Исследование эффективности новой формы нифедипина – Нифекарда XL при лечении артериальной гипертензии

Т.В. Тюрина, В.Н. Хирманов

Антагонисты медленных кальциевых каналов занимают одно из ведущих мест в лекарственной терапии больных с сердечно–сосудистыми заболеваниями. Так, при лечении артериальной гипертензии широко используются производные дигидропиридинового ряда [1], в том числе и препараты с коротким периодом действия. Эти лекарства вызывали в течение многих лет как большие надежды, так и немалые разочарования.

Создание дигидропиридиновых производных с пролонгированным действием не только обеспечило удобство использования, но и увеличило безопасность их применения в связи с медленным нарастанием и постоянством концентрации препарата в крови. Данные многоцентровых исследований [2,3] свидетельствуют не только об антигипертензивной эффективности дигидропиридиновых производных второго поколения, но и об их благоприятном влиянии на органы–мишени артериальной гипертензии, на метаболические параметры. Недавно в ряду дигидропиридиновых антагонистов медленных кальциевых каналов с пролонгированным эффектом появился новый препарат – Нифекард XL , представляющий трехфазную лекарственную форму SR/GITS с управляемым высвобождением нифедипина, предназначенную для приема один раз в день.

Цель исследования.

Оценить эффективность и безопасность нового лекарственного препарата нифедипина пролонгированного действия – Нифекарда XL при лечении больных с мягкой и умеренной эссенциальной артериальной гипертензией в рамках открытого рандомизированного перекрестного исследования в сравнении с традиционной лекарственной формой нифедипина.

Критерии включения в исследование, методы и объекты исследования.

Критериями включения в исследование являлись мягкая или умеренная эссенциальная артериальная гипертензия (АГ) по классификации ВОЗ/МОАГ (1999) [4], возраст пациентов – старше 18 лет. Каждый пациент был информирован об особенностях исследования и давал на него согласие. В исследование не включались пациенты с симптоматической АГ, с застойной сердечной недостаточностью (III–IV класс по NYHA), с пороками сердца, обструктивной кардиомиопатией, с артериальной гипотензией, с острым инфарктом миокарда,с поражением почек, печени, с нестабильной стенокардией, с порфирией, с инсультами или транзиторными ишемическими атаками в течение 6 месяцев, предшествовавших исследованию, с тяжелыми нарушениями ритма и проводимости (в т.ч. фибрилляцией предсердий), с беременностью и лактацией, с высокой чувствительностью к нифедипину в прошлом. Перед включением в исследование всем пациентам выполнялась электрокардиография. В результате отбора в исследование вошли 30 пациентов – 10 женщин и 20 мужчин в возрасте от 22 до 73 лет (ср. возраст 48,8±13,9 лет). На момент включения в исследование все пациенты получали антигипертензивную терапию – ? –адреноблокаторы, диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или недигидропиридиновые антагонисты кальция, в том числе в составе комбинированной терапии. Лишь 19 пациентов (63,3%) считали, что эта терапия эффективна (приводила к нормализации АД). Дизайн исследования предполагал определение у пациентов факторов риска, степени АГ в соответствии с рекомендациями ВОЗ/МОАГ (1999), экспертов Научного общества по изучению артериальной гипертонии, научного общества кардиологов [1,4,5], определение параметров гемодинамики пациентов – уровня артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) при каждом офисном измерении (первом и шести последующих – перед началом терапии каждым из исследуемых препаратов, спустя 2 и 4 недели от начала терапии каждым из препаратов), при суточном мониторировании АД (4–х исследованиях у каждого пациента – перед началом лечения каждым из исследуемых препаратов и через 4 недели терапии). Суточное мониторирование АД (СМАД) осуществлялось прибором ТМ–2421 (A&D, Япония) по стандартному протоколу [6]. Перед началом терапии каждым из исследуемых препаратов (при назначении первого и перед назначением второго препарата) имелся период «отмывания» сроком в 1 неделю. Рандомизация пациентов осуществлялась при помощи специальной таблицы. Пациенты первой группы в течение 4–х недель должны были принимать стандартный нифедипин, начиная с дозы 10 мг 3 раза в день; пациенты второй группы в течение такого же периода должны были принимать Нифекард XL, начиная с дозы 30 мг 1 раз в день. Спустя 2 недели терапии каждым из исследуемых препаратов контролировалось отсутствие побочных явлений. При недостаточности гипотензивного эффекта (превышении уровня офисного АД 140/90 мм рт.ст.) доза принимаемого препарата удваивалась. При каждом посещении определялась и приверженность пациентов лечению (при сопоставлении количества реально принятых таблеток и количества таблеток, которые необходимо было принять).

