Взаимоотношения между показателями свертывающей, фибринолитической и кининовой системами крови и ингибиторы ккс в коррекции реперфузионных повреждений при остром инфаркте миокарда

А.А.Коротков1, Д.Р.Сагарадзе1, Т.Д.Тавхелидзе1,
А.П.Кочламазашвили1, А.А.Короткова2, Г.В.Апакидзе1
Институт Терапии МЗ Грузии. Тбилиси1,
Городская поликлиника № 131 ЗАО г.Москвы2

Interrelations between showings of blood coagulation, fibrinolytic and kinin systems and inhibitors of KKS in correction of re-perfusual damage during acute myocardial infarction

A.A. Korotkov, D.R. Sagaradze, T.D.Tavkhelidze, L.V.Kochlamazashvili, A.A.Korotkova, G.B.Apakidze
Institute of Internal Diseases of Georgian Ministry of Health
City polyclinic # 131, ZAO, Moscow

В статье на материале 104 больных острым инфарктом миокарда (ОИМ) впервые в полном объеме, в отличие от использования лишь некоторых фрагментов, опубликованных в материалах Всемирных и Европейских конгрессов кардиологов и по внутренней медицине, излагаются изменения показателей свертывающей, фибринолитической и калликреин-кининовой систем (ККС) крови при тромболити-ческой терапии (ТЛТ) на фоне ингибитора протеаз (ИП) контрикала в комбинации с гепарином (КГ) в сравнении с таковыми при изолированном раннем и позднем тромболизисе (Т). При этом отмечена важность ранней инфузии ингибиторов ККС, способствующих подавлению активности свертывающей и кинниновой систем, предотвращающих возникновение реперфузионных повреждений (РП) и облегчающих лизис тромба. Возникновение при раннем изолированном Т РП обусловлено взаимоактивирующей связью фибринолитической и кининовой систем крови с увеличением в момент Т патологической активации ККС и проницаемости сосудистой стенки под влиянием высокой фибринолитической активности. В условиях избыточного кининообразования происходит сопряженная активация свертывающей и кининовой систем крови с последующими грубыми нарушениями в системе гемостаза. Сравнительная оценка ТЛТ на фоне ингибиторов ККС с изолированным ранним Т способствовала выяснению истинных механизмов РП и способов их предупреждения. Повышение эффективности ТЛТ на фоне КГ может быть достигнуто сопутствующей коронарной ангиопластикой (КАП) с устранением резидуального стеноза. Для жителей сельской местности и небольших городов усовершенствованный предварительным введением ингибиторов ККС системный Т надолго останется методом выбора. Резидуальный стеноз может быть устранен в «холодном» постинфарктном периоде в кардио-хирургической клинике.

Ключевые слова: острый инфаркт миокарда, ингибиторы ККС, тромболитическая терапия, реперфузионные повреждения, внутрикоронарный тромболизис, коронарная ангиопластика, стентирование

Abstract: In the article in 104 patients with acute myocardial infarction (AMI) for the first time in the whole volume, as distinct from use of few fragments, published in materials of World and European Congresses of cardiologists and on Internal medicine, are presented the showings of blood coagulation, fibrinolytic and kallecrein-kinin systems (KKS) under thrombolytic therapy (TLT) on the background of proteases inhibitors (PI) – contrical in combination with heparin (CH) in comparison with the same under transient early and late thrombolysis (T). Was noted the importance of early KKS inhibitors infusion, favoring the suppression of coagulation and kinin systems activity which presents the development of re-perfusual disorders (RD) and relieves the thromb lysis. The development of RD with isolated early T is caused by mutual activating relation of fibrinolytic and kinin blood systems with increased in the moment of pathological activation KKS and permeability of vessels walls under the influence of high fibrinolytic activity. Under conditions of surplus kinin formation is going on the attended activation of blood coagulation and kinin system with following flagrant breaches in homeostasis system. The comparative appraisal of TLT on the KKS inhibitors background with isolated early T assists the discovery of
veritable mechanisms of RD and methods of their prevention. The increase of TLT activity on the CH background may be reached due to concomitant coronary angioplastics (CAP) with elimination of residual stenosis. For rural population and population of small towns the systemic T improved by preliminary introduction of KKS inhibitors for a long time will still be a method of choice. The residual stenosis may be eliminated in the "cold" post-infarctional period in cardiac-surgery departments.

Key words: acute myocardial infarction, KKS inhibitors, thrombolytic therapy, re-perfusual damage, intercoronary thrombolysis, coronary angiopolastics

До недавнего времени ТЛТ больных ОИМ считалась методом выбора. Однако реперфузионные осложнения в виде геморрагических инсультов и фибринолитических кровотечений, реперфузионные внутримиокардиальные геморрагии (РПВГ) и невозможность их избежать даже при проведении раннего Т вынудили искать другие пути в достижении эффективного восстановления кровоснабжения очага ишемического повреждения (ОИП). Так, определенным препятствием в получении желаемых результатов оказалось проведение внутрикоронарного Т с предшествующей коронаро- и вентрикулографией, на осуществление которых требовалась дополнительная трата времени, приводящая к еще более выраженным необратимым микроциркуляторным нарушениям, РП и, как следствие, к позднему неэффективному Т. Поэтому на смену внутрикоронарного Т пришла ранняя системная ТЛТ уже на догоспитальном этапе (ДГЭ), но и она не могла удовлетворить полностью в связи с возникающими РПВГ и невозможностью устранить резидуальный стеноз. Возвращение к внутрикоронарному Т было вызвано не только безуспешностью предотвращения РПВГ при раннем системном Т, но и активной разработкой и внедрением в клиническую практику КАП. Так вскоре сначала эндоваскулярная процедура при хронической ишемической болезни сердца (ХИБС) превратилась в дополнительный способ реканализации коронарной артерии (КА) при ОИМ, а в дальнейшем и в основной способ ликвидации сужения КА. Относительно новые процедуры в виде чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) и коронарного стентирования (КС) за короткий период стали чуть ли не альтернативным способом восстановления проходимости инфаркт-связанной КА при инфаркте миокарда (ИМ). Увлечение ангиопластикой, и не без оснований, стало столь значительным, что при ее использовании в острейшей стадии ИМ дополнительно затраченное время уже не являлось препятствием для проведения ТЛТ, коронаро-, вентрикулографии и самой ангиопластики.

