К.м.н. Л.М. Доборджгинидзе, профессор Н.А. Грацианский
Центр атеросклероза НИИ физико-химической медицины МЗ РФ, Москва
Последние годы знаменуются заметными успехами в понимании патогенеза атеросклероза и острых коронарных синдромов, в разработке методов коррекции нарушений липидного спектра крови и, соответственно, – в профилактике ишемической болезни сердца (ИБС). Достигнутый прогресс в немалой степени связан с внедрением в клиническую практику гиполипидемических препаратов, относящихся к группе статинов – по механизму действия являющихся ингибиторами ГМГ–КоА редуктазы. Причем постоянно раскрываюся все новые и новые благоприятные эффекты этих средств.
Первые ангиографические исследования
Многие годы считалось, что возникновение инфаркта миокарда связано с прогрессивным ростом атеросклеротической бляшки, которая настолько суживает просвет, что почти полностью перекрывает кровоток, и гиполипидемическая терапия проводилась в надежде на то, что с помощью снижения уровней липидов удастся добиться регрессии коронарного атеросклероза. Это положение нашло отражение в дизайне первых, так называемых ｫангиографическихｻ исследований статинов, проведенных в начале 90х годов: MARS [1], CCAIT [2], MAAS [3], PLAC1 [4]. Они были предприняты для оценки влияния статинов на прогрессирование коронарного атеросклероза и характеризовались ограниченным числом включенных больных и относительно небольшой продолжительностью (табл. 1). Результаты этих исследований оказались парадоксальными. Наряду с единичными случаями бляшек терапия статинами по сравнению с группой контроля в среднем сопровождалась небольшим, но достоверным замедлением прогрессирования стенозов коронарных артерий, но небольшое (0,030,06 мм в абсолютном выражении) отличие в изменениях диаметра просвета сосуда не могло объяснить значительного (на 2442%) снижения кардиальных событий.
Нестабильная бляшка и ее роль в возникновении острых коронарных синдромов
Несоответствие между анатомическими изменениями и клиническим эффектом статинов привлекло внимание к функциональному состоянию сосудистой стенки и строению атеросклеротической бляшки. Было установлено, что для возникновения острых коронарных синдромов (нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда) важна не выраженность стеноза коронарной артерии, а особенности состава бляшки [5]. Оказалось, что инфаркт миокарда чаще возникает на месте разрыва так называемой ранимой бляшки (о ее особенностях см. ниже), которая не обязательно вызывает значимое стенозирование просвета сосуда и может даже не распознаваться при коронарной ангиографии. Показано, что 8090% инфарктов миокарда связано с разрывами бляшек, суживающих просвет коронарной артерии менее чем на 70% [6].
В гистопатологических и иммуногистохимических исследованиях было установлено, что ранимая бляшка отличается от стабильной, стенозирующей просвет коронарной артерии бляшки большим липидным ядром, тонкой фиброзной покрышкой и высоким содержанием воспалительных клеточных элементов (Тлимфоциты, моноциты и макрофаги) [7,8]. Тонкая фиброзная покрышка ранимой бляшки слабый барьер между кровью с ее свертывающими факторами и тромбогенными составляющими (например, тканевой фактор) липидного ядра. Эрозия или разрыв покрышки (спонтанный, случайный или вследствие событий триггеров) с последующим тромбозом приводит к возникновению острого коронарного синдрома: нестабильной стенокардии при частичной окклюзии просвета и инфаркту миокарда в случае полной окклюзии просвета коронарной артерии [5]. В свете этих данных благоприятный клинический эффект статинов, показанный впервые в ангиографических исследованиях, рассматривается, как результат стабилизации ранимых бляшек.
Крупные исследования с клиническими конечными точками
Проспективные плацебоконтролируемые клинические исследования с применением статинов, проведенные в середине 90х годов, отличались от предшествующих ангиографических исследований большим количеством участников (несколько тысяч), длительностью (56 лет) и ставили своей целью снижение клинических конечных точек (анализируемые события, по которым судят об эффективности того или иного вмешательства): коронарных событий (инфаркт миокарда, коронарная смерть) и даже случаев смерти от всех причин (табл. 2).
Результаты этих исследований оказались впечатляющими и изменили существующее до этого представление о возможностях гиполипидемической терапии: значительное (на 25–35%) снижение уровня холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на фоне применения статинов (симвастатин, правастатин, ловастатин) сопровождалось достоверным снижением фатальных и нефатальных кардиальных событий без увеличения или со снижением общей смертности. Благоприятный эффект статинов на клинические конечные точки был получен как у больных ИБС – (4S [9], CARE [10], LIPID [11], так и у лиц без признаков ИБС (WOSCOPS – [12], AFCAPS/TexCAPS [13]), не только у лиц с выраженной гиперхолестеринемией, но и при относительно невысоком уровне ХС ЛПНП (табл. 2).
