Механизмы развития острого коронарного синдрома

Тромбоз коронарных артерий

Доказательствами того, что причиной развивающегося инфаркта миокарда является тромбоз коронарной артерии, возникающий, как правило, на месте имеющейся атеросклеротической бляшки с поврежденной поверхностью, послужили исследования английских морфологов Davies & Thomas [1]. Авторы обнаружили в 74 из 100 вскрытии умерших от ИБС в первые 6 ч от начала симптомов внутрипросветный тромб. Причем все тромбы были расположены в местах разрывов богатых липидами атеросклеротических бляшек, в значительном проценте случаев тромботические массы проникали через трещину внутрь бляшки и тем самым увеличивали ее размеры. Еще одной классической морфологической работой, свидетельствующей о наличии внутрикоронарного тромбоза при нестабильной стенокардии (НС), является исследование E.Falk [2], опубликованное в 1985 г. Среди 25 внезапно умерших больных с НС внутрикоронарный тромбоз был обнаружен практически у всех. У подавляющего большинства умерших тромбы располагались в местах разрывов бляшек, имели слоистую структуру, что указывало на различный возраст тромботических масс, постепенно суживавших просвет коронарной артерии.

Совершенствование ангиографического оборудования, многочисленные ангиографические исследования больных с нестабильной стенокардией без лечения и с введением тромболитических препаратов и, наконец, создание коронароангиоскопических катетеров позволило визуализировать внутреннюю сторону коронарных артерий и подтвердить патогномоничность внутрикоронарного тромбоза при нестабильной стенокардии.

Наличие общих морфологических признаков в виде поврежденной атеросклеротической бляшки с разрывами ее поверхности и формированием внутрикоронарного тромбоза при инфаркте миокарда с зубцом Q и без, НС и в случае осложнений коронарной баллонной ангиопластики (КБА) привело к формированию понятия острого коронарного синдрома (ОКС), в патогенезе которого ведущую роль играют нарушение целостности атеросклеротической бляшки и тромбоз коронарной артерии [3].

В развитии атеросклеротического процесса важную роль играет повреждение эндотелия. Среди повреждающих гемодинамических факторов рассматривают травматизацию эндотелия потоком крови в разветвлениях артериального русла, особенно выраженную у больных с артериальной гипертонией. Повреждению эндотелиальных клеток способствует гиперхолестеринемия, гипергликемия, курение, повышенное содержание катехоламинов, иммунных комплексов, а также инфекция [4].

На ранних стадиях развития атеросклеротического поражения в артериях обнаруживают так называемые липидные полосы. Полагают, что стадия липидных полос соответствует динамическому балансу между поступлением и выведением липидов из бляшки. Вероятно, на этом этапе, воздействуя на факторы риска, можно добиться уменьшения поступления липидов в бляшку, способствовать развитию экстрацеллюлярного матрикса и тем самым рубцеванию бляшки.

В случаях, когда поступление липидов преобладает на выведением, бляшка увеличивается в размерах, покрышка истончается. На этой стадии развития, бляшка становится легко ранимой, склонной к разрывам.

Атеросклеротическая бляшка является основным элементом атеросклероза. В атеросклеротической бляшке выделяют ядро, которое состоит из липидов, ограниченных фиброзной капсулой. Участок бляшки, выступающий в просвет сосуда, называется покрышкой, а противоположный, граничащий с сосудистой стенкой - основанием бляшки. Сегменты покрышки бляшки, переходящие на неизмененную стенку артерий, называются “плечевой” областью бляшки.

Ядро бляшки содержит свободный холестерин и его эфиры. Ближе к периферии ядра располагаются так называемые пенистые клетки, являющиеся макрофагами, заполненными липидами. Макрофаги, доставив липиды в ядро бляшки, разрушаются и их содержимое увеличивает ядро бляшки.

Плечевые области покрышки бляшки в наибольшей степени подвергаются нагрузке при спазме и дилатации артерий, они наиболее тонкие из всей покрышки, и именно в плечевых областях чаще всего происходят разрывы бляшек.

Бляшки бывают концентрическими, вызывающими фиксированную степень стеноза коронарной артерии, и эксцентричными, при которых степень стенозирования может варьировать. Общепризнанно, что при ОКС эксцентрические стенозы встречаются чаще.