В предшествующих, почти одновременно с клиническими, экспериментальных исследованиях на модели реперфузии острой 2-4 часовой ишемии миокарда при гистоморфологическом исследовании в ОИП обнаружено разобщение миокардиальных волокон, экстравазация форменных элементов крови, отек миокардиальной стромы и следы гликогена. Электронномикроскопически: просветление матрикса и деструкция крист, увеличение саркоплазматического ретикулума. Вместе с тем, отсутствие экстравазатов при реваскуляризации на фоне КГ, значительное увеличение гликогена, некоторое набухание митохондрий и небольшое увеличение саркоплазматической сети свидетельствовало о высокой эффективности ингибиторов ККС в сохранении структуры и функции ОИМ, предотвращении значительных микроциркуляторных и реперфузионных повреждений /1,2,3,4,5/. Об увеличении гемодинамической и сократительной функции ОИМ можно было судить по возрастанию сердечного выброса и увеличению Ind.Veragut’a. Приведенные выше данные экспериментальных исследований являются важным и убедительным подтверждением эффективности предварительной инфузии КГ у больных ОИМ в предотвращении микроциркуляторных и реперфузионных повреждений.

Внедрение в клинике, в частности на ДГЭ, ингибиторов ККС было, безусловно, успешным по сравнению с традиционной терапией /6,7,8,9,10/, но это было первым этапом в использовании КГ.Вторым этапом в разработке более полноценного способа лечения ИМ была клиническая апробация и внедрение Т на фоне ингибиторов ККС, когда к улучшенному ретроградному кровотоку присоединилось антеградное снабжение кровью в условиях максимального предотвращения микроциркуляторных и реперфузионных повреждений. Результаты исследований были защищены авторскими свидетельствами, выданными Госкомитетом СССР по делам изобретений и открытий на способы лечения ОИМ по тромболитической терапии /11/ и хирургической реваскуляризации /12,13/. Предотвращение обширных реперфузионных геморрагий удалось обнаружить на модели реперфузии ОИМ при инфузии ингибиторов ККС, способствующих подавлению патологической активации ККС и уменьшения проницаемости сосудистой стенки /2,12,35/.

Обосновывая предварительное использование ингибиторов ККС, нельзя не упомянуть о том, что такие осложнения, как фибринолитические кровотечения устраняются применением ингибиторов протеаз /14-16/. И, казалось бы, в этой связи применение при Т контрикала не показано. Однако, контрикал обладает амбивалентностью. Так, с одной стороны он снижает фибринолитическую активность, а с другой – в результате выраженного ингибирования взаимодействия поверхностных факторов и факторов контакта под его влиянием может возникнуть даже гипокоагуляция /17/.

Целью настоящего исследования является оценка эффективности ТЛТ в условиях предварительной ранней инфузии ингибиторов кининовой системы в сравнении с изолированным Т в результате изучения взаимоотношения показателей свертывающей, фибринолитической и кининовой систем крови, а также способов восстановления кровоснабжения зоны ишемического повреждения у больных в острой стадии инфаркта миокарда (ИМ).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Обследовано 104 больных с острым крупно-очаговым ИМ в возрасте 34-67 лет (в среднем 58,6 лет). Первую (основную) группу составили 23 больных, которым в первые 2 часа острой ишемии миокарда струйно вводили 10 тыс.Ед. гепарина с последующей в течение 5 минут инфузией 50 тыс.АТр Ед. контрикала. ТЛТ (стрептаза 1000000 М.Е.) осуществлялась в стационаре спустя 1-1,5 часа после введения контрикала – времени, необходимого для уменьшения ингибирующего воздействия препарата на повышение фибринолитической активности. Во второй группе (n=21) с ранним изолированным Т инфузия стрептазы проводилась не позднее 2-2,5 часов, т.е. с некоторым преимущественным для изолированной ТЛТ. В третьей группе (n=21) изолированный поздний Т начинался в более поздние сроки (3-6 часов). Четвертую (контрольную) группу (n=40) составили больные, которым проводилась традиционная терапия с использованием нитратов, анальгетиков, антиагрегантов, b-адреноблокаторов и метаболических препаратов, как и в трех предшествующих группах. В таблицах для сравнения с патологической группой приводятся нормальные значения показателей свертывающей, фибринолитической и кининовой систем крови у 44 здоровых лиц, не включенных в общее число обследованных больных. Через 6 часов после окончания Т проводили гепаринизацию в течение 5-7 дней в суточной дозе 20-25 тыс. Ед. Для оценки состояния свертывающей, фибринолитической и кининовой систем крови использовали:

Trombin time sec. – тромбиновое время – Биггс и Маэфарлайн (1962)
APTTsec – Активированное частичное тромбопластиновое время
PRI% - индекс резерва плазминогена – З.С.Баркаган (1975)
FDP mg% - продукты деградации фибриногена; Алингтон (1971)
АТ-Ш% - антитромбин Хансен, Лайлигер, 1970 в модификации К.М.Бицевского
Fibrinogen (g/l) – Р.А.Рутберг (1961)
XII F.L.- XII Factor Lisis - Слабожанкина Н.К. и Федорова З.Д. (1973).
Prekallikrein I/ml – Прекалликреин Т.С.Пасхина, А.В.Крымская (1977)