Снижение не только сердечной, но и общей смертности на фоне длительной терапии статинами, продемонстрированное в проспективных плацебоконтролируемых клинических исследованиях, окончательно развеяло все сомнения в безопасности гиполипидемических препаратов в целом и статинов в частности. Исходя из результатов этих исследований, при наличии гиперлипидемии применение статинов не только у больных ИБС, но у и лиц без признаков ИБС, но с высоким риском возникновения сердечнососудистых событий следует считать не только оправданным, но и обязательным [14,15].
О начале применения статинов в период обострения ИБС
Благоприятный клинический эффект статинов у больных со стабильным течением ИБС послужил отправной точкой исследований с назначением ингибиторов ГМГКоА редуктазы в период обострения заболевания, т.е. у больных с острыми коронарными синдромами.
Известно, что на протяжении нескольких недель после инфаркта миокарда концентрация липидов в крови ниже их обычного уровня. Но в первые сутки после возникновения острого коронарного синдрома концентрация липидов еще не успевает измениться и соответствует истинному ее значению у больного. Назначение статинов в стационаре, когда больной психологически наиболее восприимчив к рекомендациям лечащих врачей, может увеличить количество пациентов, регулярно принимающих эти средства после выписки из стационара. Но это только наиболее практически важная, но не единственная причина назначения статинов при острых коронарных синдромах.
Данные (в основном экспериментального характера), накопленные к настоящему времени, указывают, что статинам свойственны так называемые ｫнелипидныеｻ или ｫплеотропныеｻ эффекты, которые способны оказать положительное влияние на различные звенья патогенеза атеросклероза [16]. Имеются сообщения об улучшении на фоне приема ингибиторов ГМГКоА редуктазы функции эндотелия [17], уменьшении концентрации провоспалительных цитокинов [18] и Среактивного белка [19], снижении количества макрофагов и секреции ими металлопротеиназ и тканевого фактора [20], подавлении накопления эфиров холестерина в макрофагах и образования пенистых клеток [21], влиянии на пролиферацию гладкомышечных клеток (которое оказалось разнонаправленным у разных статинов) [22], влиянии на тромбообразование [23] через снижение активности ингибитора тканевого активатора плазминогена и размера области тромба.
Как подтверждение возможной роли плеотропных эффектов статинов в снижении риска сердечнососудистых событий многие рассматривают раннее проявление благоприятного клинического эффекта статинов: через 6 месяцев после начала лечения в WOSCOPS, и через 7 месяцев для фатальных и нефатальных инфарктов в LIPID. Считается, что само по себе снижение уроней липидов сказалось бы на клиническом течении заболевания существено позже. Это предположение основывается на результатах исследования POSCH 1 [24]. В этом исследовании снижение уровней ХС (на 23%) и ХС ЛПНП (на 38%) у больных ИБС с гиперлипидемией было достигнуто без лекарственного вмешательства с помощью хирургической процедуры выключения из пищеварения части тонкого кишечника. Это снижение сопровождалось уменьшением числа коронарных конечных точек (случаи смерти от ИБС и инфаркты миокарда) на 35%, но через 10 лет наблюдения, а проявилась эта положительная тенденция только через 5 лет жизни человека со сниженным уровнем ХС ЛПНП.
Признание разрыва ранимой бляшки (наиболее вероятно вследствие ослабления ее оболочки продуктами воспалительных элементов) основным патофизиологическим механизмом, инициирующим острые коронарные синдромы и способность ингибиторов ГМГКоА редуктазы воздействовать на различные патогенетические звенья его возникновения, послужило еще одним аргументом в пользу применения статинов в острой стадии ИБС.
Изучению безопасности и эффективности статинов у больных с острым коронарным синдромом в разные сроки после его возникновения посвящено несколько исследований, большинство из которых еще не завершены, но результаты одного из них MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) недавно были опубликованы [25]. В этом исследовании 3086 больных 18 лет и старше в первые 2496 часа после возникновения ОКС (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) случайным образом были рандомизированы к приему плацебо или аторвастатина в дозе 80 мг/сутки в течение 16 недель. Первичными конечными точками были: смерть, нефатальный инфаркт миокарда, остановка сердца с реанимацией, документированная повторная симптоматическая ишемия с необходимостью повторной госпитализации. Средний уровень ХС ЛПНП в группе аторвастатина снизился на 40% до 72 мг/дл, что существенно ниже целевого значения ХС ЛПНП, рекомендуемого больным ИБС существующими руководствами (менее 115 или 100 мг/дл, 3,0 или 2,6 ммоль/л) [14,15]. Общее количество первичных конечных точек в группе аторвастатина оказалось достоверно меньше, чем в группе плацебо (14,8 и 17,4% соответственно, p=0,048) за счет достоверного снижения риска документированной симптоматической ишемии с необходимостью повторной госпитализации: 6,2% в группе аторвастатина и 8,4% в группе плацебо, p=0,02. Эти данные прежде всего свидетельствуют о безопасности начала терапии ингибиторами ГМГКоА редуктазы, приводящей к выраженному снижению уровней липидов, в период госпитализации в связи с развитием острого коронарного синдрома, и о способности статинов (в частности аторвастатина) благоприятно влиять на прогноз непосредственно после обострения ИБС.