Разрыв покрышки бляшек определяется рядом физических факторов и чаще наблюдается в местах истончения фиброзной покрышки бляшки и инфильтрации пенистыми клетками. Эксцентрично расположенные бляшки чаще разрываются в плечевой области. Патологоанатомическое сравнение покрышек интактных и лопнувших бляшек позволило установить, что склонность к разрыву зависит от хронического “стресса” артериальной стенки или так называемой усталости покрышки, локализации, консистенции и размеров ядра, а также геометрии бляшки и характеристик потока крови.

Разрыв бляшки не является чисто механическим процессом. У больных ОКС анализ атерэктомического материала показал наличие в бляшке участков богатых макрофагами. Макрофаги способны разрушать экстрацеллюлярный матрикс за счет фагоцитоза и секреции протеолитических ферментов таких как активаторы плазминогена, металлопротеиназы (коллагеназы, желатиназы. стромелизины). действие которых ослабляет фиброзную покрышку бляшки и способствует ее разрыву. Металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы участвуют в процессах ремоделирования сосудов. На культуре макрофагов, полученных из человеческих моноцитов, было показано, что разрушение фиброзной покрышки атеросклеротической бляшки связано с повышенной активностью интерстициальной коллагеназы и желатиназы [5-7]. Таким образом, можно предположить, что металлопротеиназы, содержащиеся в бляшке и моноцитах, участвуют в дестабилизации покрышки бляшки у больных ОКС.

Вход, выживаемость и репликация моноцитов (макрофагов) в бляшке также зависит от эндотелиальных адгезивных молекул (VCAM-1), хемотаксического белка моноцитов (МСР-1), колониестимулирующего фактора моноцитов (M-CSF) и лимфоцитарного интерлейкина-2 [8].

Макрофаги в бляшке подвергаются апоптозу - запрограммированной смерти. По неясной на сегодняшний день причине макрофаги получают сигнал к гибели, после этого в ядре образовываются протеазы, разрушается ДНК и клетка гибнет. Полагают, что апоптоз несет защитную функцию, препятствуя накоплению липидов в сосудистой стенке. Неясно, является ли апоптоз причиной активации металлопротеиназ, тем не менее это явление приводит к отшнуровыванию поверхностных микрочастиц клеток и экспонированию на их поверхности фосфатидилсерина, что обеспечивает потенциальную прокоагулянтную активность. Отшнуровывающиеся поверхностные микрочастицы макрофагов являются источником тканевого фактора, активность которого в экстрактах бляшки высокая. Тканевой фактор является основным активатором каскада коагуляции при разрыве бляшки [9].

В лопнувших бляшках обнаруживают и другие элементы воспаления, включая тучные клетки и нейтрофилы. Тучные клетки находят в небольших количествах в плечевых областях интактных бляшек. Известно, что тучные клетки секретируют протеолитические ферменты: триптазу и химазу, которые в свою очередь активируют проферменты металлопротеиназ. Роль нейтрофилов менее понятна, их редко находят в интактных бляшках, похоже, что они попадают в бляшку вскоре после разрыва ее покрышки.

В результате разрыва ранимой бляшки, сопровождающегося изменением ее геометрии и тромбозом, образуется так называемое осложненное поражение. Быстрое изменение геометрии атеросклеротической бляшки при ОКС на ангиограммах проявляется полной или частичной окклюзией коронарной артерии. Довольно часто причиной быстрых изменений в геометрии атеросклеротической бляшки является пристеночный тромбоз, который в дальнейшем может подвергаться организации и участвовать в прогрессии атеросклероза. При разрыве бляшки в формировании и росте тромба принимают участие множество локальных и системных факторов [10,11].

Факторы тромбообразования

К местным факторам относят эрозии или изъязвления в покрышке бляшки, изменения в ее геометрии, определяющие степень стеноза артерии, состав (наиболее тромбогенными являются богатые липидами бляшки). Важно учитывать и величину поверхности тромба с экспонированными на нем тромбогенными белками, определяющими дальнейший рост тромба, а также спастические реакции пораженного сегмента артерии.