Kallikrein I/ml – калликреин. Все вышеприведенные методики описаны в монографии З.С.Баркагана, 1976 (18). Статистическая обработка полученных данных проведена по общепринятым методам вариационной статистики с использованием критериев Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При исследовании свертывающей и фибринолитической систем крови у больных 1 группы (табл. 1 – см. Приложение) обращают внимание близкие к нормальным значениям исходные показатели тромбинового времени, АРТТ, АТ Ш%, фибриногена и PRI%. Умеренное увеличение FDP можно расценить как следствие некоторой компенсаторной активации фибринолиза, проявляющейся в первые 2-3 часа острой ишемии миокарда. Идентичные исходные данные и у больных 2-ой группы за исключением несколько большего, чем в первой содержания фибриногена (табл. 2). Вместе с тем у больных 3 группы с поздним Т некоторое укорочение ТТ и АРТТ, уменьшение АТ-Ш% и PRI%, наконец, значительное увеличение цифровых значений ХП-F.L. свидетельствуют об исходном состоянии гиперкоагуляции (табл. 3). Исходные показатели больных 4-ой группы характеризуются активацией свертывающей системы и резким подавлением фибринолитической активности (табл. 4). После введения больным 1-ой группы КГ выявлено резкое по отношению к исходному уровню увеличение ТТ и АРТТ, свидетельствующее о значительном подавлении активности свертывающей системы. Показатели фибринолитической активности существенно не изменились. Через 1 час после последующего Т отмечается повышение фибринолитической активности, проявляющееся в приближении ХП F.L. к верхней границе нормы после инфузии стрептазы, а также заметное, хотя и менее выраженное укорочение ХП-F.L. при введении стрептодеказы. Кроме того, выявлено увеличение FDP после введения стрептазы и идентичная, но менее отчетливая динамика после инфузии стрептодеказы. Наконец, зарегистрировано уменьшение PRI%. Через сутки, при сохранении угнетенными показа-телей свертывающей системы, отмечается позитивная динамика PRI% и установление нормального уровня ХП-F.L. после инфузии стрептазы. Идентичная направленность наблюдается и при лечении стрептодеказой. ТT и АРТТ достигли нормальных значений на 5 сутки после введения КГ и последующего Т и оставались таковыми до выписки больных из стационара. Также на 5 сутки приблизился к норме PRI%. При раннем изолированном Т стрептазой (табл. 2) уже через 1 час после введения препарата зарегистрировано почти максимальное уменьшение ХП-F.L. при умеренном возрастании TТ и АРТТ, резкое увеличение FDP и уменьшение фибриногена и PRI%, свидетельствующих о значительном повышении фибринолитической активности. Еще спустя 3 часа отмечается некоторое понижение ТТ и АРТТ, дальнейшее уменьшение PRI% и ХП-F.L.. Через сутки продолжается позитивная динамика показателей фибринолитической активности и приближение к нормальным значениям показателей свертываемости. На 5 сутки параметры фибринолитической системы в норме при незначительном укорочении ТТ и АРТТ. При введении стрептазы в более поздние сроки (табл. 3) через 1 час после инфузии препаратов выявлено незначительное статистически недостоверное улучшение показателей свертывающей системы. В отличие от раннего Т отсутствует существенное повышение фибринолитической активности, что выражается в сохранении высоких цифр ХП F.L. и снижении PRI%. Спустя 1 и 5 суток после начала Т свертывающая и фибринолитическая системы остаются почти неизмененными и если ТТ и АРТТ несколько превышают нормальные значения, то фибринолитическая активность в крови остается низкая. При позднем Т, в силу значительного уменьшения в крови резервов плазминогена (PRI% не наблюдается преимущества стрептазы, обладающей более высокой фибринолитической активностью над стрептодеказой. Наконец, АТ Ш у больных 1 и 2 групп, находящихся в первые 2-3 часа острой ишемии миокарда в нормальных пределах, после инфузии тромболитиков несколько снижается, однако к концу суток начинает восстанавливаться. Низкий исходный уровень АТ Ш в 3 и 4 группах, являющихся отражением процессов гемокоагуляции и развития ДВС синдрома, повышается после проводимого лечения с использованием препаратов, улучшающих гемодинамическую функцию и реологические свойства крови /5,35,43/.
Выбору альтернативного способа Т может способствовать количественная оценка динамики основных параметров свертывающей (ТТ и АРТТ) и фибринолитической (ХП F.L.) систем крови у больных 1 и 2 групп. Так, ранняя инфузия КГ обусловливала максимальное увеличение ТТ и АРТТ соответственно в 12.5 и почти в 3 раза у больных, которым затем вводилась стрептаза и в 9 и 2,6 раза среди больных с последующим Т стрептодеказой. После инфузии стрептазы ТТ и АРТТ имели тенденцию к дальнейшему увеличению по отношению к исходному уровню в 13,5 и 3 раза, а стрептодеказы – в 9.6 и 2.8 раза соответственно. Вместе с тем, ХП F.L. укорачивался при Т стрептазой почти в 3 раза и стрептодеказы на 24,6%. При изолированном раннем Т стрептазой ТТ и АРТТ увеличивались лишь на 58 и 43%, а стрептодеказой – на 53,6 и 43% соответственно. ХП F.L. после введения стрептазы уменьшался немногим более, чем в 4 раза и стрептодеказы на 26%. Таким образом, преимущество Т на фоне ингибиторов ККС состоит в резком под влиянием КГ угнетении основных параметров свертывающей системы, препятствующей быстрой организации тромба и облегчающей его эффективный лизис, при сохранении достаточно высокой фибринолитической активности (уменьшение ХП F.L. в 3 раза после инфузии стрептазы). Это находится в соответствии с оптимальной клинической картиной течения заболевания у больных 1 группы.