Влияние статинов на риск коронарных событий у больных с сахарным диабетом
Известно, что сахарный диабет является важным фактором риска ИБС, а сердечнососудистые заболевания основная причина смертности больных сахарным диабетом. Результаты крупных клинических исследований: DCCT (The Diabetes Complications and control Trial) [26] у больных с диабетом 1 типа и UKPDS (the United Kingdom Prospective Diabetes Study) [27] у больных с диабетом 2 типа убедительно показали, что интенсивный контроль за уровнем глюкозы достоверно снижает риск микрососудистых осложнений диабета, но не оказывает значимого влияния на макрососудистые осложнения и общую смертность.
В отличие от гипогликемических препаратов, применение ингибиторов ГМГКоА редуктазы ассоциируется с положительным эффектом на риск сердечнососудистых осложнений у больных с сахарным диабетом. Скандинавское исследование 4S наиболее известное исследование по оценке влияния длительной терапии препаратом из группы статинов (симвастатином) на риск коронарных событий у больных ИБС. В ретроспективно выделенной подгруппе больных ИБС с сахарным диабетом (n=202) применение симвастатина снизило риск основных коронарных событий (коронарной смерти и не фатального инфаркта миокарда) на 55% (p=0,002), а у больных ИБС без сахарного диабета на 32% (р=0,0001), общая смертность на 43% и 29% соответственно [9] . Когда результаты этого исследования были проанализированы с применением новых диагностических критериев Американской Диабетической Ассоциации, оказалось, что риск коронарных событий снизился на 42% (р=0,001) у больных с диабетом (n=251) и на 38% (р=0,003) у лиц с нарушенной толерантностью к углеводам (n=343). Таким образом, в 4S было получено первое, основанное на результатах многоцентрового рандомизированного исследования указание на то, что снижение общего ХС и ХС ЛПНП способно улучшить прогноз больных диабетом, страдающих ИБС. Было продемонстрировано также, что абсолютная польза снижения липидов и липопротеинов у диабетиков выше, чем у лиц без диабета.
Результаты 4S были подтверждены в исследовании CARE, в котором у 976 больных с диабетом (23% от общего количества включенных в исследование) при длительной терапии правастатином риск коронарных событий снизился на 25% (p=0,001), у больных ИБС без диабета на 23% (p=0,012) [10]. В AFCAPS включались практически здоровые люди с нерезко повышенным уровнем ХС ЛПНП, у части из которых уже были признаки сахарного диабета. И в этом исследовании уменьшение числа осложнений атеросклероза (сумма случаев смерти от ИБС, инфарктов миокарда и нестабильной стенокардии) было более выраженным у больных с диабетом ( 43% по сравнению с 26% у лиц без диабета) [13]. Таким образом, применение статинов оказалось эффективным и в первичной профилактике ИБС при диабете с умеренно повышенным ХС ЛПНП.
Эти данные позволяют рассматривать ингибиторы ГМГКоА как препараты выбора для гиполипидемической терапии при первичной и вторичной профилактики ИБС у больных с диабетом или нарушенной толерантностью к углеводам.
Благоприятный эффект статинов у пожилых
Участники приведенных выше крупных клинических исследований относились к разным возрастным группам (от 21 до 75 лет), но снижение риска кардиальных событий на фоне терапии не зависело от возраста пациентов, а в ряде случаев благоприятный эффект статинов у лиц старше 6065 лет был даже более выражен, чем у лиц среднего возраста. Уже в 4S было обнаружено, что симвастатин действовал одинаково благоприятно у больных моложе 60 лет и старше этого возраста: в обеих возрастных группах с одинаковой достоверностью снизился риск смерти от всех причин (p<0,01) и основных коронарных событий (p<0,0001). В исследовании CARE на фоне приема правастатина риск сердечнососудистых событий (сердечнососудистая смертность, нефатальный инфаркт миокарда, количество хирургических вмешательств на коронарных артериях) у больных 6575 лет снизился на 32%, а у пациентов моложе 65 лет на 19% [28].
Достоверное снижение кардиальных событий на фоне приема статинов у людей пожилого возраста имеет важное значение, т. к. лица старше 65 лет составляют основную массу больных ИБС. Вклад острых коронарных синдромов (нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда) в заболеваемости и смертности пожилых весьма существенен. Показано, что частота новых и повторных случаев острого коронарного синдрома в возрасте старше 65 лет по сравнению с возрастной группой 4564 года в 2 раза выше среди мужчин и более чем в 4 раза среди женщин [29]. Однако положительное влияние статинов у лиц старшего возраста снижением риска только коронарных событий не ограничивается. Анализ результатов крупных исследований (к сожалению, большинства из них ретроспективный) показал, что эти средства способны уменьшить и риск возникновения цереброваскулярных событий, в том числе инсультов. Как известно, наряду с ИБС эти события важнейшая причина инвалидизации пожилых людей.
