Терапия статинами: точка зрения клинического фармаколога

К.м.н. А.А. Лякишев
Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ РФ, Москва


Целью гиполипидемической терапии у больных ИБС является снижение и поддерживание холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛНП) на уровне ниже 100 мг/дл (<2,6 ммоль/л) [1], что может быть достигнуто лишь с помощью средств, способных снижать этот показатель на 20-35% и не вызывающих серьезных побочных действий при длительном применении.

В последние годы убедительно показано, что гиполипидемическая терапия существенно снижает не только риск таких осложнений атеросклероза, как коронарная смерть, инфаркт миокарда и стенокардия, но и общую смертность [2-5]. Это стало возможным благодаря применению нового класса гиполипидемических препаратов - статинов, которые подавляют активность 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы, регулирующей скорость синтеза ХС. Вследствие этого снижается пул ХС в клетках печени, увеличивается экспрессия рецепторов к ЛНП на поверхности гепатоцитов, стимулируется захват ими частиц ЛНП и липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП) из плазмы крови.

Статины снижают также печеночный синтез и секрецию аполипопротеинов В-100 и липопротеинов с высоким содержанием триглицеридов (ТГ) [6]. Лечение статинами ведет к значительному, стабильному снижению уровня общего ХС на 25 - 40% и ХС ЛНП на 25-50% в зависимости от препарата и суточной дозы [7-10], причем каждое удвоение дозы снижает дополнительно уровень ХС ЛНП на 6-7%. Отмечается также значительное снижение апобелков В и Е в плазме (на 15-25%). В результате, такой важный показатель атерогенности плазмы крови, как отношение ХС ЛНП/ХС ЛВП снижается почти на 50%. Влияние статинов на концентрацию ТГ зависит от их исходного уровня - наибольшее снижение наблюдается у больных с наиболее выраженной триглицеридемией [11]. При фиксированной дозе статинов максимальный липидный эффект наступает через 4-8 недель.

Кроме гиполипидемического действия, статины вызывают ряд других эффектов, благоприятно влияющих на морфологическое и функциональное состояние сосудистой стенки у больных атеросклерозом. Лечебное действие статинов может быть связано со стабилизацией атеросклеротических бляшек, уменьшением их наклонности к разрыву, улучшением эндотелиальной функции, подавлением клеточных реакций воспаления [12-15]. Статины положительно влияют на ряд показателей, определяющих наклонность к образованию тромбов - вязкость крови, агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, концентрацию фибриногена,

Для профилактики и лечения атеросклероза необходимы препараты, обладающие хорошей переносимостью при длительном применении. Известно, что монотерапия статинами сопровождается низкой частотой побочных эффектов (1-2%). Чаще всего встречаются диспептические расстройства, реже (у 0,1-1,0% больных) наблюдаются кожная сыпь, зуд. При лечении симвастатином возможно повышение уровня аланиновой и аспарагиновой трансаминаз в сыворотке крови (примерно у 1% больных). Если эти показатели увеличиваются не более чем в 3 раза выше верхней границы нормы и не сопровождаются появлением клинических симптомов, отмены статинов не требуется. Еще более редко повышается уровень креатинфосфокиназы, что может сопровождаться симптомами миопатии и требует отмены препарата из-за опасности развития рабдомиолиза и почечной недостаточности. Частота отмены статинов из-за побочных действий менее 2%.

Вероятность лекарственного взаимодействия статинов увеличивается, когда один препарат изменяет фармакокинетику или фармакодинамику другого препарата. Статины являются высоко селективными ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы и не обладают существенным сродством к другим ферментам или рецепторным системам. В связи с этим на фармакодинамическом уровне статины не склонны к лекарственным взаимодействиям. Однако лекарственные взаимодействия могут изменить фармакокинетику статинов, т.е. процессы их всасывания, распределения, метаболизма и выведения.

Сравнительные данные по клинической фармакокинетике статинов, полученные разными авторами [16-18], приведены в таблице 1. Симвастатин и ловастатин назначаются в виде неактивных лактоновых форм и в организме гидролизуются с превращением в активные метаболиты. Остальные статины изначально представляют собой фармакологически активные препараты.