ОБСУЖДЕНИЕ

Давая в обсуждении полученных результатов оценку взаимоотношения показателей свертывающей, фибринолитической и кининовой систем крови, мы не могли не сослаться на наши предшествующие клинико-экспериментальные исследования, а также зарубежных авторов. Так, более благоприятное клиническое течение ИМ у больных 1 группы и меньшее количество постинфарктных осложнений объясняется сохранением ретроградного и восстановлением антеградного кровоснабжения инфарктной зоны в условиях предотвращения или резкого уменьшению проницаемости сосудистой стенки вследствие подавления патологической активности ККС и уменьшения реперфузионных внутримиокардиальных геморрагий /11,4,10,44/. Подтверждением такой концепции является уменьшение и исчезновение застойных явлений в легких и других признаков сердечной недостаточности при раннем использовании ингибиторов ККС у больных в острейшей стадии ИМ в сочетании с традиционной терапией. О позитивном лечении ингибиторами ККС, выражающемся в сохранении активного капиллярного русла и увеличении ретроградного кровоснабжения, уменьшении проницаемости сосудистой стенки, отечности миокарда и инфарцирования сердечной мышцы при их ранней инфузии свидетельствуют и данные других авторов /19,20/. Высокий антиангинальный эффект у больных 1 группы обусловлен не только улучшением ретроградного кровотока под влиянием КГ, уменьшением отека миокардиальной стромы, но и непосредственным воздействием на болевые рецепторы ИП /20-22/. Снижение частоты нарушений ритма сердца у больных 1 группы мы связываем с наиболее ранним введением ингибиторов ККС и уменьшением проницаемости сосудистой стенки. Отчетливые антиаритмический эффект этих препаратов зарегистрирован и другими авторами /26,33-35/. Вместе с тем, у больных 2 и 3 групп, наряду с исчезновением в части случаев нарушений ритма, появление новых экстрасистол непосредственно при проведении Т свидетельство восстановления кровотока в окклюзированной коронарной артерии и выхождения плазмы и форменных элементов крови в миокард, отека стромы и повреждения кардиомиоцитов. С синдромом реперфузии при изолированном Т связаны не только нарушения ритма сердца, но и поддержание, а в ряде случаев нарастание под влиянием активации ККС явлений сердечной недостаточности, вплоть до развития кардиогенного шока /20,23,24-26,44/.

Необходимость раннего Т диктуется и тем, что эффективность восстановления кровоснабжения инфарктной зоны снижается в связи с увеличением с течением времени размеров тромба, полимеризацией фибрина тромба, его ретракцией и уменьшением содержания в нем плазминогена /27/. Поэтому наряду со своевременной ТЛТ представляется целесообразным столь же раннее использование средств, подавляющих активность свертывающей системы крови. Так, при оценке эффективности ТЛТ на основе анализа показателей свертывающей и фибринолитической систем крови у больных 1 группы обращает внимание значительное подавление активности свертывающей системы после введения КГ (табл. 1). Это препятствует быстрой организации тромба, ускоряет его лизис и, тем самым, способствует успешному растворению тромба, даже при умеренной фибринолитической активности такого тромболитика, как стрептодеказа. Вот почему клиническое течение заболевания у больных 1 группы, леченных стрептодеказой, мало чем отличалось от такового при введении стрептазы. Это позволило при оценке клинических характеристик объединить больных, леченных стрептазой и стрептодеказой, в одну группу, избежав тем самым многогруппности. Таким образом, ранним введением КГ не только блокируется возникновение реперфузионных геморрагий, но и облегчается растворение тромба.

В свете проведения эффективной ТЛТ на фоне ингибиторов ККС следует остановится на том, что в условиях избыточного кининообразования в острейшей стадии ИМ происходит сопряженная активация свертывающей и кининовой систем крови, с последующим грубым нарушением в системе гемостаза. Калликреин является ответственным за образование активированного фактора Хагемана, запускающего механизм свертывания крови. Следовательно, использование ингибиторов ККС при острой ишемии миокарда является патогенетически обоснованным. В наших исследованиях при определении некоторых показателей ККС у больных острым ИМ (табл. 5 ) было выявлено статистически достоверное увеличение по сравнению с нормой калликреина (P<0,001) и уменьшение содержания прекалликреина. После введения КГ отмечено значительное, приближающееся к норме, уменьшение концентрации калликреина (P<0,001) и малозаметное увеличение содержания прекалликреина. При изолированной ранней и поздней инфузии тромболитиков зарегистрировано дальнейшее нарастание концентрации калликреина (в пределах первых 6 часов наблюдения) и снижение уровня прекалликреина. Таким образом, изолированный Т стрептазой, проведенный в ранние сроки и обладающий высокой фибринолитической активностью, обусловливает еще большую активацию ККС, увеличение РПВГ и расширение инфарктной зоны. Нецелесообразность поздней инфузии тромболитиков не только обусловлена еще более выраженными реперфузионными структурными изменениями ишемизированного миокарда, но и тем, что Т осуществлялся уже в условиях уменьшения и истощения резервов плазминогена, присутствие которого так необходимо для увеличения стрептазой фибринолитической активности (табл. 3). Поэтому фибринолитическая активность при позднем Т, по существу, одинаково снижена как при инфузии стрептазы, так и стрептодеказы. При этом еще большая активация ККС и нагнетение крови в поврежденный и ишемизированный миокард делают поздний Т даже более опасным, чем традиционная терапия. На основании экспериментальных и клинических исследований мы пришли к заключению о целесообразности начинать Т через 1-1,5 часа после окончания введения контрикала, когда его ингибирующая фибринолиз активность снижается. Кроме того, использовалась комбинация контрикала и гепарина,что более благоприятно поддерживает состояние удовлетворительной гемостатической функции.
Необходимость комплексного исследования фибринолитической и свертывающей систем при инфузии ИП продиктована тем, что трасилол, действие которого аналогично контрикалу, снижает активность коагуляции в предварительной фазе, вызывая антитромботический эффект через его ингибирующее влияние на калликреин /28,29/. Ингибиторы ККС, введенные в наиболее ранние сроки острой ишемии миокарда, подавляют не только 1 фазу свертывания. Под влиянием калликреина и кининогена высокой молекулярной массы и активации фактора Хагемана происходит последовательная активация ХI фактора, факторов VIII и IХа, активирующих фактор Х (П фаза свертывания) с образованием тромбина. Последний участвует в переходе фибриногена в фибрин. Поэтому раннее введение ингибиторов ККС подавляет активность первых 2 фаз свертывания крови и опосредованно, через уменьшение тромбинообразования может препятствовать конечной фазе фибринообразования. Также по данным Steichele и Herschlein /30/, Ludwig /31/, трасилол подавляет активацию протеолитически активного плазмина и способствует защите фибрина и фибриногена. Подобная неоднозначность действия препарата еще раз подтверждает целесообразность наиболее раннего введения ингибиторов протеаз, чем достигается ликвидация непрямой коагулопатии в результате подавления активности плазмы и калликреина, являющихся активаторами фактора Хагемана.