Влияние статинов на риск развития мозговых инсультов
Инсульты занимают третье место после ИБС и новообразований среди причин заболеваемости и смертности населения развитых стран. Последствия инсульта, как правило, очень серьезны: от нарушения речи, чувствительности и двигательной активности, психических расстройств до летального исхода. Инсульт нарушает привычный уклад жизни не только больного, но и его семьи.
Если роль повышения общего ХС, как фактора риска ИБС, не вызывает сомнений, то ассоциация ХС с риском мозгового инсульта неоднозначна и зависит от характера последнего. Например, метаанализ 45 проспективных исследований с общим количеством инсультов 13000 у 450000 включенных больных, не выявил четкой взаимосвязи между уровнем общего ХС крови и частотой возникновения мозговых инсультов [30]. Но когда учитывается характер инсульта (ишемический или геморрагический) картина меняется.
В крупном проспективном эпидемиологическом исследовании MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) уровень общего ХС положительно коррелировал с риском атеротромботического инсульта и отрицательно с риском геморрагического инсульта [31]. Положительная ассоциация общего ХС с риском негеморрагического инсульта была обнаружена и при анализе частоты инсультов в 7 популяциях из Азии [32]. В проспективном исследовании, в которое были включены свыше 11000 больных ИБС, риск возникновения ишемического инсульта и преходящих ишемических атак увеличивался по мере роста концентрации общего ХС и ХС ЛПНП и снижения уровня ХС липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) [33].
Обратная связь между уровнем ХС ЛПВП и риском ишемического инсульта была подтверждена в исследовании Northern Manhattan Stroke Study [34]. Изучение концентрации ХС ЛПВП у 539 больных с впервые возникшим ишемическим инсультом и 905 подобранных по возрасту, полу, расе и этнической принадлежности контрольных лиц показало, что после поправки на другие факторы риск ишемического инсульта при уровне ХС ЛПВП 35 мг/дл был достоверно ниже. Причем защитный эффект ХС ЛПВП (как минимум, свыше 35 мг/дл) в отношении риска ишемического инсульта был наиболее выражен у лиц 75 лет и старше (относительный риск 0,51; 95% доверительный интервал 0,270,94) [34]. Таким образом уровни липидов хоть и не так строго, как с ИБС, но тем не менее достоверно связаны с риском развития ишемических инсультов.
Оценке влияния гиполипидемической терапии на риск мозговых инсультов посвящено несколько метаанализов [3540]. Обобщение результатов исследований по снижению ХС с помощью диеты, клофибрата, йоннообменных смол и хирургического вмешательства не выявило статистически значимого снижения риска мозговых инсультов (относительный риск 1,04; 95% доверительный интервал 0,81,6) [36]. Однако при метаанализе исследований, в которых применялись статины были получены противоположные данные [3740].
Скандинавское исследование эффективности симвастатина (4S) было первым, в котором при ретроспективном анализе выявлено снижение мозговых инсультов на фоне применения статина (табл. 3). В это исследование были включены больные ИБС (перенесшие инфаркт миокарда или страдающие стенокардией) в возрасте 3570 лет с довольно высоким исходным уровнем липидов (уровень общего ХС 5,58,0 ммоль/л). Cимвастатин в дозе 2040 мг/сутки снизил общее количество мозговых инсультов и преходящих ишемических атак на 28% (p<0,033) [41]. Примечательно, что многие больные получали сопутствующую гипотензивную терапию (57% bблокаторы, 31% антагонисты кальция, 6% тиазидные диуретики) и снижение риска мозгового инсульта произошло сверх достигнутого за счет снижения артериального давления.
Положительное влияние статинов на риск инсультов у больных ИБС было подтверждено в двух других крупных исследованиях по вторичной профилактике ИБС – в CARE и LIPID, где применялся правастатин. Отличительной особенностью CARE является то, что в него включали больных с не очень высоким уровнем липидов, характерным для большинства больных ИБС (средний уровень ХС ЛПНП – 3,59 ммоль/л). Подавляющее большинство (83%) участников этого исследования принимали ацетилсалициловую кислоту – как в группе плацебо, так и правастатин. За 5 лет наблюдения инсульт развился у 132 больных. Прием правастатина в суточной дозе 40 мг сопровождался снижением риска инсультов на 31% по сравнению группой плацебо (2,6% против 3,8%, р<0,03). В абсолютных значениях риск мозгового инсульта снизился с 7,7 на 1000 человеко–лет в группе плацебо до 5,0 на1000 человеко–лет на правастатине. Среди принимавших правастатин, кроме новых случаев мозгового инсульта, достоверно снизилось количество преходящих ишемических атак [42].
В LIPID cреди 9014 включенных в исследование больных в возрасте 3175 лет (средний возраст 62 года), с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией в анамнезе и с исходным уровнем ХС от 4 до 7 ммоль/л, за 6 лет наблюдения у 373 больных произошло 419 мозговых инсультов [43], 309 из них были классифицированы, как ишемические, 31 как геморрагические и 79 как неизвестной этиологии. Снижение относительного риска мозгового инсульта на правастатине по сравнению с плацебо составило 19% (95% доверительный интервал: 034, р=0,05) и произошло за счет снижения риска негеморрагических инсультов на 23% (95% доверительный интервал 538, р=0,02). Правастатин не влиял на вероятность возникновения геморрагического инсульта, риск которого составил 0,2% в группе плацебо и 0,4% в группе правастатина (р=0,28).
