Роль нитратов в современной терапии ишемической болезни сердца

Профессор С.Ю. Марцевич
ГНИЦ профилактической медицины МЗ РФ, Москва


Нитраты используются в кардиологии с конца XIX века. Первоначально их использовали для купирования приступов стенокардии. С середины XX века, когда появились препараты пролонгированного действия, их стали назначать и для предупреждения приступов стенокардии. В настоящее время существует огромное количество препаратов из группы нитратов, относящихся к различным химическим веществам и лекарственным формам, что ставит врача перед трудным выбором оптимального лекарства для конкретного больного.

Согласно современным рекомендациям по лечению ИБС [1] нитраты наряду с bадреноблокаторами и антагонистами кальция относятся к основным группам антиангинальных препаратов. Следует помнить, однако, что нитраты, в отличие от bадреноблокаторов и антагонистов кальция, не обладают никаким иным действием, кроме антиангинального, поэтому единственным показанием для назначения нитратов является наличие приступов стенокардии у больного; их не назначают (как bадреноблокаторы) для улучшения прогноза ИБС, а также для лечения других сердечнососудистых заболеваний, в частности, гипертонической болезни (как bадреноблокаторы и антагонисты кальция). В настоящее время нитраты практически не используют для лечения застойной сердечной недостаточности, их место при этой патологии заняли ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

Нитраты эффективны при всех видах стенокардии стабильной стенокардии напряжения, вариантой стенокардии, нестабильной стенокардии. На фоне терапии нитратами существенно возрастает переносимость больными физической нагрузки, при этом уменьшаются признаки ишемии миокарда. Это действие нитратов можно четко объективизировать с помощью проб с дозированными физическими нагрузками.

По выраженности антиангинального эффекта нитраты не уступают или даже превосходят bадреноблокаторы и антагонисты кальция. Так, в исследовании КИАП (Кооперативное изучение антиангинальных препаратов), проводившемся в середине 80х годов в нескольких клиниках СССР, у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения IIIIIго функционального класса было продемонстрировано, что нитраты у 27% больных являются самыми эффективными антиангинальными препаратами, т.е. существенно превосходят по выраженности антиангинального эффекта антагонисты кальция и bадреноблокаторы. Еще у 50% больных нитраты обладали равной эффективностью с антагонистами кальция и bадреноблокаторами [2]. Это свидетельствует о том, что в ряде случаев нитраты являются препаратами выбора для лечения стенокардии.

Проблема лечения стенокардии представляется особенно актуальной в России, так как частота ИБС очень высока (об этом можно судить по крайне высокому и, к сожалению, продолжающему расти уровню смертности от этого заболевания), а такие методы лечения стенокардии, как операция аортокоронарного шунтирования и коронарная ангиопластика, к сожалению, пока недоступны для большинства больных (по данным исследования ATP Angina Treatment Pattern, проводившегося в различных регионах России в 2001 г., операции аортокоронарного шунтирования выполняются 3,75% больных стабильной стенокардией напряжения, а процедуры ангиопластики не более чем 1% больных). Вот почему потребность в назначении нитратов в нашей стране остается крайне высокой.

Нитраты классифицируются по химической структуре, лекарственной форме, продолжительности действия. Из препаратов, относящихся к группе органических нитратов, в настоящее время используются три: нитроглицерин (точнее глицерила тринитрат), изосорбида динитрат и изосорбид5мононитрат. Последний препарат в качестве самостоятельного лекарственного средства стал использоваться сравнительно недавно, он является естественным метаболитом изосорбида динитрата, т.е. образуется из него при прохождении через печень.

Нитраты легко проникают через все слизистые оболочки, а также через кожу, поэтому они доступны в самых различных лекарственных формах. Эти лекарственные формы можно подразделить на следующие:

Всасывающиеся через слизистую оболочку рта. К ним относятся таблетки нитроглицерина для приема под язык, так называемые буккальные (т.е. предназначенные для аппликации на слизистую оболочку щеки или десны) лекарственные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата, аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата.

Для приема внутрь. Это различные таблетки и капсулы изосорбида динитрата, изосорбид5мононитрата, нитроглицерина. Таблетки могут быть обычными (тогда они действуют относительно недолго) либо изготовленными по специальной технологии, обеспечивающей постепенное высвобождение препарата, что позволяет продлить его действие.