К системным тромбогенным факторам риска относят холестерин, липопротеины, уровень фибриногена, нарушение фибринолиза (повышение ингибитора тканевого активатора плазминогена I типа), активацию тромбоцитов и факторов свертывания крови (VII фактор усиление тромбинообразования), обсуждается роль инфекционных агентов (Chlamydia pneumoniae, Cytomega-lovirus, Helicobacter pylori). Пристеночные тромбы могут частично лизироваться “за счет” активации эндогенного фибринолиза или замещаться соединительной тканью при пролиферации сосудистой стенки.

Экспериментальные данные о тромбогенности содержимого бляшек весьма ограничены. Тем не менее при сравнении тромбогенных свойств атеросклеротической бляшки на разных этапах ее развития было показано, что в наибольшей степени тромбогенные свойства выражены у липидного ядра, содержащего эфиры холестерина и тканевой фактор [12,13].

Тканевой фактор (ТФ) представляет собой трансмембранный гликопротеин, инициирующий каскад коагуляции, который, как полагают, является основным регулятором свертывания, гемостаза и тромбообразования. Тканевой фактор образует высокоафинный комплекс с VII/VIIa фактором, комплекс ТФ-VIIa активирует IX и Х факторы свертывания, что в свою очередь приводит к образованию тромбина [14]. Анализ атероэктомического материала больных с НС показал наличие связей между ТФ и макрофагами [15]. Об исключительной роли ТФ в формировании тромба на поверхности лопнувшей атеросклеротической бляшки свидетельствуют последние экспериментальные данные [16] о том, что применение рекомбинантного ингибитора ТФ (rTFPI) способно существенно ограничить рост тромба на поверхности лопнувшей атеросклеротической бляшки.

Появляется все больше доказательств, что моноциты и лейкоциты обладают тромбогенными свойствами, экспрессируя ТФ [17]. Имеются данные о повышении уровня С-реактивного белка при ОКС [18-20]. Повышение холестерина, катехоламинов, курение и возможно некоторые инфекционные факторы могут способствовать активации свертывания крови [10,4].

Однако примерно у одной трети больных, умерших внезапно от коронарной патологии, не находят разрывов в богатых липидами молодых бляшках, а обнаруживают лишь поверхностные эрозии в плотных фиброзных бляшках, существенно суживающих просвет коронарных артерий [11, 21]. В этих случаях роль системных тромбогенных факторов, а также гиперкоагуляции представляется особенно важной. В пользу этого предположения свидетельствуют и данные о том, что нормализация уровня холестерина уменьшает тромбогенные свойства крови у больных с гиперлипидемией [22].

Роль инфекционных агентов в патогенезе атеротромбоза заключается в активации циркулирующих моноцитов, лейкоцитов, повышении синтеза и активации ТФ, активации тромбоцитов, a также повышения уровня фибриногена.

Стеноз коронарных артерий

Работами Maseri и coaвт. [23] доказана роль спазма коронарных артерий в патогенезе ОКС. Склонность к спазму может быть результатом дисфункции эндотелия в сегменте расположенном вблизи атеросклеротической бляшки, или в нарушении реакции сосуда в месте самой атеросклеротической бляшки. Спазм артерии с поврежденным эндотелием вызывают тромбоксан и серотонин, содержащиеся в тромбоцитах, а также тромбин [24]. Обсуждая роль спазма в патогенезе ОКС, необходимо упомянуть о двух прямо противоположных по своему действию на тромбоциты и гладкую мускулатуру веществах: тромбоксане А₂ и простациклине, являющимися конечными продуктами метаболизма арахидоновой кислоты. Тромбоксан А₂ образуется в тромбоцитах и выделяется в кровоток в процессе реакции освобождения. Он является мощным проагрегантом и вазоконстриктором [25]. Простациклин образуется в эндотелиальных клетках сосудов и является мощным системным вазодилататором и антиагрегантом, что обусловлено активацией в мембране тромбоцитов аденилатциклазного механизма, приводящего к увеличению в тромбоцитах содержания циклического АМФ, уменьшению свободного цитоплазматического кальция и снижению агрегационной способности тромбоцитов. Простациклин является веществом, образующимся in situ. Импульсом к образованию простациклина эндотелиальными клетками может быть повреждение целостности эндотелия, а также появление в кровотоке тромбина. При адгезии тромбоцитов к месту поврежденного сосуда из них выделяется тромбоксан, одновременно с этим из эндотелиальных клеток выделяется простациклин, ограничивая или предотвращая процесс тромбообразования. С появлением исследований S. Moncada, J. Vane [26,27], посвященных метаболитам арахидоновой кислоты, в начале 70-х годов начался период активного изучения роли тромбоксана и простациклина в патогенезе ИБС и стенокардии. В конце 70-х и в 80-х годах была опубликована серия исследований, посвященных роли дисбаланса в соотношении тромбоксан/простациклин в патогенезе коронарного тромбоза [28-31]. Группой исследователей во главе с J. Mehta была выдвинута гипотеза происхождения стенокардии вследствие дисбаланса в имеющемся равновесии тромбоксана и простациклина [32].