Наконец, в результате сопоставления показателей реологических свойств крови, клинических и биоэлектрических параметров у больных в острейшей стадии инфаркта миокарда с данными экспериментальных исследований удалось выяснить некоторые проблемы, связанные с использованием ТЛТ и других методов восстановления кровоснабжения ОИП. Эволюция способов проведения ТЛТ от внутрикоронарного Т к системной ТЛТ и снова к внутрикоронарному Т, находившаяся в связи с опасностями РП, из-за отсутствия приемлемой концепции на патогенез их возникновения и способы коррекции, обусловила, может быть, не совсем последовательный выбор тактики проведения реваскуляризации.

В выяснении патогенеза РП ОИМ особую роль сыграла взаимоактивирующая связь фибринолитической и кининовой систем крови у больных с ранним изолированным Т. Об усилении активации кининовой системы при ОИМ в результате введения тромболитических препаратов и повышения фибринолитической активности писали Андреенко Г.В. и Лютова Л.В. /33/. Это нашло отражение в оценке эффективности лечения обследованных нами больных при раннем изолированном Т, в появлении в момент Т новых экстрасистол, углублении и уширении зубца Q ЭКГ, обусловленных повышением патологической активации ККС и увеличением проницаемости сосудистой стенки под влиянием возросшей фибринолитической активности. Приведенное выше проливает свет на проблему определения патогенетических механизмов РП и средств эффективной борьбы с ними использованием КГ. Выявленные эпизоды фибрилляции желудочков, приходящиеся на первые 1-3 часа от начала острого заболевания также является доказательством раннего увеличения проницаемости сосудистой стенки и РПВГ под влиянием патологической активации ККС и ТЛТ. Отсюда следует, что ранняя ТЛТ на ДГЭ не избавляет от РП особенно при крупноочаговых ИМ. Надо при этом учитывать, что тяжесть РП, если предварительно не воспользоваться ингибиторами ККС, будет зависеть от диаметра инфаркт-связанной КА и величины реперфузионного коронарного давления. Использованием в клинической практике изолированной ТЛТ и неизбежными при этом РПВГ с увеличением некротизации сердечной мышцы нивелирована значимость такого ЭКГ критерия как зубец Q в оценке тяжести инфарцирования миокарда. Если данные публикаций оценивать с позиции эффективности сохранения структуры и функции ишемизированной части миокарда, то при отсутствии информации о динамике зубца Q ЭКГ, миоглобина и МВКФК составить объективное представление о состоянии кровоснабжения и функции ОИМ будет трудно. Также нелегко будет оценить и эффективность каждого из применяемых способов восстановления кровоснабжения инфарктной зоны. Имеющиеся проблемы можно благополучно разрешить, если ввести в состав указанных способов лечения ингибиторы ККС, использование которых в ранние сроки предотвращает микроциркуляторные изменения в зоне ишемии и РП, а динамика зубца Q снова станет объективным ЭКГ критерием тяжести инфарцирования сердечной мышцы. Решая главную задачу предотвращения реперфузионных геморрагий, нельзя игнорировать такими очевидными фактами, доказанными в эксперименте и клинике о возникновении РП уже в первые 2 часа острого заболевания при изолированном Т.
Коль скоро мы коснулись возможности предотвращения РП ранним введением ингибиторов ККС, то ко времени будет сказать, что реабилитация безусловно альтернативного внутрикоронарного тромболизиса (ВКТ) состоялась. Возможности ВКТ, а также коронаро- и вентрикоагулографии при последующей КАП приобретает особое значение в связи с отдалением сроков развития необратимых изменений ОИМ предварительным и повторным введением КГ, предотвращением или значительным уменьшением РП. Так предварительным на ДГЭ введением ингибиторов ККС расширяются показания к проведению ВКТ, КАП и операции АКШ с минимизацией РП /37,45/.

Особого внимания заслуживают показания к проведению эндоваскулярной процедуры не только при хронической ишемической болезни сердца (ХИБС), но и при ОИМ. При ХИБС и отсутствии тяжелых ишемических явлений в ОИП продолжительность всей процедуры ангиопластики не более 2 часов обычно не приводит к некротизации ишемизированного миокарда и возможные осложнения связаны лишь с особенностями самой процедуры (диссекция интимы, эластическое спадение стенки сосуда и окклюзия КА при ЧТКА в результате смещения атеросклеротической бляшки, а при КС – рестеноз стента). Вместе с тем, при КАП в острейшей стадии ИМ, выполняемой в лучшем случае через 3-5 часов от начала острого заболевания, эндоваскулярная процедура будет производиться уже в поздние сроки и сопровождаться помимо осложнений, типичных для ангиопластики, значительными РП под влиянием патологической активацией ККС. В этом и состоит «порочность КАП», как считают многие зарубежные авторы. Таким образом, КАП в острейшей стадии ИМ, также как и ТЛТ не свободны от РП. Эти осложнения реперфузии ОИМ типичны, по существу, для всех способов восстановления кровоснабжения ОИМ. Однако, ситуация принципиально может измениться в лучшую сторону при проведении КАП на фоне КГ в связи с возможностью последних подавлять активность свертывающей и кининовой систем крови предотвращать РП и облегчать лизис тромба. Более того, ингибиторы ККС активизируют в инфарктной зоне капиллярное русло и улучшают ретроградное кровоснабжение, уменьшают ишемию миокарда с блокированием активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) /34/. Выявленная в эксперименте способность ингибиторов ККС повышать сократительную и гемодинамическую функции реперфузируемого ОИМ и улучшать клиническое течение заболевания /2,10,36/ лишь подтверждает возможности предотвращения в значительной степени развития кардиогенного шока и уменьшения его проявлений.