Таблица 1

Все статины быстро всасываются после приема внутрь (от 30 до 98%), причем максимальная концентрация в крови наступает в пределах 0,5-4 часов. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание симвастатина и церивастатина, увеличивает концентрацию ловастатина в крови и снижает биодоступность других статинов. Гиполипидемическая активность статинов не зависит существенно от приема их с вечерней пищей или на ночь. За исключением церивастатина, для всех препаратов этой группы характерна интенсивная экстракция при первом пассаже через печень.

После всасывания из желудочно-кишечного тракта до 85% препарата захватывается печенью и лишь 5% активных метаболитов попадает в системный кровоток. Гипохолестеринемический эффект появляется уже через 3 дня от начала лечения, когда устанавливается стабильная концентрация препарата в крови. Максимальный эффект достигается через 4-6 недель. Общий ХС плазмы крови возвращается к исходному уровню через 1 месяц после отмены максимальных доз препарата. Терапевтический эффект довольно стабилен, явлений тахифилаксии при длительном лечении не наблюдается.

Несмотря на уменьшение площади под кривой “концентрация-время” (AUC) при сочетании статинов и секвестрантов желчных кислот (холестирамина или колестипола) эффективность такой комбинации препаратов не снижается. Комбинация статинов с холестирамином теоретически обоснована и дает выраженный гиполипидемический эффект даже у больных с тяжелой наследственной гиперхолестеринемией. Некоторые авторы рекомендуют принимать статины по меньшей мере через 4 ч после приема холестирамина или пищевых добавок с богатым одержанием нерастворимых волокон (пектины, овсяные отруби) во избежание фармакокинетического взаимодействия на этапе кишечного всасывания [19, 20]. Не отмечено существенного влияния ощелачивающих препаратов и блокаторов H₂-рецепторов, назначаемых при повышенной кислотности желудочного сока, на фармакокинетику церивастатина и аторвастатина [19, 21], тогда как сочетание с ранитидином или омепразолом повышает величины Cmax и AUC для флувастатина [22].

За исключением правастатина, все статины почти полностью связываются с белками плазмы, в основном с альбумином. Поэтому воздействие активных, не связанных форм статинов на периферические ткани чрезвычайно мало. Печеночная экстракция статинов более 70%. Лекарственные взаимодействия, обусловленные вытеснением статинов из связи с белками, имеют ограниченное значение. Действие статинов развивается медленно, поэтому временные колебания концентрации несвязанных форм не имеют существенного значения [23].

После всасывания все статины подвергаются значительной биохимической трансформации в печени, что ведет к их низкой системной биодоступности. Так, лактоновые кольца ловастатина и симвастатина гидролизуются в гепатоцитах до открытых активных форм. Другой путь печеночной трансформации большинства статинов в активные метаболиты осуществляется с помощью микросомального изофермента цитохрома Р450 (CYP) 3A4, тогда как флувастатин метаболизируется на 50-80% с помощью изофермента CYP2C9 (табл. 2).

Таблица 2

Многие лекарственные взаимодействия статинов являются результатом подавления или индукции изоферментов цитохрома Р450, которые осуществляют метаболизм более половины всех применяемых в клинической практике медицинских препаратов [24]. Конкуренция с другими лекарствами на уровне ферментативных реакций может привести к увеличению концентрации статинов в крови и появлению побочных действий [25]. Интересно, что такой же эффект вызывает сок грейпфрута (более 1 стакана в день) [26]. Описаны случаи развития миозита при сочетании статинов с такими препаратами, как фибраты; никотиновая кислота; иммунодепрессанты (циклоспорин А) у больных после трансплантации сердца или почек; производные имидазола, применямые для лечения грибковых заболеваний (кетоконазол, итраконазол) [27, 28]; некоторые антибиотики класса макролидов, особенно эритромицин [29]; антидепрессанты [30]. Особенно назидательна история с новым антагонистом кальция - мибефрадилом, который в 1998 г. был запрещен вскоре после начала его применения в клинике в связи с увеличением частоты рабдомиолиза при сочетании с симвастатином (19 случаев) и ловастатином (1 случай).