Разрыв атеросклеротических бляшек

При анализе летальных исходов от тромбоза коронарных артерий установлено, что только в 25% случаев тромбоз связан с эрозией эндотелия, а в остальных - с разрывом бляшек [33]. Другие авторы полагают, что эрозии эндотелия чаще встречаются у женщин [34]. Интересно, что не все разрывы бляшек и связанные с ними тромбозы приводят к клиническим проявлениям острого коронарного синдрома. Исследователи показали, что у 17% больных, умерших от некоронарных причин, находят небольшие свежие разрывы атеросклеротических бляшек с признаками тромбоза в липидном ядре [35].

Разрывы мелких бляшек приводят к проникновению тромботических масс внутрь бляшки, стимуляции пролиферации гладкомышечных клеток и дальнейшему росту бляшки. Данный механизм лежит в основе развития хронических стенозов и приводит к развитию стабильной стенокардии [33,3,36,37].

Степень стенозирования в коронарной артерии является важным фактором, определяющим клинические проявления разрывов бляшек. Установлено, что у 81% больных, умерших от тромбоза, развившегося в месте эрозированного эндотелия, были гемодинамически значимые стенозы (і60%) [33]. С другой стороны, среди лиц, умерших от тромбоза коронарной артерии, развившегося на месте лопнувшей бляшки или изъязвленного поражения, больше половины (60%) имели гемодинамически незначимые (<60%) стенозы в коронарных артериях [33]. Эти морфологические данные согласуются с клинико-ангиографическими наблюдениями о том, что возникновение нестабильной стенокардии связано с ростом бляшек в местах умеренных стенозов [38,39]. Разрыв бляшек в местах выраженных стенозов не сказывается на коронарном кровотоке, так как длительно существующий стеноз в коронарной артерии способствует развитию коллатерального кровообращения. С другой стороны, разрыв бляшек, умеренно стенозирующих коронарные артерии, чаще проявляется симптомами ОКС из-за отсутствия развитого коллатерального русла.

Тромбинообразование

Разрыв бляшки приводит к экспонированию тромбогенных субстанций субэндотелиальных слоев. В нагруженных липидами макрофагах образуется большое количество тканевого фактора - мощного стимулятора тромбинообразования [40]. Коллаген - мощный стимулятор адгезии и агрегации тромбоцитов содержится как в субэндотелиальных слоях, так и внутри бляшки. Адгезивный белок - фактор фон Виллебранда (ФВ) присутствует как в плазме, так и в субэндотелиальных структурах, однако неактивированные тромбоциты могут взаимодействовать только с субэндотелиальной формой ФВ. Разрыв бляшки приводит к экспонированию субэндотелиального ФВ, что способствует первому этапу образования тромбоцитарного тромба - адгезии тромбоцитов. Адгезия тромбоцитов происходит вследствие связывания ФВ с рецептором мембраны тромбоцитов гликопротеином Ib [41].

Основное количество ФВ находится в эндотелии, субэндотелии и тромбоцитах, поэтому его содержание в плазме непостоянно. ФВ выделяется в кровоток в момент повреждения эндотелия и таким образом участвует в регуляции гемостаза. ФВ имеет две основные функции. Первая - связывание и стабилизация VIII фактора in vivo и in vitro (защита VIII фактора от инактивации протеином С и Ха фактором). Вторая - обеспечение связей между тромбоцитами и сосудистой стенкой (адгезия тромбоцитов) и тромбоцитами (агрегация тромбоцитов) [42].

ФВ взаимодействует с компонентами субэндотелия и клеточными рецепторами при высоких скоростях сдвига, т.е. в мелких сосудах и стенозированных артериях. В этих местах это единственный белок, осуществляющий адгезию.