Из обстоятельного обзора И.И. Староверова (2003) /37/, посвященного тромболитической терапии следует, что достижения последних 20 лет связаны со значительным снижением госпитальной летальности при использовании Т с 18-20% до 5-8% в последние годы /38/. В обзоре достаточно подробно дается клинико-фармакологическая характеристика тромболитических препаратов нового поколения с обоснованным приоритетом альтеплазы (актилизе).Тенектеплаза, отличающаяся высокой фибриноспецифичностью, не имеет преимущества перед альтеплазой помимо удобства ее клинического применения. По данным В.И.Метелицы, Р.Г.Оганова (2000) /39/ при широком применении ТЛТ достаточно эффективного восстановления кровообращения до градации TIMI 3) удавалось не чаще, чем в 55% случаев.

В последние годы все чаще в публикациях можно встретить негативное отношение к использованию ТЛТ при ОИМ, несмотря на доступность метода и простоту ее выполнения. К существенным недостаткам можно добавить геморрагические осложнения, РП и невозможность устранения резидуального стеноза. Однако все вышеприведенные недостатки могут быть устранены предварительным введением ингибиторов ККС, предотвращающие РП, отдаляющие сроки развития необратимых изменений и, тем самым, позволяющие проводить неосложненный внутрикоронарный Т и последующую ангиопластику. Не следует забывать и о том, что ТЛТ, усовершенствованная предварительной инфузией КГ, для жителей сельской местности и небольших городов надолго останется методом выбора. Резидуальный стеноз может быть ликвидирован уже в «холодном» постинфарктном периоде с использованием КАП в кардиохирургической клинике.

На вопрос, поставленный Г.В.Дзяк и Е.А.Коваль (2004) /40/, необходимо ли изменить стандарт реперфузионной терапии, следует ответить утвердительно. Для предотвращения тяжелых РП при различных способах восстановления кровоснабжения ОИП необходимо предварительное раннее введение ингибиторов ККС, которое будет способствовать отдалению сроков развития необратимых изменений и не существенной задержке времени на восстановление кровоснабжения инфарктной зоны. Отсчет времени проведения реперфузионных мероприятий должен начинаться не от момента поступления больного в стационар, а от начала острого ангинозного приступа, которое не должно превышать 2 часов. Широкое применение КАП на ДГЭ в первые часы ИМ полностью оснащенными кардиологическими бригадами с получением оптимальных результатов нереально. Альтернативой скорее следует признать немедленное в течение 5 минут введение ингибиторов ККС на ДГЭ с быстрой госпитализацией и проведением КАП в стационаре в оптимальных условиях.

Интересно мнение Van der Werf (2003) /41/, что «рутинная установка стента больным ОИМ снижает необходимость последующей реваскуляризации, но не связана со значительным снижением смертности или частоты развития реинфаркта»? В этой связи можно предположить, что КАП не обеспечивает достаточно эффективного предотвращения микроциркуляторных и реперфузионных повреждений без предварительной инфузии ингибиторов ККС. Заслуживают внимания исследования PRAGUE-2 /42/, в которых упомянута КАП после транспортировки больных на расстояние до 120 км. Полагаем, что транспортировка больных на фоне КГ была бы более успешной и актуальней мог бы звучать вопрос не о выживаемости больных, а об эффективности предотвращения микроцир-куляторных и РП нарушений ОИМ.

О популярности ЧТКА свидетельствовало увеличение ее проведения в 1994 году в 3 раза по сравнению с операциями АКШ. В настоящее время с завидной активностью продолжают разрабатываться методы инвазивного внутрикоронарного вмешательства при ИМ - ЧТКА и КС. Создается впечатление, что на смену «Эры ТЛТ» приходит «Эра эндоваскулярного исследования». Хочется верить, что значимость всех перечисленных выше способов восстановления кровоснабжения ОИМ возрастет после признания ингибиторов ККС как предварительного на ДГЭ альтернативного способа предотвращения ранних микроциркуляторных нарушений и реперфузионных повреждений, способа, который значительно уменьшит летальность и повысит качество жизни больных, перенесших ОИМ.

ВЫВОДЫ

1. Предварительная, предшествующая тромболитической терапии , инфузия ингибитора ККС контрикала в комбинации с гепарином, способствующая значительному подавлению активности свертывающей и кининовой систем крови с уменьшением проницаемости сосудистой стенки, обеспечивает оптимальный лизис тромба с максимальным предотвращением реперфузионных внутримиокардиальных геморрагий.

2. При изолированном раннем тромболизисе высокая фибринолитическая активность стрептазы в момент тромболитической терапии повышает патологическую активацию ККС, увеличивает проницаемость сосудистой стенки и неизбежно приводит к реперфузионным внутримиокардиальным геморрагиям и увеличению инфарцирования миокарда. При позднем тромболизисе, помимо более выраженных структурных реперфузионных повреждений, истощение резервов плазминогена обусловливает еще большее понижение фибринолитической активности и ухудшение тромболизиса.

3. Раннее и повторное введение ингибиторов ККС на основании предшествующих экспериментальных исследований, отдаляет сроки развития необратимых изменений, расширяет показания к проведению внутрикоронарного тромболизиса с последующей коронарной ангиопластикой и коррекцией резидуального стеноза.

