Место и значение антагонистов кальция в практике кардиолога

Е.Ю. Майчук, И.В. Воеводина

В течение последних десятилетий существенно расширились наши представления о механизмах развития заболеваний сердечно–сосудистой системы, увеличились возможности медикаментозных и не медикаментозных вмешательств.

Актуально основное направление кардиологии – воздействие на поражение сосудистой стенки (атеросклероз) через модификацию факторов риска развития заболеваний, которая должна быть максимально ранней и по возможности полной [1]. Прежде всего это относится к коррекции артериальной гипертензии (АГ), дислипидемии, сахарного диабета и других факторов [2,3,4]. Наиболее мощным фактором повреждения сосудистой стенки является АГ; общеизвестна связь клинических проявлений ишемической болезни сердца (ИБС) с повышенным артериальным давлением (АД), наличие предшествующего сердечно–сосудистым событиям «гипертонического анамнеза», положительный эффект снижения АД для уменьшения осложнений ИБС. До последнего времени эти данные относились к таким антигипертензивным препаратам как диуретики и b–блокаторы, что позволило утвердить их в качестве препаратов выбора для лечения АГ, особенно ее не осложненной формы [7]. В настоящее время препараты вышеупомянутых групп существенно «потеснили» ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и антагонисты кальция (АК). Так, подтверждены антиатеросклеротические эффекты иАПФ (данные исследования НОРЕ) и особенно АК после завершения таких исследований как STOP–2[10], NORDIL [11], INSIGHT [12]. Основными итогами этих исследований является доказательство полной безопасности представителей класса АК (дилтиазема и нифедипина в новых лекарственных формах) и по меньшей мере такая же эффективность в улучшении прогноза больных с АГ, как и при лечении диуретиками и b–блокаторами, при неизменно лучшей переносимости в плане метаболических нарушений.

Помимо чисто клинических доказательств благоприятного эффекта АК на течение АГ, появилась солидная база экспериментальных данных о возможности замедления атеросклеротического поражения сосудистой стенки с помощью препаратов данной группы [13]. Полученные в эксперименте данные об ингибировании миграции и пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки, снижении внутриклеточной аккумуляции липидов, антиоксидантный эффект требовали клинического подтверждения [14]. В этом плане важны результаты исследования PREVENT [15], показавшего достоверное уменьшение повторных госпитализаций на 35% и частоты необходимых операций по реваскуляризации на 45%. Необходимо подчеркнуть, что уменьшение толщины стенки сонной артерии на фоне приема амлодипина не зависело от влияния на уровень АД, что служит дополнительным доказательством прямого антиатеросклеротического действия АК.

АК – группа препаратов, основным свойством которых является способность ингибировать ток ионов кальция через так называемые медленные кальциевые каналы (другое название АК – блокаторы кальциевых каналов).
Термин «антагонисты кальция» впервые был предложен I. Fleckenstein в 1969 г. для обозначения фармакологических свойств препаратов, которые обладали одновременно коронарным вазодилатирующим и отрицательным инотропным эффектом. Действие этих препаратов на миокард очень напоминало признаки дефицита кальция, описанные Ringer в 1882 г. Первый представитель АК был синтезирован 21 мая 1959 г. – на 10 лет раньше, чем появился термин «антагонисты кальция». В 1963 г. было начато использование верапамила в клинике для лечения стенокардии. В 70–е годы прошлого века были созданы и начали использоваться в клинике два других представителя АК – нифедипин и дилтиазем.

В таблице 1 представлены основные признаки, на которых основываются различные классификации АК [16]. Несмотря на единый механизм действия АК на клеточном уровне, фармакологические свойства различных препаратов достаточно сильно различаются (табл. 2), что и определяет индивидуальные показания для конкретных подгрупп АК.

Важно отметить, что кроме различия в химической структуре, свойства АК зависят и от того, в какой лекарственной форме назначаются эти препараты [17]. Доказано, что эффект нифедипина зависит не столько от концентрации препарата в крови, сколько от того, как быстро изменяется эта концентрация. Лекарственные формы препарата короткого действия (капсулы), которые достаточно редко используются в России, вызывают значительное снижение АД в сочетании с ростом ЧСС, что может провоцировать ишемические изменения миокарда и, тем самым, неблагоприятно влиять на прогноз жизни пациентов с АГ и ИБС. Достаточно часто при использовании данной лекарственной формы наблюдается и синдром отмены. Использование же таблеток нифедипина создает меньшие колебания препарата в крови, реже вызывая описанные выше нежелательные эффекты.

