Место антагонистов кальция третьего поколения в современной фармакотерапии артериальной гипертонии

Ж.Д. Кобалава
Кафедра внутренних болезней Российского университета дружбы народов

Появившись около 20 лет назад, антагонисты кальция стали одним из наиболее важных достижений в лечении артериальной гипертонии. В течение последних нескольких лет происходит активное увеличение арсенала применяемых препаратов этого класса. Совершенствуются формы существовавших ранее препаратов, синтезируются новые химические соединения, пересматриваются показания для их применения.

На сегодняшний день в группе антагонистов кальция – производных дигидропиридина – современные пролонгированные лекарственные формы практически полностью вытеснили короткодействующие препараты первого поколения.

Наиболее значимые отрицательные свойства короткодействующих дигидропиридинов объясняются быстрым началом и небольшой продолжительностью действия, что не только определяет необходимость многократного приема препаратов в течение суток, но может сопровождаться рефлекторной нейрогуморальной активацией. В результате возможно повышение вариабельности (колебаний) АД и частоты сердечных сокращений. Суточная кривая АД в результате напоминает зубья пилы.

Эти моменты заслуживают особого внимания, так как тахикардия и вариабельность АД являются независимыми факторами риска прогрессирования осложнений артериальной гипертонии. Кроме того, при применении этих препаратов у пожилых пациентов может реализоваться их прямое отрицательное инотропное действие с последующим угнетением функции миокарда.

Некоторые из этих недостатков были преодолены у антагонистов кальция второго поколения, однако и их фармакокинетические, и фармакодинамические характеристики еще далеки от идеала. Так, при однократном назначении в течение суток имеется неравномерность гипотензивного действия с возможным чрезмерным снижением АД в период максимального действия (максимальный эффект) и недостаточным – к исходу суток (остаточный эффект). Эти колебания АД могут сопровождаться периодической активацией симпатической нервной системы. Для некоторых препаратов имеются проблемы высокой биодоступности. История клинического внедрения антагонистов кальция была несколько омрачена опытом применения мибефрадила, представителя новой подгруппы селективных блокаторов Т_каналов, который, обладая высокой антигипертензивной активностью, был изъят из клинического применения из-за многочисленных случаев взаимодействия с другими препаратами.

Однако несмотря на то, что с появлением антагонистов кальция второго поколения связан несомненный прогресс в эффективности и безопасности, актуальной проблемой было создание более совершенных препаратов. Требованием к антагонистам кальция третьей генерации стало равномерное высвобождение активного вещества на фоне равномерно выраженного (включая ранние утренние часы) и более продолжительного действия. При разработке новых препаратов стояли задачи улучшения органопротективных характеристик, а также безопасности в группе высокого риска и при взаимодействии с другими широко применяемыми препаратами. В настоящее время в группу антагонистов кальция третьего поколения входят два препарата из группы производных дигидропиридина – амлодипин и лацидипин (табл. 1). От других представителей класса они отличаются уникальным способом взаимодействия с высокоаффинными специфическими связывающими участками в комплексах кальциевых каналов и большой продолжительностью действия. Амлодипин имеет период полувыведения, составляющий 40–50 ч. Лацидипин, будучи высоко липофильным препаратом, обладает самым большим среди дигидропиридиновых антагонистов кальция коэффициентом мембранного распределения, что позволяет ему проникать через мембраны эндотелиоцитов и образовывать депо в двойном слое липидов, где располагаются медленные кальциевые каналы (рисунок).

Рис. Взаимодействие между дигидропиридиновыми рецепторами и лацидипином

Вышеуказанные характеристики амлодипина и лацидипина определяют постепенное начало и длительное антигипертензивное действие. Эти свойства являются важнейшими характеристиками антагонистов кальция третьего поколения, поскольку считаются необходимыми для оптимальной антигипертензивной терапии. Опытом клинического применения подтверждена высокая значимость отношения (коэффициента) остаточного эффекта к максимальному, а также незначительных колебаний артериального давления при однократном (в течение суток) приеме препаратов.

По-видимому, симпатическая активация играет главную роль в потенциально негативном влиянии короткодействующих антагонистов кальция первого поколения. Следует подчеркнуть, что, несмотря на отсутствие у антагонистов кальция третьего поколения реактивной симпатической активации, они не лишены малосущественных побочных эффектов, таких как гиперемия кожных покровов, головная боль, отеки голеней. Эти эффекты дозозависимы и обусловлены вазодилатацией.