Byington RD с соавт. в Prospective Pravastatin Pooling Project обобщили результаты трех клинических исследований с примененим правастатина: CARE, LIPID и WOSCOPS с общим количеством 102559 человеколет наблюдения [44]. За 5 лет среди 19768 участников трех этих исследований фатальный и нефатальный мозговой инсульт возник у 598 пациентов. 90% инсультов были нефатальными. Проведенный метаанализ показал снижение риска мозгового инсульта в целом на 22% (95% доверительный интервал 735, p=0,01) и риска нефатального инсульта на 25% (95% доверительный интервал 1038). Когда в анализ включали только данные CARE и LIPID, выполненных у больных ИБС, снижение риска негеморрагических инсультов составило 23% (95% доверительный интервал 637) за счет снижения риска нефатальных негеморрагических инсультов на 24%. Согласно результатам CARE и LIPID, для предотвращения 1 случая мозгового инсульта в год следует лечить правастатином 588 больных ИБС.
Способность статинов снижать риск мозгового инсульта при остром коронарном синдроме продемонстрирована в исследовании MIRACL [25]. Назначение аторвастатина на 24-е сутки после возникновения острого коронарного синдрома ассоциировалось с достоверным снижением риска мозговых инсультов на 50% (p=0,045) уже через 4 месяца после начала терапии. Хотя нельзя не отметить. что абсолютная частота инсультов в этом исследовании в обеих группах аторвастатина и плацебо была довольно низкой.
Таким образом, статины достоверно снижают риск возникновения мозгового инсульта. Эффект статинов на риск развития инсульта не зависит от исходных уровней липидов и от степени их снижения. Уменьшение риска инсультов описано при приеме симвастатина, правастатина, аторвастатина, и значит, этот эффект скорее всего присущ всему классу ингибиторов ГМГКоА редуктазы. Благоприятный эффект статинов на риск возникновения инсульта становится очевидным и статистически значимым даже при кратковременном применении в особых ситуациях (через 16 недель после начала терапии статинами в MIRACL).
Если говорить о характере и исходах мозговых инсультов, то статины снижают количество нефатальных инсультов без достоверного изменения частоты инсультов, заканчивающихся смертью. Последнее важно в свете данных, полученных в крупном проспективном исследовании MRFIT, в котором риск фатального инсульта возрастал при уровне общего ХС менее 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) [31]. Опасения были сняты в MIRACL, где уровень общего ХС снизился до 147 мг/дл, ХС ЛПНП до 72 мг/дл, что не повлекло за собой увеличения количества фатальных инсультов (при интерпретации этих данных следует учитывать, однако, малую длительность наблюдения в этом исследовании и, соответственно, кратковременность ｫэкспозицииｻ больных к такому низкому содержанию холестерина в крови).
Уменьшение частоты возникновения мозговых инсультов при применении статинов происходило за счет снижения относительного риска ишемических, атеротромботических, но не геморрагических инсультов. Следует отметить, что у лиц пожилого возраста 80% инсультов носит ишемический характер. Коронарная болезнь сердца наиболее частая причина смерти лиц, перенесших инсульт [45]. Тот факт, что снижение риска инсультов на фоне приема статинов продемонстрировано в исследованиях по вторичной профилактике, у больных ИБС, но не у лиц без ее признаков, можно трактовать, как косвенное свидетельство важности атеросклероза в патогенезе инсультов. ИБС это клиническое проявление коронарного атеросклероза. Но атеросклероз генерализованный процесс, и если у больного имеются клинические проявления атеросклероза коронарных сосудов, то очень велика вероятность наличия атеросклеротического поражения сосудов, питающих мозг. На это, в частности, указывает изучение толщины интимымедии сонных артерий у больных коронарной болезнью сердца [46]. К тому же ИБС и инсульт имеют общие факторы риска: артериальную гипертонию, курение, сахарный диабет и другие, и естественно, если возникла ИБС, то велик риск и мозгового инсульта. Существует также точка зрения [V. Fuster], согласно которой большая доля инсультов развивается вследствие эмболий сосудов мозга тромбами или другим материалом, образующимися на надорванных ранимых бляшках аорты. Статины же способствуют стабилизации атеросклеротических бляшек не только в коронарных артериях, но и в аорте.
Благоприятный эффект статинов на риск инсульта в исследованиях 4S, CARE и LIPID послужил основанием для Американской администрации по контролю за продуктами и лекарствами (Food and Drug Administration) в 1998 году санкционировать применение симвастатина и правастатина для первичной профилактики инсульта и преходящих ишемических атак у больных ИБС с высоким или умеренно повышенным уровнем ХС. Совет по инсультам Американской ассоциации сердца в заявлении о первичной профилактике ишемического инсульта включил гиперлипидемию в число доказанных факторов риска ишемического инсульта и рекомендовал применение статинов для предотвращения его возникновения у больных ИБС [47].