В последнее время был создан ряд лекарственных форм АК пролонгированного действия, позволяющих добиться более длительного и стабильного эффекта. Продление эффекта достигается двумя способами: использование препарата иной химической структуры, обладающих более длительным эффектом полувыведения (амлодипин), либо применением специальных технологий при изготовлении таблеток, обеспечивающих постепенное высвобождение препарата из них.

В последние годы в арсенале кардиологов появился новая пролонгированная форма нифедипина – Нифекард XL (фармацевтическая компания «Lek», Cловения), об эффективности использования которого для антигипертензивной терапии появляются новые литературные данные [18]. Показана эффективность монотерапии: в суточной дозе 30–60 мг препарат не ухудшал суточный профиль АД, уменьшая вариабельность АД, одного из основных параметров, определяющих поражение органов–мишеней.

Факт нормализации артериального давления у подавляющего числа больных гипертонической болезнью был подтвержден и при его суточной регистрации АД на фоне приема Нифекарда XL. Весьма существенным качеством данного препарата следует признать отсутствие неблагоприятного воздействия на физиологические колебания АД. При приеме препарата суточный ритм АД не нарушался, у больных сохранялся достаточно выраженный период давления день–ночь.

К числу положительных качеств Нифекарда XL следует отнести отсутствие неблагоприятного влияния на углеводный и липидный обмен, что дает основание врачам назначать его больным артериальной гипертонией, страдающим сахарным диабетом и/или дислипидемией. Назначение препарата не оказывает токсического действия на функцию печени и почек, в этой связи не исключается возможность назначения препарата больным с артериальной гипертонией и нетяжелыми поражениями печени и почек.

Следовательно, Нифекард XL, являющийся одним из представителей антагонистов кальция и относящийся ко второму поколению дигидропиридиновой группы длительно пролонгированного действия, можно рекомендовать для более широкого использования во внебольничных лечебных учреждениях при лечении больных артериальной гипертонией. Побочные эффекты препарата (головная боль, пастозность голеней) встречаются в единичных наблюдениях.

К настоящему времени не вызывает сомнений эффективность АК в лечении АГ. Проводимые исследования в этой области касаются, в основном, оценки сравнительной эффективности отдельных групп антигипертензивных препаратов прежде всего по их воздействию на прогноз заболевания и развития неблагоприятных событий. Существенно больший интерес представляет изучение использования АК у больных хронической ИБС. Антиангинальный эффект препаратов группы АК известен довольно давно, окончательный же ответ на вопрос о клинической значимости давно предполагаемых антиатерогенных качеств АК должны дать два крупнейших исследования CAMELOT (3000 больных) и ACTION(6000 больных), в которых будет изучаться влияние амлодипина [19] и новой лекарственной формы нифедипина [20] соответственно на отдаленные исходы ИБС.

Тем не менее, уже сегодня АК представляют весьма ценный класс препаратов для лечения ИБС. Следует отметить, что при лечении ИБС мы преследуем три основных цели: устранение или уменьшение ишемии миокарда, улучшение качества жизни больных и улучшение прогноза – отдаленного исхода заболевания. Основными направления лечения можно считать следующие: антиатеросклеротическое, антитромботическое, антиангинальное или антиишемическое (в случаях безболевой ишемии миокарда).

Таким образом, АК, наряду с высокими антиангинальными (антиишемическими) свойствами, могут дополнительно оказывать и прямое антиатерогенное действие. Эти характеристики класса препаратов, безусловно, поставят АК в более выгодные позиции в лечении стабильной стенокардии. В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов (1997 г.) и Американского колледжа кардиологов (1999 г.) АК являются обязательным компонентом антиангинальной терапии стабильной стенокардии – как в виде монотерапии (в случае противопоказаний к b–блокаторам), так и в виде комбинированной терапии в сочетании с b–блокаторами и нитратами. Наиболее рациональными являются комбинации производных дигидропиридинов (пролонгированные формы нифедипина (Нифекард XL), амлодипин) с b–блокаторами [29]. Антагонисты кальция особенно показаны больным при наличии вазоспастической стенокардии и эпизодов безболевой ишемии.