В то же время антагонисты кальция современной генерации – уникальный класс по спектру безопасности. В отличие от ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и антагонистов рецепторов ангиотензина II при их клиническом применении не описано угрожающих жизни нежелательных явлений. Хорошая долгосрочная переносимость и безопасность препаратов третьего поколения была установлена для амлодипина в исследовании PRAISE (Prospective Randomised Amlodipine Survival Evaluation) в подгруппе пациентов с повышенным риском развития сердечно_сосудистых осложнений (больных с застойной сердечной недостаточностью) и для лацидипина при общей оценке данных по безопасности у большой группы пациентов.

Сведения об эффективности лацидипина в краткосрочном исследовании у пациентов с застойной сердечной недостаточностью также вселяют надежду в отношении безопасности применения данного препарата в рассматриваемой группе больных. Результаты этой работы указывают на определенное место, которое должны занять антагонисты кальция третьего поколения в терапии артериальной гипертонии, осложненной застойной сердечной недостаточностью. Результаты исследования VHeFT III (Vasodilator Heart Failure Trial III) показали, что дополнительное назначение пролонгированного антагониста кальция второго поколения фелодипина ER (extended release – с постепенным высвобождением) пациентам с застойной сердечной недостаточностью, предварительно получавшим эналаприл и диуретики, было безопасным при долгосрочном применении. Смертность и частота госпитализации была подобной у пациентов, получавших фелодипин и плацебо.

Важным аспектом применения антагонистов кальция третьего поколения представляется их специфический антиатеросклеротический эффект. Экспериментальные данные, а затем и результаты широкомасштабного рандомизированного контролируемого исследования ELSA (European Lacidipine Study in Atherosclerosis) показали, что лацидипин оказывает антиатеросклеротический эффект. Возможно, это свойство препарата реализуется за счет антиоксидантного действия, угнетения эндотелина и других механизмов атерогенеза. Механизмы антиатеросклеротического действия лацидипина приведены ниже:

По данным исследования ELSA, где сравнивалось влияние лацидипина и атенолола на прогрессирование атеросклероза, было обнаружено, что скорость увеличения толщины оболочек интимы и медии (ТИМ) в области бифуркации общей сонной артерии на фоне терапии лацидипином составила 0,009 мм/год и была на 40% ниже, чем при лечении атенололом.

Более выраженный эффект лацидипина в отношении ТИМ в области бифуркации общей сонной артерии – наиболее уязвимого места с точки зрения развития атеросклеротических бляшек – подтверждает правомочность интерпретации регресса ТИМ сонных артерий как проявления антисклеротических свойств лацидипина, а не как следствия регресса

гипертрофии сосудистой стенки в ответ на снижение АД. Сопоставимая антигипертензивная эффективность атенолола и лацидипина позволяет рассматривать антиатерогенное действие лацидипина как эффект, не зависящий от снижения АД. Эти данные являются подтверждением результатов экспериментальных исследований, в которых был показан антисклеротический эффект препарата в дозах меньших, чем антигипертензивные.

Еще раз следует отметить, что антагонисты кальция первого поколения могут использоваться только в отдельных случаях, когда стоимость лечения является главной проблемой, желательно в комбинации с бета-блокаторами. У остальных пациентов предпочтение следует отдавать препаратам более поздних поколений. Общепризнанно, что данные, полученные в исследованиях с препаратами короткого действия, не могут быть перенесены на более новые лекарственные формы. Существуют следующие показания и противопоказания к назначению антагонистов кальция (ОНК VI, ВОЗ/МОАГ, 1999):

При назначении препаратов из группы антагонистов кальция больному с артериальной гипертонией:

• сначала производится выбор подкласса препарата (например, дигидропиридины или фенилалкинамины);
• затем в пределах каждого подкласса осуществляется выбор конкретного препарата.

Верапамил и дилтиазем, обладая отрицательным ино- и хронотропным действием, противопоказаны при АВ-блокаде II–III степени, застойной сердечной недостаточности (NYHA III–IV). Дилтиазем и верапамил назначаются при остром инфаркте миокарда при неэффективности или непереносимости ._блокаторов, особенно в ситуациях с сохраняющимся болевым синдромом, тахисистолическим мерцанием предсердий при отсутствии застойной сердечной недостаточности и АВ-блокады.

Антагонисты кальция в модифицированных лекарственных формах с контролируемым высвобождением активного вещества и дигидропиридиновые антагонисты кальция III поколения, обладающие большой продолжительностью действия, оказанной безопасностью в группах высокого риска и выраженным органопротективным потенциалом, обоснованно сохраняют ведущие позиции среди основных классов антигипертензивных препаратов.

В отношении высоколипофильного антагониста кальция лацидипина с особыми мембраносвязывающими характеристиками впервые в условиях широкомасштабного продолжительного исследования ELSA подтвержден выраженный антисклеротический потенциал.

Таким образом, данные исследования ELSA не только укрепили позиции дигидропиридиновых антагонистов кальция третьего поколения, но и расширили перспективы их клинического применения.