После прикрепления тромбоцитов к поверхности поврежденного эндотелия происходит их склеивание друг с другом, так как процесс агрегации тромбоцитов. Стимулом к агрегации являются многочисленные агонисты, циркулирующие в кровотоке, содержащиеся в атеросклеротической бляшке, субэндотелии, выделяющиеся из тромбоцитов при адгезии и агрегации - тромбин, тромбоксан А₂, фактор активации тромбоцитов, серотонин, АДФ, норадреналин, а также нарушение текучести крови в стенозированных участках коронарных артерий [3,43]. Помимо тромбоцитов АДФ содержится в эритроцитах, которые и являются основным его источником. АДФ освобождается из эритроцитов при их разрушении в турбулентных потоках. возникающих в суженных атеросклеротическими бляшками артериях.

Каждый агонист, взаимодействуя со специфическим рецептором, образует комплекс, и сигнал передается внутрь тромбоцитов при помощи так называемых вторичных мессенджеров. Агрегация тромбоцитов завершается путем формирования мостиков между адгезивными белками (фибриноген, фактор фон Виллебранда) и активированными рецепторами IIb/IIIa тромбоцитов. Этот конечный этап агрегации тромбоцитов одинаков при всех возможных стимуляциях тромбоцитов.

Рецепторы тромбоцитов представляют собой гликопротеины мембраны, большинство из которых относится к семейству так называемых интегринов [44,45]. Интегрины находят на поверхностях практически всех клеток, и они участвуют во многих физиологических реакциях. За процесс адгезии тромбоцитов ответственны несколько рецепторов мембраны тромбоцитов, среди которых есть представители семейства интегринов и не интегринов. Однако основным рецептором, узнающим наибольшее количество лиганд, а именно фибриноген, фибронектин, фактор Виллебранда и витронектин и участвующим в процессе агрегации, является гликопротеин IIb/IIIa (a_IIb, b₃) поверхностной мембраны тромбоцитов.

Механизм действия IIb/IIIa рецептора заключается в его способности узнавать две характерные аминокислотные последовательности. Первая состоит из аминокислот Арг-Гли-Асп, она обнаружена в фибронектине [46], факторе Виллебранда, витронектине, а также и в a-цепях молекул фибриногена, причем на каждую половину молекулы фибриногена приходится по две ключевых последовательности Арг-Гли-Асп. Следует подчеркнуть, что “ключевая’’ последовательность Арг-Гли-Асп узнаваема большинством представителей семейства интегринов. Интимные механизмы взаимодействия IIb/IIIa рецепторов с адгезивными молекулами до конца не изучены, но очевидно, что пептиды или мелкие молекулы, содержащие ключевую последовательность аминокислот Арг-Гли-Асп, могут являться потенциальными ингибиторами взаимодействия IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов с фибриногеном.

Вторая цепочка аминокислот, узнаваемая IIb/IIIa рецепторами тромбоцитов, представляет собой Лиз-Глн-Ала-Гли-Асп-Вал, она находится в карбоксильном конце g-цепей фибриногена. В отличии от цепочки Арг-Гли-Асп, цепочку Лиз-Глн-Ала-Гли-Асп-Вал обнаружили только в молекуле фибриногена и, вероятно, именно в этом месте фибриноген связывается с IIb/IIIa рецепторами тромбоцитов [47,48].

Морфологический анализ коронарных артерий больных, умерших от ОКС [33,3], показал, что в некоторых бляшках тромбоцитарные тромбы соединены с интимой сосудов, растут внутрь бляшки, тем самым особствуя увеличению ее размеров. Неокклюзирующие тромбы обычно расположены пристеночно, состоят в основном из тромбоцитов и фибрина и относятся к “белым”. На поверхности этих тромбов расположен слой активированных тромбоцитов. В других случаях при нарушении целостности бляшки тромб растет внутрь просвета сосуда и может быть неокклюзирующим или окклюзирующим. Финалом активации процесса свертывания на месте лопнувшей атеросклеротической бляшки может быть тромботическая окклюзия сосуда. Тромб, растущий внутрь просвета сосуда и порой окклюзирующий сосуд, в отличие от неокклюзирующего состоит преимущественно из фибрина, эритроцитов, небольшого количества тромбоцитов и является “красным”.