Применение статинов и риск деменции
Атеросклероз питающих головной мозг сосудов и, соответственно, сниженная перфузия мозга главная причина снижения интеллектуальных функций и развития деменции у пожилых людей.
Снижение интеллектуальных функций часто ассоциируется с перенесенным инсультом. Церебральное магнитнорезонансное обследование 3658 женщин и мужчин в возрасте 65 лет и старше в Исследовании сердечнососудистого здоровья (Cardiovascular Health Study) [48] у 31% из них выявило наличие инфарктоподобных очагов так называемыех ｫнемых инсультовｻ, при этом лишь у 15% были указания на перенесенный мозговой инсульт. Частота выявления немых инсультов возрастала с 22% в возрасте 6569 лет до 43% в возрасте 80 лет. Наличие инфарктоподобных очагов ассоциировалось со снижением познавательной функции (cognitive function) мозга.
Познавательная способность мозга во многом зависит от тяжести атеросклероза. В популяционном исследовании Leiden 85plus Study, которое включало 599 человек в возрасте 85 лет познавательная способность, оцененная с помощью специальных тестов, у лиц с тяжелым атеросклерозом (с наличием трех и более сердечнососудистых заболеваний: стенокардии, инфаркта миокарда, перемежающей хромоты, мозгового инсульта или хирургических вмешательств на коронарных артериях) была достоверно ниже (p<0,005), чем у лиц без явных призаков сердечнососудистых заболеваний [49].
Еще одним свидетельством связи атеросклероза со снижением познавательной функции мозга и развитием деменции стали результаты анализа причин смерти 196 больных с деменцией (40 мужчин, 156 женщин) за 10 лет наблюдения, полученные в Leiden 85plus Study. Риск смерти от заболеваний, обусловленных атеросклерозом, после поправки на возраст у больных с деменцией оказался в 23 раза выше, чем среди лиц соответствующего пола без явлений деменции [50].
В двух эпидемиологических исследованиях прием ингибиторов ГМГКоА редуктазы ассоциировался со снижением риска сосудистой деменции и болезни Альцгеймера. В одном из них [51] из базы данных врачей общей практики Великобритании были отобраны 284 больных с деменцией в возрасте 50 лет и старше и случайным образом 1080 контрольных лиц соответствующего пола и возраста без деменции. В группе контроля у 69% пациентов уровни липидов были нормальными, 13% имели гиперлипидемию, но не принимали липидснижающие препараты, 11% получали статины, а 7% принимали другие гиполипидемические препараты. Относительный риск деменции после поправки на возраст, пол, курение, индекс массы тела, наличие коронарной болезни, гипертонии и церебральной ишемии среди принимавших статины был на 70% ниже (относительный риск 0,29; 95% доверительный интервал 0,130,63, p<0,002), чем в других анализируемых группах. Не было обнаружено достоверной связи риска деменции с приемом других, отличных от статинов гиполипидемических средств или с наличием гиперлипидемии без лечения [51].
В другом исследовании анализировали распространенность болезни Альцгеймера в группах больных старше 60 лет, отобранных из компьютерной базы данных трех больниц [52]. Частота болезни Альцгеймера среди тех, кто принимал статины, в частности ловастатин и правастатин, оказалась на 6073% ниже (p<0,001), чем среди всех больных, включенных в исследование, или у тех, кто получал другие (не гиполипидемические) препараты для лечения гипертонии и ИБС.
Деменция гетерогенное заболевание, включающее болезнь Альцгеймера и сосудистую деменцию. Риск ее развития зависит от генетических факторов, перенесенных инсультов и инфарктов миокарда, наличия атеросклеротических бляшек в сонных артериях, артериальной гипертонии, курения, гиперхолестеринемии. Если учесть, что деменция поражает 10% населения старше 65 лет [51], полученные данные о снижении риска деменции на фоне приема статинов вселяют определенный оптимизм. Вместе с тем механизм положительного влияния терапии статинами на риск деменции далеко не ясен. В качестве вероятных объяснений рассматриваются снижение на фоне приема ингибиторов ГМГКоА редуктазы сердечнососудистых осложнений, замедление прогрессирования атеросклероза, противовоспалительный эффект статинов. Предполагается, что важную роль играет подавление опосредованного холестерином отложения апопротеина Е4 и bамилоида, которые рассматриваются в качестве возможных факторов риска болезни Альцгеймера и сосудистой деменции. Апопротеин Е4 холестерин переносящий белок. В отношении bамилоида полагают, что он, накапливаясь, вызывает нейродегенерацию мозга. В экспериментах на мышах показана ассоциация избыточного количества апопротеина Е4 в крови с риском болезни Альцгеймера, а также влияние метаболизма холестерина на концентрацию bамилоида.
