: взгляд на проблему на рубеже веков. // Сердечная недостаточность.– 2000.– Т. 1, № 1.– с. 4–6.
3. Мареев В.Ю. Бета–адреноблокаторы – новое направление в лечении хронической сердечной недостаточности // Рус. Мед. Журнал.– 1999.–Т. 7, №2.–с. 76–78.
4. Мареев В.Ю. Как выбрать оптимальный бета -блокатор для лечения хронической сердечной недостаточности. // Рус. Мед. Журнал.– Т. 7, № 12.– с. 543–546.
5. Сторожаков Г.И. Бета–адреноблокаторы в лечении хронической сердечной недостаточности. // Сердечная недостаточность.– 2001.– Т. 2, №1.–с. 27–28.
6. Терещенко С. Бета–адреноблокаторы: опыт и перспективы применения при застойной сердечной недостаточности. // Практикующий врач. – 1996. – № 7. – с. 12 – 15.
7. Упницкий А.А., Исследование MERIT–HF: новые доказательства и руководства к действию. // Журнал сердечная недостаточность.– 2003.– т.4, № 1(17).– с.33.
8. Мареев В.Ю. Изменение стратегии лечения хронической сердечной недостаточности. Время бета–блокаторов. // Кардиология. – 1998.– № 12. – с 4–10.
9. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Успехи и неудачи в разработке новых подходов к медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности (обзор результатов рандомизированных исследований, выполненных в 90–е годы). // Кардиология. 2001, №5, с 65–73.
10. Рекомендации Европейского общества кардиологов. Рекомендации по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности. // Сердечная недостаточность.– 2001.– Т. 2, № 6.– С. 251–277.
11. Скворцов А.А., Мареев В.Ю. Бета–блокаторы при хронической сердечной недостаточности: какой тип бета–адренергической блокады предпочесть? // Consilium medicum.– 2001.– Т. 3, № 2.– с. 79–82.
12. Терещенко С.Н. бета -блокаторы у больных с относительными противопоказаниями к их применению. // Журнал сердечная недостаточность.–2003.– т.4, № 1(17).– с.55 – 56.
13. Терещенко С., Павликова Е., Сивков В.И., Моисеев В. и соавт. При менение селективного бета–адреноблокатора бисопролола у больных острым инфарктом миокарда и сопутствующим хроническим обструк-
тивным бронхитом. // Кардиология. – 2000. – № 9. – с. 42–44.
14. Агеев Ф.Т. Роль карведилола в лечении больных с тяжёлой ХСН. Результаты исследования COPERNICUS. // Журнал сердечная недостаточность.– 2002.– т.3, № 1(11).– с.28 – 29.
15. Агеев Ф.Т. Применение бета -блокаторов после инфаркта миокарда. // Руский медицинский журнал – 1999. – № 5 – с.733–736.
16. Агеев Ф.Т. бета -блокатор бисопролол в лечении ХСН. // Журнал сердечная недостаточность.– 2002.– т.3, № 1(11).– с.44.
17. Арутюнов Г.П., Рылова А.К. бета -блокаторы в клинической практике. // Сердечная недостаточность. – 2001, т.2, №2, с. 92 – 94.
18. Арутюнов Г.П. бета -блокаторы и сердечная недостаточность. // Журнал сердечная недостаточность.– 2002.– т.3, № 1(11).– с.27 – 28.
19. Беленков Ю.Н. Хроническая сердечная недостаточность в России – опыт 25 лет: где мы находимся и куда должны идти? // Журнал сердечная недостаточность.– 2003.– т.4, № 1(17).– с.9 – 11.
20. Swedberg К., Hjalmarson A., Waagstein F. et al. Prolongation of Survival in Congestive Cardiomyopathy During Treatment With Beta–Receptor Blockade. // Lancet.– 1979.–Vol. I: 1374–1376.
21. Chang P.C. et al. Bettal–adrenoceptor selectivity of single oral doses of coronary heart disease: influence of varlbus bisop’rolol plasma concentration. // J. Cardiovasc. Pharmacol.1986;8 (Suppl 11).
22. Kramer В. et al. Comparison of bisoprolol with other beta adrenoseptor blocking drungs. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1986; 8 (Suppl 11): 46.
23. Chahoud G., Joseph J. Beta–blockade in chronic heart failure: does it work in everyone? // Curr Opin Cardiol. 2003 Sep;18(5):400–5.
24. Aronow W.S. Treatment of heart failure in older persons. Dilemmas with coexisting conditions: diabetes mellitus, chronic obstructive pulmonary disease, and arthritis. // Congest. Heart. Fail. 2003 May–Jun; 9(3):142–7.
25. Camsari A., Arikan S., Avan C., Kaya D., Pekdemir H., Cicek D., Kiykim A., Sezer K., Akkus N., Alkan M., Aydogdu S. Metoprolol, a beta–1 selective blocker, can be used safely in coronary artery disease patients with chronic obstructive pulmonary disease. // Heart. Vessels. 2003 Sep; 18(4):188–92.
26. Chatterjee S.S. The cardioselective and hypotensive effects of bisoprolol in hypertensive asmatics. // J. Cardivasc. Pharmacol.; 1986: Vol. 8. (suppl. 11):74–77.
27. Chen J., Radford M.J., Wang Y., Marciniak T.A., Krumholz H.M. Effectiveness of beta–blocker therapy after acute myocardial infarction in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. // J. Am. Coll. Cardiol. 2001 Jun 1; 37(7):1950–6.
28. Dorov P. Bethge H. Tonessmann U. Effects of single oral doses of bisoprolol and atenolol on airway function in nonasthmatic chronic obstructive lung disease and angina pectoris. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1986; Vol.31., 143–147.
29. Dorov P., Tonnesmann U. Dose–response relationship of the beta–adrenoceptor antagonist bisoprolol in patients with coronary heart disease and chronic obstructive bronchitis. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1984; 27(2):135–9.