Заключение

Итак, патогенез ОKC связан с образованием тромбоцитарного тромба на поверхности лопнувшей или эрозированной атеросклеротической бляшки. Выраженность ишемии миокарда зависит от степени сужения или окклюзии коронарной артерии, а также ее длительности. Ангиографические и ангиоскопические исследования показали, что для НС чаще характерен пристеночный, неокклюзирующий тромбоз, но, тем не менее, реально уменьшающий кровоток в бассейне пораженной артерии [49-51]. Возможны преходящие эпизоды тромботической окклюзии длительностью 10-20 мин. Спазм, эндотелиальная дисфункция могут ухудшать коронарный кровоток. При НС находят также эмболии микроциркуляторного коронарного русла тромбоцитарными агрегатами, приводящие к микроскопическим участкам некроза миокарда [52-54]. Тромбоцитарные агрегаты представляют собой скопления активных тромбоцитов с экспонированными IIb/IIIa рецепторами, способных адгезировать к лопнувшим бляшкам в системном кровотоке.

При ИМ без зубца Q ангиографическая картина близка к наблюдаемой при НС, внутрикоронарный тромб более устойчивый, периоды окклюзии более длительные (до 1 ч). У больных с ИМ без зубца Q кровоснабжение миокарда, расположенного дистальнее окклюзии, осуществляется за счет коллатералей. Принципиальное отличие больных с ИМ без зубца Q от больных с НС состоит в большей длительности обструкции коронарнои артерии, что приводит к некрозу миокарда. В ограничении размеров ИМ играет роль спонтанный тромболизис, устранение спазма, наличие коллатералей.

ИМ с зубцом Q отличается развитием быстрой, полной и продолжительной (1 ч и более) окклюзии коронарной артерии [3, 55]. Коронарная артерия окклюзируется хорошо фиксированным, прочным коронарным тромбом. Исходу НС в ИМ несомненно способствует сниженный кровоток, создающий повышенную концентрацию тромбогенных факторов in situ. Среди механизмов внезапной коронарной смерти следует учитывать возможность возникновения фатальных ишемических нарушений ритма сердца, связанных с быстрым разрывом бляшки и развитием окклюзирующего тромбоза коронарной артерии.

Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru

Литература

1. Davies M.J., Thomas A. Thrombosis and acute coronary-artery lesions in sudden cardiac ischemic death. N, EngL, J.,Med., 1984; 310: 1137-40.

2. Falk E. Plaque rupture with severe pre-existing stenosis precipitating coronary thrombosis. Br Heart J., 1983; 50: 127-334.

3. Fuster V., Badimon L., Badimon J.J., Chesebro J.H. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes. N,Engl, J.,Med, 1992; 326: 242-50, 310-8.

4. Fuster V., Gotto AM, Libby P,. McGill. Matching the intensity of risk factor management with the hazard for coronary disease events. Pathogenesis of coronary disease: the biologic role of risk factors. JACC, 1996; 27: 964-76.

5. Hangartner JRW, Charleston AJ, Davies MJ et al. Morphological characteristics of clinically significant coronary artery stenosis in stable angina. Br Heart J 1986; 56: 501-8.

6. Falk E., Shah PK, Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation, 1995; 92: 657-71.

7. Shah PK, Falk E, Badimon JJ et al. Human monocyte-derived macrophages induce collagen breakdown in fibrous caps of atherosclerotic plaques. Potential role of matrix-degrading metalloproteinases and implications for plaque rupture. Circulation, 1995; 92: 1565-69.

8. Steinberg D. Oxidative modification of LDL and atherosclerosis. Circulation, 1997; 95: 1062-72.

9. Mallat, Hugel B, Ohan J et al. Shed membrane n’dcro particles with procoagulant potential in human atherosclerotic plaques: a role of apoptosis in plaque thrombogenicity. Circulation, 1999; 99: 348-53.

10. Fuster V. Mechanisms leading to myocardial infarction:insights from studies of vascular biology. Circulation, 1994; 902: 2126-46.

11. Burke AP, Farb A, Malcolm GT et al. Coronary risk factors and plaque morfology in men with coronary death who died suddenly. N engi J Med, 1997; 336: 1276-81.

12. Femandez-Ortiz A, Badimon J, Falk E et al. Characterization of the relative thrombogenicity of atherosclerotic plaque components implications for consequences of plaque rupture. JACC, 1994; 23: 1562-69.