Заключение
За время, прошедшее после открытия первого статина компактина японским ученым Ендо, ингибиторы ГМГКоА редуктазы заняли лидирующее место среди гиполипидемических препаратов. Со статинами связаны наибольшие успехи в лечении гиперлипидемий. Появление статинов стало поворотным пунктом в профилактике сердечнососудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом. Эффективность и безопасность этих средств продемонстрированы в крупных длительных многоцентровых рандомизированных исследованиях с клиническими конечными точками.
Накопленные в последнее время данные показывают, что терапия статинами может (и очевидно должна) быть начата еще в период обострения ИБС. ｫВторым пришествием статиновｻ [53] назван переживаемый сейчас медицинской общественностью период еще большего повышения интереса к этим средствам в связи с выявлением их положительного действия на риск цереброваскулярных событий. Убедительные данные об уменьшении риска инсультов и деменции при применении статинов наряду с установлением возможности их назначения во время госпитализации по поводу обострения ИБС должны стать основой для расширения числа лиц, использующих достоинства этой группы лекарств. Они, безусловно, будут стимулом для преодоления барьера все еще высокой стоимости статинов, которые, как выясняется, способны продлить не просто жизнь человека, но именно его активную, полноценную жизнь.
Литература:
1. Blankenhorn DH, Azen SP, Kramsch DM et al. Coronary angiographic changes with lovastatin therapy. The Monitored Atherosclerosis Regression Study. Ann Intern Med 1993;119:969-76.
2. Waters D. Higginson L, Gladstone P. Et al. Effects of monotherapy with an HMG-CoA reductase inhibitor on the progression of coronary atherosclerosis as assessed by serial quantitative arteriography. The Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial. Circulation 1994;344:633-8.
3. MAAS Investigators. Effect of simvastatin on coronary atheroma: the Multicentre Anti-atheroma Study (MAAS). Lancet 1994;344:633-8.
4. Pitt B, Mancini GBJ, Ellis SG et al. Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary arteries (PLAC-1): reduction in atherosclerosis progression and clinical events. J Am Coll Cardiol 1995;26:1133-9.
5. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. Circulation 1995;91:2844-2850.
6. Falk E, Shah PK; Fuster V. Coronary Plaque Disruption. Circulation 1995;92:657-671
7. Berliner JA ey al: Atherosclerosis: Basic mechanisms, oxidation, inflammations, and genetics.Circulation, 1995; 91:2488.
8. Ross R. Atherosclerosis - an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340:115-126.
9. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344:1383-1389
10. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al, for the Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009.
11. Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357.
12. Shepard J, Cobb SM, Ford I, et al, for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307.
13. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al, for the AFCAPS/TexCAPS Research Group. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA. 1998;279:1615-1622.
14. Prevention of Coronary Heart Disease in Clinical Practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of the European and other Societies on Coronary Prevention. Eur Heart J 1998; 19: 1434-1503.
15. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486-97.
16. Rosenson RS, Tangney CC. Antiatherothrombotic properties of statins: implications for cardiovascular event reduction. JAMA. 1998;279:16431650
17. Cohen JD, Drury JH, Ostdiek J et al. Benefits of Lipid Lowering on Vascular Reactivity in Patients with Coronary Artery Disease and Average Cholesterol Levels: A Mechanism for Reducing Clinical Events? Am Heart J 2000;139:734738.
18. Rosensen RS, Tangney CC, Casey LC. Inhibition of proinflammatory cytokine production by pravastatin. Lancet 1999;353:983984.
19. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA et al. Inflammation, pravastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Circulation 1998;98:83944.
20. Aikawa M, Rabkin E, Sugiyama S, Libby P.. An HMGCoA Reductase Inhibitor, Cerivastatin, Suppresses Growth of Macrophages Expressing Matrix Metalloproteinases and Tissue Factor In Vivo and In Vitro. Circulation 2001;103:276283.
21. Keidar S, Aviram M, Maor I et al. Pravastatin inhibits cellular cholesterol synthesis and increases low density lipoprotein receptor activity in macrophages: in vitro and in vivo studies. Br J Clin Pharmac 1994;39:513519.
22. Corsini A., Bernini F., Quarato P., Donetti E., Bellosta S., Fumagalli R., Paoletti R., Soma V.M. Nonlipidrelated effects of 3hydroxymethylglutaril coenzyme A reductase inhibitors. Cardiology 1996; 87: 458468.
23. Dangas G, Badimon JJ,.Smith DA et al. Pravastatin Therapy in Hyperlipidemia: Effects on Thrombus Formation and the Systemic Hemostatic Profile. J American College of Cardiology 1999;33:12941304.
24. Buchwald H, Varco RL, Matts JP et al. for the POSCH Group. Effect of partial ileal bypass surgery on mortality and morbidity from coronary heart disease in patients with hypercholesterolemia: report of the Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias (POSCH). N Engl J Med. 1990;323:946955
25. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz et al for the Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigatotors. Effects of Atorvastatin on early recurrent Ischemic Events in acute Coronary Syndromes. JAMA 2001; 285:17111718.
26. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993;329:977986.
27. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive bloodglucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837853.