4. Ранняя инфузия КГ в условиях исходной нормо-,гипокоагуляции с активизацией капиллярного и ретроградного кровотоков и уменьшением ишемии миокарда создает оптимальные условия для эффективной коррекции микроциркуляторных нарушений, предотвращения реперфузионных повреждений и, таким образом, повышению качества различных способов восстановления кровоснабжения зоны ишемического повреждения миокарда.

ЛИТЕРАТУРА

1. Коротков А.А., Бохуа М.Р., Григолашвили Т.Ш. и соавт. – Кровообращение,1980, № 4, с. 56-59.
2. Коротков А.А., Тавхелидзе Т.Д., Бохуа М.Р. и соавт. – Кардиология, 1984, № 3, с. 119-121.
3. Кипшидзе Н.Н., Коротков А.А., Тавхелидзе Т.Д. и соавт. – Кардиология, 1986, № 9, с. 37-41.
4. Коротков А.А., Мегреладзе И.И., Клембовский А.А. с соавт. – В.: Инфаркт миокарда/ Материалы симпозиума. Тбилиси, 1989, с. 436-438.
5. Korotkov A.A., Tabidze Z.Sh., Kistauri A.G., Chkhaidze M.V. – In.: 3td International congress on coronary artery disease/ Lyon, France, October 2-5, 2000, p. 146.
6. Кательницкая Л.И. – Кровообращение, 1983, № 2, с. 6-10.
7. Лазутин В.К., Сметнев А.С., Запевалов М.В. с соавт. – Кардиология, 1981, № 1, с. 21-27.
8. Лещинский Л.Н., Валеева Р.М., Эйхман Л.Л. – Кардиология, 1981, № 4, с. 53-56.
9. Коротков А.А. – Материалы Ш конф. «Проблемы клинической и экспериментальной фармакологии и побочных действий лекарственных средств». Тбилиси, 1983, с. 44-46.
10. Коротков А.А., Иремадзе Г.Г., Жоржолиани Т.Д. с соавт. – Кардиология, 1991, № 4, с. 59-62.
11. Коротков А.А., Кипшидзе Н.Н., Чумбуридзе И.Т. и др. – Способ лечения острой ишемии миокарда. Авторское свидетельство № 118112, Бюллетень Госкомитета СССР по делам изобретений и открытий, № 37, 1985.
12. Коротков А.А., Марсагишвили Л.А., Бохуа М.Р. с соавт. – Способ моделирования ишемии. Авторское свидетельство № 1045250, Бюллетень Госкомитета СССР поделам изобретений и открытий, № 36, 1983.
13. Кипшидзе Н.Н., Коротков А.А., Марсагишвили Л.А. с соавт. – Способ лечения острой ишемии миокарда. Авторское свидетельство № 1186213, Госкомитет СССР по делам изобретений и открытий, Бюллетень № 39, 1985.
14. Tiefenbrunn A.C., Sobel B.E. – Int.J. Cardiol., 1985 N 7, 82-86.
15. Guerci A.D., Gerstenblith G. Brinker J.A. et al. – N.Engl. J. Med., 1987; 317, 1613-1918.
16. Chesebro J.M., Kretteruna G., Roberts R. et al. – Circulation, 1987, 76, 142-145.
17. Хрущева Е.А., Титова М.И. –В кн.: Система гомеостаза при хирургических заболеваниях сердца и сосудов. – М., 1974, с. 34-36.
18. Barkagan Z.S. – Determination methods of a blood rheological properties. Moscov, “Medicina”, 1975.
19. Tshirkov F. – New Aspects of Trasylol Therapy, N 7, c. 139-150. Schattauer, Stuttkart-New York, 1975.
20. Dzidzinski A.A., Gomazkow O.A. – Kinins in prysiology and pathology of the cardio-vascular system. Nauka, Novosibirsk, 1976.
21. Sotgin G., Artuso P. – Mal.cardiovasc., 1965, N 6, p. 283-285.
22. Sicuteri F., Franch G. – In.: Hipotensive Peptides. Berlin. – N.Y., 1966, 522-535.
23. Andreka B., Sipos E., Alexy M. – Ther hung, 1976: 3, c. 98-103.
24. Rosal. Trasylol. – In.: Hipotensive Peptides. Berlin – N.Y., 1966, 644-650.
25. Lukomski P.E. Shock in myocardial infarction. – Proceeding A. US USSR, 1970: 4; 57-63.
26. Malaya L.T., Berkeliewa S.T., Lasareva S.A. Activity of kininogenase and kininaze in myocardial infarction and cardiogenic shock. Proceeding AMS USSR, 1973: N 3, p. 30-40.
27. Ganz W. – Am Heart J., 1981: 101, c. 4-13.
28. Nordstrom S., Olsson P., Blomback M. – New Aspects of Trasylol Therapy, 1, 44-51. Schattauer, Stuttgart, 1966.
29. Amris C.J., Hilden M. – Scand J. Haemot 1967: 1967.
30. Steichele D.F., Herschlein H.J. – Med. Welt. 1961: 12: c. 2170-2172.
31. Ludwig H. – New aspects of Trasylol Therapy, 2, 121-134. Schattauer, Stuttgart. – New York, 1968.
32. Goleman R.W. – New Eng. J. Med., 1974: 291; c. 509-515
33. Андреенко Т.В., Лютова Л.В. – Кардиология, 1977: 7; 114-118.
34. Коротков А.А., Кистаури А.Г., Джибладзе М.П. – Официальный бюллетень промышленной собственности Грузии, 6 (1978), 25.03.2005 г. Р 3484, с. 9.
35. Коротков А.А., Гачечиладзе М.Г., Жоржолиани Т.Д. – 11-я Всесоюзная конференция «Поражение сосудистой стенки и гомеостаз». Минск, 1983, 351-353.
36. Коротков А.А. – http: // www.medlinks.ru/print.php?Sid=23063 (19.11.2005).
37. Староверов И.И. – Терапевтический архив, 2003, № 10, с. 80-83.
38. Hasai B., Bagar S., Wallentin L., et al. – Eur. Heart J. 2002; 15 (1): 1190-2001/
39. Метелица В.И., Оганов Р.Г. – Терапевтический архив, 2000, 3, 41.
40. Дзяк Г.В., Коваль Е.А. – htt[: // rgl.net.ua/cardio j/2004/1/dzyak.htm
41. Nan der Werf F. – Eur Heart J. 2003 – Vol. 24. – P. 28-66.
42. Widimsky P., Budesinsky T., Vorac D. et al. – Eur. Heart j. – 2003, Vol. 24. – P. 94-104.
43. Korotkov A., Kistauri A., Iremadze G. et al. – 27th World congress of internal.medicine. Granada, 2004, c. 184.
44. Korotkov A., Kistauri A., Sagaradze D. et al. – J. of Coronary Artery Disease, 2003, vol. 5., # 1, p. 23.