Результаты исследования.

Длительность артериальной гипертензии составляла у пациентов от 6 до 39 лет (17,1±8,8 лет). Среди факторов риска АГ, осложнений и ассоциированных с нею заболеваний отмечены: курение – у 16 пациентов (53,3%), гиперхолестеринемия – у 6 (20,0%), отягощенная по АГ наследственность – у 27 (90%), ожирение – у 6 (20,0%), нарушение толерантности к глюкозе – у 1 (3,3.%), гиподинамия – у 16 (53,3%), гипертрофия левого желудочка – у 21 (70,0%), протеинурия – у 6 (20,0%), гипертоническая ангиопатия сосудов сетчатки – у 28 (93,3%), стенокардия – у 3 (10,0%), инсульты в анамнезе – у 1 (3,3%), транзиторные ишемические атаки в анамнезе – у 4 (13,3%). 9 мужчин были старше 55 лет, 2 женщины – старше 65 лет. При присвоении пациентам определенного количества баллов (в зависимости от числа факторов риска и степени АГ) в среднему каждого определено 5,6 баллов (от 1 до 8), что свидетельствует о потенциально неблагоприятном течении АГ. Перед терапией Нифекардом XL и нифедипином параметры гемодинамики у обследованных больных не различались как по данным офисных измерений, так и по результатам СМАД (рис. 1). К концу 4–й недели для нормализации уровня АД 26 пациентов принимали одинаковые дозы Нифекарда XL и стандартного нифедипина: 11 – в том и другом случае по 30 мг в сутки, 7 – по 60 мг в сутки, 4 других пациента принимали 30 мг Нифекарда XL, в то время как при использовании стандартного нифедипина им потребовалось 60 мг. Таким образом, дозы Нифекарда XL и нифедипина, потребовавшиеся для нормализации АД у пациентов всей группы в целом, были вполне сопоставимы: 37,0±12,9 мг Нифекарда XL соответствовали 41,0±14,7 мг стандартного нифедипина (p>0,05). У пациентов, принимавших Нифекард XL и стандартный нифедипин, в равной степени уменьшились проявления дисциркуляторной энцефалопатии (головные боли, головокружения, шум в ушах, шаткость и т.д.). Гипотензивный эффект препаратов определялся на основании данных офисного измерения и суточного мониторирования АД. По результатам офисных измерений отмечено существенное снижение систолического (АДС) и диастолического АД (АДД) как при приеме Нифекарда XL (соответственно, на 26,9±6,5 и 16,7±7,9 мм рт.ст.), так и при приеме стандартного нифедипина (соответственно на 20,5±8,0 и 13,1±6,4 мм рт.ст.). Тем не менее на фоне терапии Нифекардом XL степень снижения АДС и АДД была больше (р<0,05) (рис. 2) при отсутствии существенной разницы в приросте ЧСС. При этом не отмечено чрезмерного снижения гипотензивного уровня АД. Данные суточного мониторирования АД также свидетельствовали о гипотензивной эффективности изучаемых препаратов. Так, среднедневное АДС снизилось при приеме Нифекарда XL на 18,7±9,2, а при приеме нифедипина на 16,7±8,9 мм рт.ст. Среднедневное АДД снизилось соответственно на 10,7±6,7 и 10,5±8,3 мм рт.ст. На фоне лечения Нифекардом XL у 8 из 12 пациентов с недостаточным снижением АД в ночные часы отмечена нормализация его суточного профиля (« dippers »), у 3 пациентов с избыточным снижением АД ночью его суточный профиль не изменился, но степень снижения давления несколько уменьшилась (с 25,7% до 23,1%). В то же время на фоне терапии стандартным нифедипином в большей степени снизилось АДС ночью (р<0,05), но при существенном увеличении его вариабельности. Так, если на фоне терапии Нифекардом XL вариабельность АДС и АДД днем и ночью недостоверно уменьшились, то на фоне терапии нифедипином – увеличились (р<0,05) (рис. 3А и 3В). Известно, что повышенная вариабельность АД является независимым фактором риска поражения органов–мишеней артериальной гипертензии [7]. Вариабельность АДС и АДД днем при лечении нифедипином оказалась существенно выше, чем при лечении Нифекардом XL (р<0,05). На фоне терапии как Нифекардом XL, так и стандартным нифедипином достоверно снизился показатель нагрузки повышенным АДС и АДД днем и ночью («индекс времени гипертензии»). Однако при лечении Нифекардом XL установлено достоверно большее снижение «индекса времени гипертензии» для АДС днем (рис. 4). Определена безопасность приема исследуемых препаратов. Так, на фоне приема Нифекарда XL у одного пациента отмечалась повышенная утомляемость, также у одного – кардиалгии, а на фоне приема нифедипина три пациента указывалина ощущение жара и покраснение лица, у одного появилось головокружение. Тем не менее ни в одном случае не потребовалось отмены препарата. Таким образом, как при лечении пациентов с артериальной гипертензией Нифекардом XL, так и стандартным нифедипином уменьшились проявления дисциркуляторной энцефалопатии. В то же время по данным офисного измерения отмечена большая степень снижения АД на фоне терапии Нифекардом XL (при отсутствии признаков активации симпатической нервной системы). Антигипертензивная эффективность Нифекарда XL была подтверждена и результатами СМАД. Наряду со снижением средних показателей АДС и АДД днем и ночью на фоне лечения Нифекардом XL у большинства пациентов с недостаточным снижением АД в ночные часы отмечена нормализация его суточного профиля, у пациентов же с избыточным снижением АД ночью несколько уменьшилась степень этого снижения. При лечении стандартным нифедипином в большей степени снизилось АДС ночью, но при значительном увеличении его вариабельности. Существенно, что вариабельность АДС и АДД днем при приеме Нифекарда XL оказалась более низкой, чем при приеме нифедипина, что более благоприятно в отношении риска поражения органов–мишеней артериальной гипертензии. При лечении Нифекардом XL установлено также большее снижение «индекса времени гипертензии» для АДС днем, чем при лечении стандартным нифедипином. Наряду с антигипертензивной эффективностью Нифекарда XL отмечена его безопасность – мягкое и стойкое снижение АД в течение суток, отсутствие сколько–нибудь существенных побочных явлений.