Имеются данные об увеличении протромбинового времени и риска кровотечений у больных, принимающих антикоагулянты непрямого действия на фоне лечения ловастатином и флувастатином. В этих случаях для достижения должного противосвертывающего эффекта используют меньшие дозы антикоагулянтов, более частый контроль показателей свертываемости крови. Статины не влияют на фармакокинетику таких препаратов, как b-адреноблокаторы, диуретики, сердечные гликозиды, нестероидные противовоспалительные средства. Лечение статинами рекомендуется временно прекращать у любого больного при острых инфекциях, обширных хирургических вмешательствах, травмах, тяжелых метаболических нарушениях. При прекращении приема статинов не возникает синдрома отмены.

Статины назначают 1 или 2 раза в сутки. Начальная доза увеличивается через каждые 4 недели, если не достигнуто желаемого уровня общего ХС плазмы крови (менее 5,2 ммоль/л). Доза препарата должна быть уменьшена при снижении общего ХС ниже 3,0 ммоль/л (130 мг/дл). Поддерживающее лечение статинами должно проводиться длительно (годами), если врач рассчитывает замедлить прогрессирование атеросклероза или вызвать его обратное развитие.

Противопоказанием к назначению статинов являются активные патологические процессы в печени, исходно повышенный уровень печеночных ферментов (более чем на 50% выше нормальных значений), индивидуальная непереносимость к препарату, беременность и кормление грудью.

Для обеспечения безопасности лечения необходим биохимический контроль ежемесячно в период подбора дозы (первые 2-3 месяца), в период поддерживающей терапии биохимический анализ крови - 1 раз в 3 месяца. Более тщательный контроль функционального состояния печени необходим у больных, употребляющих значительное количество алкоголя.

Статины способны замедлять темп развития атеросклероза, снижать риск развития ишемических поражений жизненно важных органов, сердечно-сосудистую и общую смертность. Больным с ИБС или другими клиническими проявлениями атеросклероза показано снижение и постоянное поддерживание общего ХС на уровне <5,2 ммоль/л (<200 мг/дл), а холестерина липопротеинов низкой плотности <2,6 ммоль/л (<100 мг/дл). Эти препараты хорошо переносятся при длительном непрерывном лечении. Однако больные атеросклерозом обычно принимают и другие медикаменты по поводу основного или сопутствующих заболеваний. В таких случаях врач должен учесть возможные лекарственные взаимодействия статинов с учетом их фармакокинетики, в частности, обусловленные метаболическими превращениями на уровне изоферментных систем цитохрома P450.

Литература:

1. Wood D., Durrington P.N., Poulter N. et al. Joint British Recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice on behalf of the British Cardiac society, British Hyperlipidemia Association, British Hypertension Society and endorsed by the British Diabetic Association. Heart, 1998, 80 (Suppl. 2): S1 - S29.

2. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet, 1994, 344: 1383 - 1389.

3. Sacks F.M., Pfeffer M.A., Moye L.A. et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N. Engl. J. Med., 1996, 335: 1001 - 1009.

4. Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N. ENGL. J. MED., 1998, 339: 1349 - 1357.

5. Shepherd J., Cobble S.M., Ford J. et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N. Engl. J. Med., 1995, 333: 1301 - 1307.

6. Grundy S.M. Consensus statement: role of the therapy with statins in patients with hypertriglyceridemia. Am. J. Cardiol., 1998, 81 (Suppl. 4A): 1B - 6B.

7. Bakker-Arkema R.G., Davidson M.H., Goldstein J.L. et al. Efficacy and safety of a new HMG-CoA reductase inhibitor, atorvastatin, in patients with hypertriglyceridemia. JAMA, 1996, 275: 128 - 133.

8. Illingworth D.R., Erkelens D.W., Keller U. et al. Defined daily doses in relation to hypolipidemic efficacy of lovastatin, pravastatin, and simvastatin. Lancet, 1994, 343: 1554 - 1555.