28. Lewis SJ, Moye LA, Sacks FM et al. Effect of pravastatin on cardiovascular events in older patients with myocardial infarction and cholesterol levels in the average range. Results of the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) trial. Ann Intern Med 1998;129:681689.
29. Heart And Stroke Statistical Update 1999. American Heart Association.
30. Prospective Studies Collaboration. Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13,000 strokes in 450,000 people in 45 prospective cohorts. Lancet. 1995;346:16471653.
31. Iso H, Jacobs DR, Wentworth D et al. Serum cholesterol levels and 6year mortality from stroke in 350,977 men screened for the Multiple Risk Factor Intervention Trial. N Engl J Med. 1989;320:904910.
32. Eastern Stroke and Coronary Heart Disease Collaborative Research Group. Blood pressure, cholesterol, and stroke in eastern Asia. Lancet 1998;352:18017.
33. Tanne D, Koren N. Blood lipids are important independent risk factors for ischemic stroke or TIA: A prospective followup of over 11,000 patients in the BIP registry. Stroke. 2001;32:321. Abstract.
34. Sacco RL, Benson RT, Kargman DE et al. Highdensity lipoprotein cholesterol and ischemic stroke in the elderly: the Northern Manhattan Stroke Study. JAMA 2001;285:27292735.
35. Atkins D, Psaty BM, Koepsell TD, et al. Cholesterol reduction and the risk for stroke in men: a metaanalysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med. 1993;119:136145.
36. Hebert PR, Gaziano JM, Hennekens CH. An overview of trials of cholesterol lowering and risk of stroke.Arch Intern Med 1995;155:505.
37. Hebert PR, Gaziano JM, Chan KS, Hennekens CH. Cholesterol lowering with statin drugs,risk of stroke,and total mortality:an overview of randomized trials. JAMA 1997;278:31321.
38. Blauw GJ, Lagaay AM, Smelt AHM, Westendorp RGJ. Stroke, statins, and cholesterol: a metaanalysis of randomized, placebocontrolled, doubleblind trials with HMGCoA reductase inhibitors. Stroke 1997;28:94650.
39. Bucher HC, Griffith LE, Guyatt GH. Effect of HMGcoA reductase inhibitors on stroke: a metaanalysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 1998;128:8995
40. Crouse JR III, Byington RP, Furberg CD. HMGCoA reductase inhibitor therapy and stroke risk reduction: an analysis of clinical trials data. Atherosclerosis. 1998;138:1124.
41. Pedersen TR, Kjekshus J, Pyorala K, et al. Effect of simvastatin on ischemic signs and symptoms in the Scandinavian Simvastatin Survival Study. (4S). Am J Cardiol 1998;81:3335.
42. Plehn JF, Davis BR, Sacks FM et al.. Reduction of Stroke Incidence After Myocardial Infarction With Pravastatin: The Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Study. Circulation 1999;99:216223.
43. White H D, Simes R.J, Anderson NE et al. Pravastatin therapy and the risk of stroke. N Engl J Med 2000;343:31726.
44. Byington RP, Davis BR, Plehn JF, et al. Reduction of stroke events with pravastatin: the Prospective Pravastatin Pooling (PPP) Project. Circulation. 2001;103:387392.
45. Crouse JR III. Assessment and management of carotid disease. Annu Rev Med 1992;43:30116.
46. Chambless LE, Heiss G, Folsom AR, Rosamond W, Szklo M, Sharrett AR, et al. Association of coronary heart disease incidence with carotid arterial wall thickness and major risk factors: the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study, 19871993. Am J Epidemiol 1997; 146: 483494.
47. Goldstein LB., Adams R, Becker K et al. AHA Scientific Statement: Primary Prevention of Ischemic Stroke. A Statement for Healthcare Professionals From the Stroke Council of the American Heart Association. Stroke 2001;32:280.
48. Bryan RN, Wells SW, Miller TJ et al. Infarctlike lesions in the brain: prevalence and anatomic characteristics at MR imaging of the elderly: data from the Cardiovascular Health Study. Radiology. 1997;202:4754.
49. van Exel E, Gussekloo J, Houx P et al. The impact of atherosclerosis on cognitive function. Atherosclerosis 2001; 2:57. Abstracts of 72nd congress of the European Atherosclerosis Society. Glasgow, 2023 may, 2001.
50. Gussekloo J, Heeren TJ, Btaun GJ. Further evidence for atherosclerosis underlyng dementia in the oldes old. Atherosclerosis 2001;2:43. Abstracts of 72nd congress of the European Atherosclerosis Society. Glasgow, 2023 may, 2001.
51. Jick H; Zornberg GL; Jick SS et al. Statins and the risk of dementia. Lancet 2000;356(9242):162731.
52. Wolozin B, Kellman W; Ruosseau P; Celesia GG; Siegel G. Decreased prevalence of Alzheimer disease associated with 3hydroxy3methyglutaryl coenzyme A reductase inhibitors. Arch Neurol 2000;57(10):143943.
53. Plutzky J, Ridker PM. Statins for Stroke: The Second Story? Circulation 2001; 103:348.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала
Главная страница --> 