Литература

1. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии // Артериальная гипертензия.– 2001.– 7, 1.– 1–16.
2. Hansson L., Lindholm L., Ekbom T. et al. Randomized trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular morbidity and mortality the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension – II Study // Lancet.– 1999.– Vol. 354.– P.1751–56.
3. Brown M.J., Palmer C., Castaigne et al. Morbidity and mortality in patients randomized to double–blind treatment with long–acting calcium cannal blockers or diuretic in the International Nifedipine GITS Study: Intervention as a Goal in Hypertensive Treatment (INSIGHT) // Lancet.– 2000.– Vol. 356.– P.366–372.
4. 1999 WHO–ISH guidelines for thе management of hypertension // J.Hypertens.– 1999.– 17, 2.– 151–183.
5. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации. Первый доклад экспертов Научного общества по изучению артериальной гипертонии, научного общества кардиологов и межведомственного совета по сердечно–сосудистым заболеваниям (ДАГ–1) // Кардиология. – 2000.– 4, 11.– 65–96.
6. Рогоза А.Н., Никольский В.П., Ощепкова Е.В. / Cуточное мониторирование артериального давления (методические вопросы) // Под ред., Арабидзе Г.Г. и Атькова О.А. // M.,1997.
7. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. – Москва, 1999.