Как было показано выше, АК уверенно занимают все новые позиции в лечении наиболее распространенных заболеваний сердечно–сосудистой системы. Но существует в клинике внутренних болезней существенный раздел, в котором лидерство АК не может к настоящему времени оспорить ни один препарат. Это проблема лечения легочного сердца. Как известно, легочное сердце – представляет собой гипертрофию и дилатацию правого желудочка, возникшую при заболеваниях, поражающих функцию или структуру легких, когда через уменьшение суммарного поперечника сечения сосудов легких (феномен Эйлера–Лилиестранда) в ответ на гипоксию происходит гипертрофия, а затем и дилатация правого желудочка [22]. Основной целью назначения АК при легочном сердце является снижение давления в малом круге кровообращения. По доступности, хорошей переносимости препараты данной группы лидируют в сравнении с применением простагландинов и ингаляциями оксида азота. Назначение АК должно проводится в соответствии с тактикой, отличной от их использования при АГ и ИБС. Так, необходимо тщательно титровать дозу препарата, начиная с малых доз, подбор дозы зависит от уровня давления в легочной артерии, следует дифференцировать значимость побочных эффектов, положительный эффект АК наступает как правило через месяц от начала терапии [23].

Таким образом, почти пятидесятилетний опыт использования антагонистов кальция для лечения наиболее распространенной патологии в клинике внутренних болезней убеждает нас в высокой эффективности и достаточной безопасности препаратов этой группы. В ряде случаев они являются препаратами выбора, то есть превосходят по эффективности препараты других групп, чем обусловлена сохраняющаяся популярность антагонистов кальция среди практикующих врачей.

Литература

1. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on coronary prevention. Eur Heart J 1998;19:1434–503.
2. The MRFIT Research Group. Risk factor changes and mortality results. JAMA 1982;248:1465–77.
3. Оганов Р.Г. Профилактическая кардиология: от гипотез к практике. Кардиология 1999;39(2):4–9.
4. Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А. Артериальная гипертония. Справочное руководство для врачей. Москва, «Ремедиум», 1999.
5. Collins R, Peto R, MacMahon S et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2. Short–term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemilogical context. Lancet 1990;335:827–38.
6. MacMahon S, Peto R, Cutler J, et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 1. Lancet 1990;335:765–74.
7. Guidelines Subcommittee. 1999 WHO ISH Guidelines for the management of hypertension. J Hypertens 1999;17:151–83.
8. The 6th report of the Joint National Committee on Prevention, Detection and Treatment of High blood pressure. Arch Intern Med 1997;157:2413–46
9. The ALLHAT Officers and coordinators. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone. JAMA 2000;283:1967–75
10. Hansson L, Lindholm L, Ekbom T, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular morbidity and mortality the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension–2 study. Lancet 1999;354:1751–6
11. The NORDIL Study group. The Nordic Diltiazem study: An intervention study in hypertension comparing calcium antagonists base treatment with conventional therapy. 10th Meeting of the European Society on Hypertension, Goteborg, Sweden. Oral communication.
12. INSIGHT: International Nifedipine GITS Study: intervention as a goal in hypertension treatment. 10th Meeting of the European Society on Hypertension, Goteborg, Sweden. Oral communication.
13. Tulenko TN, Laury–Kleintop L, Walter MF, et al. Cholesterol, calcium and atherosclerosis: is there a role for calcium channel blockers in atheroprotection? Int J Cardiol 1997;62 (suppl 2):S55–S66.
14. Mason RP, Walter MF, Trumbore MW, et al. Membrane antioxidant effects of the charged dihydropyridine calcium antagonist amlodipine. J Mol Cell Cardiol 1990;31:275–81.
15. Buington RP, Chen J, Furberg CD, Pitt B. Effect of amlodipine on cardiovascular events and procedures (abstr). J Am Coll Cardiol 1999;31(Suppl A):314 A.