13. Toschi V, Gallo R, Lettino M et al. Tissue factor modulates The thrombogenicity of human atherosclerotic plaques. Circulation, 1997; 95; 594-99.

l4. Banner DW, D’Arcy A, Chene С et al. The crystal structure of the complex of blood composition factor VIIIaith soluble tissue factor. Nature, 1996; 380: 41-6.

15. Moreno RR, Bernard VH, Lopesz-Cuellar J etal. Macrophages, smooth muscle cells and tissue factor in unstable angina: implications for cell mediated thrombogenicity in acute coronary syndromes. Circulation 1996; 94: 3090-97.

16. Badimon JJ, Lettino M, Toschi V et al. Local inhibition of tissue factor reduces the thrombogenicity of disrupted human atherosclerotic plaques: Effects of TFPI on plaque thrombogenicity under flow condition. Circulation, 1999; 14: 1780-87.

17. Giesen PLA, Rauch U, Bohrman В et al. Blood-born tissue factor: another view of thrombosis PNAS USA, 1999; 96: 2311-15.

18. Ridker PM, Glynn RJ, Hennekens CH. C-reactive protein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction. Circulation, 1998; 97: 2007-11.

19. Ridker PM, Rifai N. Pfeffer MA et al. Inflammation, Pravastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Circulation, 1998; 98: 839-44.

20. Biasucci LM, Liuzzo G, Grillo RL et al. Elevated levels of C-reactive protein at discharge in patients with unstable angina predict recurrent instability. Circulation, 1999; 99: 855-60.

21. Farb A, Burke AP, Tang AL et al. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core. A frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death. Circulation, 1996; 93: 1354-63.

22. Dangas G, Badimon JJ, Smith DA et al. Pravastatin therapy in hyperlipidemia: effects on thrombus formation znd the systemic hemoststic profile. JACC, 1999; 33 (5): 1294-304.

23. Maseri A, L’Abbate A, Baroldi G et al. Coronary vasospasm as apossible cause of myocardial infarction: a conclusion derived from the study of preinfarction angina. NEJM, 1978; 299: 1271-77.

24. Willerson JT, Gobrao P, Fidr J et al. Specific platelet mediators and unstable coronary artery lesions: experimental evidence and potencial clinical implications. Circulation, 1989; 80: 198-205.

25. Hamberg M, Svensson J, Samuelsson B. Thromboxanes: a new group of biologically active compounds derived from prostaglandin endoperoxides. PNAS USA, 1975; 72: 2294-8.

26. Moncada S, Gryglewski RJ, Bunting S, Vane JR. Nature, 1976; 263: 663-5.

27. Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action of aspirin-like drugs. Nature (New Biol), 1971; 231: 23-5.

28. Sobel M, Saizman E, Davies G et al. Circulating platelet products in unstable angina pectoris. Circulation, 1981; 63: 300-6.

29. Tada M, Kusuya, Inone M et al. Elevation of thromboxane B2 levels in patients with classic and variant angina pectoris. Circulation, 1981; 64: 1107-9.

30. Hirsh PD, Hillis LD, Campbell WB et al. Release of prostaglandins and thromboxane into the coronary circulation in patients with ischemic heart disease. NEJM, 1981: 304: 685-91.

31. Robertson RM, Robertson D, Roberts L et al. Thromboxane A2 in vasotonic angina pectoris. Evidence from direct measurements and inhibitor trials. N Engl J Med, 1981; 304: 998-1003.

32. Mehta J, Mehta P, Feldman R, Horaiek Ch. Thromboxane release in coronary artery disease. Spontaneous versus pacing induced angina. Am er/Heart J, 1984: 107: 286-92.

33. Davies M.J.: A macro and micro view of coronary view of coronary vascular insult in ischemic heart disease. Circulation, 1990; 82 (suppl Ш): 38-46.

34. Farb A, Burke AP, Tang AL et al. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core. A frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death. Circulation, 1996; 93: 1354-63.

35. Davies VJ, Bland JM, Hangartner JRW et al. Factors influencing the presence oa absence odf acute coronary thrombi in sudden ischaemic death. Eur heart J, 1989; 10: 203-8.

36. Fuster V.. Mechanisms leading to myocardial infarction: Insights from studies of vascular biology. Circulation, 1994; 90: 2126-46.