9. Davidson M.H. et al. Efficacy and six-week tolerability of simvastatin 80 and 160 mg/day. Am. J. Cardiol., 1997, 79: 38 - 42.

10. MAAS Investigators. Effect of simvastatin on coronary atheroma: the Multicentre Anti-Atheroma Study (MAAS). Lancet, 1994, 344: 633 - 638. [Erratum. Lancet, 1994, 344: 762].

11. Stein E.A., Lane M., Laskarzewski P. Effect of statins on triglyceride level. Am. J. Cardiol., 1998, 81 (Suppl. 4A): 27B - 31B.

12. O’Driscoll G., Green D., Taylor R.R. Simvastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor, improves endothelial function within 1 month. Circulation, 1997, 95: 1126 - 1131.

13. Bellosta S., Bernini F., Ferri N. et al. Direct vascular effects of HMG-CoA reductase inhibitors. Atherosclerosis, 1998, 137 (Suppl.): S101 - S109.

14. Corsini A., Pazzucconi F., Arnaboldi L. et al. Direct effects of statins on the vascular wall. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1998, 31: 773 - 778.

15. Rosenson R.S., Tangney C.C. Antiatherothrombotic properties of statins. Implications for cardiovascular event reduction. JAMA, 1998, 279: 1643 - 1650.

16. Lennernas H., Fager G. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of the HMG-CoA reductase inhibitors. Clin. Pharmacokinet., 1997, 32: 403 - 425.

17. Corsini A., Bellosta S., Baetta R. et al. New insights into the pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of statins. Pharmacol. Ther., 1999, 84: 413 - 428.

18. Desager L.P., Horsmans Y. Clinical pharmacokinetics of the HMG-CoA reductase inhibitors. Clin. Pharmacokinet., 1996, 31: 348 - 341

19. Muck W. Rational assessment of the interaction profile of cervastatin supports its low propensity for drug interactions. Drugs, 1998, 56 (Suppl. 1): 15 - 23.

20. Richter W.O., Jacob B.G., Schwandt P. Interaction between fibre and lovastatin. Lancet, 1991, 338: 706.

21. Stern R.H., Gibson D.M., Whitfield L.R. Cimetidine does not alter atorvastatin pharmacokinetics or LDL-cholesterol reduction. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1998, 53: 475- 478.

22. Stockley I.H. Drug interactions. London: Pharmaceutical Press. 1996.

23. Wrighton S.A., Vandenbranden M., Ring B.J. The human drug metabolizing cytochromes P450. J. Pharmacokinet. Biopharm., 1996, 24: 475 - 489.

24. Hamelin B.A., Turgeon J. Hydrophilicity/lipophilicity: relevance for the pharmacology and clinical effects of HMG-CoA reductase inhibitors. Trends Pharmacol. Sci., 1998, 19: 26 - 37.

25. Kantola T., Kivisto K.T., Neuvonen P.J. Pharmacokinetics and drug disposition. Grapefruit juice greatly increases serum concentrations of lovastatin. Clin. Pharmacol. Ther., 1998, 63: 397 - 403.

26. Kivisto K.T., Kantola T., Neuvonen P.J. Different effects of itraconazole on the pharmacokinetics of fluvastatin and lovastatin. Br. J. Clin. Pharmacol., 1998, 46: 49 - 53.

27. Lees R.S., Lees A.M. Rhabdomyolysis from the coadministration of lovastatin and the antifungal agent itraconazole. N. Engl. J. Med., 1995, 333: 664 - 665.

28. Ayanian J.Z., Fuchs C.S., Stone R.M. Lovastatin and rhabdomyolysis. Ann. Intern. Med., 1988, 109: 682 - 683.

29. Jacobson R.H., Wang P., Glueck C.J. Myositis and rhabdomyolisis associated with concurrent use of simvastatin and nefazodone. JAMA, 1997, 277: 296.

30. Schmassmann-Suhijar d., Bullingham R., Gasser R. et al. Rhabdomyolisis due to interaction of simvastatin with mibefradil. Lancet, 1998, 351: 1929 - 1930.