Приложение – см. табл. 1-5


Р Е З Ю М Е

Оптимальная при инфаркте миокарда (ИМ) эффективность тромболитической терапии (ТЛТ) по показателям свертывающей, фибринолитической и кининовой систем крови, выявленная при введении стрептазы на фоне предварительной ранней, в первые 2 часа острого заболевания инфузии контрикала в комбинации с гепарином (КГ) выражалась в значительном подавлении активности свертывающей и кининовой систем крови при сохранении достаточно высокой фибринолитической активности. Это облегчало лизис тромба не только стрептазой, но и стрептодеказой несмотря на менее выраженную фибринолитическую активность. При раннем изолированном тромболизисе (Т) в результате существующей взаимоактивирующей связи между фибринолитической и кининовой системами крови высокая фибринолитическая активность стрептазы стимулировала в момент ТЛТ патологическую активацию калликреин-кининовой системы (ККС) и возрастание калликреина с увеличением проницаемости сосудистой стенки, что и обусловливало возникновение реперфузионных повреждений (РП). Неэффективность позднего Т, связанная с неизбежными реперфузионными геморрагиями, приводящими к тяжелым структурным изменениям, обусловлена уменьшением фибринолитической активности в условиях истощения резервов плазминогена. Ранняя, предварительная на догоспитальном этапе инфузия ингибиторов ККС – базисная терапия в предотвращении РП при различных способах восстановления кровообращения в зоне ишемического повреждения.

S U M M A R Y

Optimal efficiency of thrombolytic therapy (TT) during myocardial infarction (MI) in accordance with showings of blood coagulation, fibrinolytic and kinin systems, discovered during infusion of streptasa on the background of preliminary early – in the first two hours of acute disease – infusion of contrical in combination with heparin, was manifested in significant suppression of blood coagulation and kinin activity with decrease of sufficiently high fibrinolytic activity. With this the thromb lysis was relieved not only by streptasa, but as well streptodecasa, in spite of less expressed fibrinolytic activity. In the case of early isolated thrombolysis (T) resulting from existing mutual activating relations between blood fibronilytic and kinin systems high fibrinolytic activity of streptasa stimulated in TLT moment the pathological activity of kallecrein-kinin system (KKS) with increasing of vessels wall permeability and caused the development of re-perfusual damage (RD). The efficiency of late T, connected with inescapable re-perfusual hemorrhages leading to deep structural changes, is caused by decrease of fibrinolytic activity under exhaustion of plasminogen's reserves. Early preliminary, made on pre-hospital stage (PHS) infusion of KKS inhibitors is a basic therapy in re-perfusual damage prevention in different methods of blood circulation renovation in ischemic damage zone.

T t – тромбиновое время; АРТТ – активированное парциальное тромбо-пластиновое время; FDP – продукты деградации фибриногена;

АТ-III% – антитромбин Ш; FG – фибриноген; PRI – индекс резерва плазминогена; XII-F.L. - лизис-фактор;

* p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001.

Таблица № 2. Изменения свертывающей и фибринолитической систем в течение раннего изолированного тромболизиса

T t – тромбиновое время; АРТТ– активированное парциальное тромбо-пластиновое время; FDP – продукты деградации фибриногена;

AT-III – антитромбин Ш; FG – фибриноген; PRI – индекс резерва плазминогена; XII-F.L. - лизис-фактор;

* p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001.

T t – тромбиновое время; АРТТ– активированное парциальное тромбо-пластиновое время; FDP – продукты деградации фибриногена;

AT-III – антитромбин Ш; FG – фибриноген; PRI – индекс резерва плазминогена; XII-F.L. - лизис-фактор;

* p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001.

Таблица № 4. Изменения показателей свертывающей и фибринолитической систем при традиционной терапии

Похожие по содержанию материалы: Оценка антиаритмической эффективности препарата аллапинин у больных ИБС с нарушениями ритма сердца п .. Артериальная гипертония и дисциркуляторная энцефалопатия: алгоритм лечения .. Синдром отмены антиангинальных препаратов. Клиническая значимость и меры предупреждения .. Дизэлектролитные расстройства и сердечно-сосудистые заболевания. Дефицит магния в патогенезе артериа .. Ремоделирование левого желудочка .. Клиническая эффективность ингибитора АПФ лизиноприла у больных с метаболическими факторами риска .. Значение антитромботической терапии для профилактики осложнений атеросклероза .. Первый опыт эндовидеохирургического забора большой подкожной вены для использования в качестве свобо .. Имплантируемые дефибрилляторы .. Реальные возможности оптимизации лечения артериальной гипертонии в поликлинических условиях при прим .. Что интересует рентгенолога в цифровой флюорографии? .. В путешествие c болезнью сердца .. Инфаркт миокарда без зубца q - распознавание и лечение этой уникальной и многоликой разновидности за ..