37. Flugelman MV, Virmani R, Correa R et al. Smooth muscle cell abundance and fibroblast growth factors in coronary lesions of patients with nonfatal unstable angina. A clue to the mechanism jf transformation from the stable to the unstable clinical state. Circulation, 1993; 88: 2493-500.

38. Ambrose JA, Tannenbaum MA, Alexopouluos D et al. Angiographic progression of coronary artery disease and the development of myocardial infarction. J Am Coil Cardiol, 1088;12: 56-62.

39. Brown BG, Gallery CA. Badger RS et al. Incomplete lysis ofthrombus in th moderate underlying atherosclerotic lesion during intracoronary infusion of streptokinase for acute myocardial infarction. Quatitave angiographic observations. Circulation, 1986; 73: 653-61.

40. Wilcox JN, Smith KM, Schwartz SM, Gordon D. Localization of tissue factor in normal vessel wall and in the atherosclerotic plaque. Proc Nati Acad Sci USA, 1989; 86: 2839-43.

41. Fitzgerald LA, Philips DR. Platelet membrane glycoproteins. In Hemostasis and Thrombosis: Basic principles and clinical practice. (Eds: Colman RW, Hirsh J. Marder VJ, Saizman EW) 2nd ed.,p.572-593. Philadelphia, Pa: JB Lippincott. 1987.

42. Meyr D. and Girma JP. von Willebrand factor: structure and function. Thromb Haemost, 1993; 70 (1): 99-104.

43. Lefkovits J, Plow EF, Topol EJ. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptors in cardiovascular medicine. N Engi J Med, 1995; 332: 1553-9.

44. Hynes R.O. Integrins: a family of cell surface receptors. Cells, 1987; 48: 549-354.

45. Smyth S.S.. Joneckis C.C., Parise L.V. Regulation of vascular integrins. Blood, 1993; 81: 2827-43.

46. Pierschbacher M.D.. Ruoslahti E. Cell attachment activity of fibronectin can be duplicated by small synthetic fragments of the molecule. Nature, 1984; 309: 30-3.

47. Farrell D.H., Thiagarajan P., Chung D.W.. Davie E.W. Role ot fibrinogen alpha and gamma chain sites in platelet aggregation. Proc Nati Acad Sci USA, 1992; 89: 10729-32.

48. Weisel J.W.. Nagaswami C., Vilaire G.. Bennett J.S. Examination of the platelet membrane glycoprotein IIb-IIIa complex and its interaction with fibrinogen and other ligands by electron microscopy. J Biol Chem.,1992; 267:16637-43.

49. Ambrose JA, Winters SL, Arora RR et al. Angiographic evolution of coronary artery morphology in unstable angina. J AM Coil Cardiol, 1986; 7: 472-78.

50. Forrester JS, Litvack F, Grundfest W , Hickey A. A perspective of coronary disease seen through the arteries of living man. Circulation, 1987;75: 505-13.

51. Gotoh K., Minamino T, Katoh O et al. The role of intracoronary thrombus in unstable angina: angiographic assesssment and thrombolytic therapy during ongoing anginal attacks. Circulation, 1988; 77: 526-34.

52. Falk E. Unstable angina with fatal outcome: dynamic coronary thrombosis leading to infarction and/or sudden death. Autopsy evidence of recurrent mural thromdosis with peripheral embolization culminating in total vascular occlusion. Circulation, 1985: 71: 699-708.

53. Davies MJ. Thomas AC. Knapman PA et al. Intramyocardial platelet aggregation in patients with unstable angina suffering sudden ischemic cardiac death. Circulation, 1986; 73: 418-27.

54. Frink RJ, Rooney PAJr, Trowbridge JO. Rose JP. Coronary thrombosis and platelet/fibrin microemboli in death associated with acute myocardial infarction. Br Heart J, 1988; 59: 196-200.

55. Ambrose JA, Weinrauch M. Thrombosis in ischemic heart disease. Arch Intern Med, 1996; 156: 1382-94.

Приложения к статье

• Причиной развивающегося инфаркта миокарда является тромбоз коронарных артерий.

• Атеросклеротическая бляшка является основным элементом атеросклероза.

• Степень стенозирования коронарной артерии является важным фактором, определяющим клинические проявления разрывов бляшек.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.