Для накожного применения. Мази нитроглицерина и специальные наклейки (пластыри) нитроглицерина для аппликации на кожу. Такие пластыри рассчитаны на действие в течение 24 часов.

Для внутривенного введения. Ампулы с раствором нитроглицерина и изосорбида динитрата.

Нитраты можно подразделить также по продолжительности действия:

Препараты короткой продолжительности действия (до 1 ч). К ним относятся прежде всего таблетки нитроглицерина для приема под язык, различные аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата.

Препараты умеренно пролонгированного действия (от 1 до 6 ч). Сюда относятся обычные таблетки изосорбида динитрата, обычные таблетки изосорбид5мононитрата, а также таблетки нитроглицерина с замедленным высвобождением для приема внутрь. К этим препаратам относятся также и так называемые буккальные лекарственные формы нитратов предназначенные для аппликации на слизистую оболочку десны или щеки.

Препараты значительно пролонгированного действия специальные таблетки или капсулы изосорбида динитрата и изосорбид5мононитрата (например, Оликард капсулы, содержащие микросферы с дозированным высвобождением активного вещества); пластыри с нитроглицерином для накожного применения. Действие таких таблеток и капсул может продолжаться до 15 и более часов, а пластырей до 24 ч.

Большинство противопоказаний к назначению нитратов являются относительными. Их следует осторожно назначать при артериальной гипотензии, гиповолемии, а также пациентам с пролапсом митрального клапана. Нитраты не следует применять у пациентов с обструктивной кардиомиопатией, их применение противопоказано при повышенном внутричерепном давлении, кровоизлиянии в мозг.

Побочные действия нитратов немногочисленны, однако иногда они могут создавать определенные проблемы. В первую очередь это головная боль. При первом приеме нитратов головная боль появляется у большинства больных, при регулярном приеме она часто значительно уменьшается по интенсивности, а иногда совсем проходит. У некоторых больных, однако, при регулярном приеме нитратов интенсивность головной боли не уменьшается (как правило, у таких больных в анамнезе выявляются травмы головы), в таких случаях от приема нитратов приходится отказываться.

Недавно получены данные, свидетельствующие, что частота головной боли в определенной степени зависит от того, в какой лекарственной форме назначается нитрат. Было показано, что обычные таблетки изосорбида динитрата существенно чаще вызывали головную боль, чем таблетки изосорбид5мононитрата пролонгированного действия (препарат Оликард).

Нитраты иногда дают избыточный вазодилатирующий эффект (как правило, он возникает в начале лечения). Это проявляется значительным снижением артериального давления, тошнотой, в редких случаях коллаптоидным состоянием. Все эти явления, однако, не требуют специальной терапии, они быстро проходят при придании больному горизонтального положения. Эти побочные эффекты значительно чаще возникают при использовании лекарственных форм короткого действия и менее характерны для лекарственных форм пролонгированного действия.

При регулярном назначении нитратов их действие может ослабевать, это явление называется привыканием (толерантностью). Иногда (но далеко не всегда) привыкание к нитратам может представлять серьезную клиническую проблему. Это бывает тогда, кода эффект нитратов полностью исчезает (развитие полного привыкания). Чаще, однако, сталкиваются с тем, что эффект нитратов ослабевает, но остается клинически значимым (частичное привыкание).

Привыкание развивается не у всех больных и не всегда, его частота зависит от способа назначения препарата. Общая закономерность такова: риск развития привыкания выше тогда, когда препарат длительно находится в организме и когда его концентрации мало изменяются с течением времени. Поэтому чаще всего привыкание развивается при регулярном назначении лекарственных форм значительно пролонгированного действия, в первую очередь при назначении трансдермальных лекарственных форм.

Привыкание к нитратам обратимое явление. Если препарат в течение определенного срока исчезает из организма, чувствительность к нитратам восстанавливается. На этой закономерности основан принцип прерывистого назначения нитратов. Он подразумевает назначение нитратов таким образом, чтобы в течение суток создавался так называемый ｫпериод, свободный от действия нитратаｻ (поанглийски ｫnitratefree periodｻ). Продолжительность этого периода, как считается, должна составлять в сутки 68 ч. Поэтому нитраты стремятся назначать таким образом, чтобы в ночное время (когда в действии нитратов у большинства больных стабильной стенокардией напряжения нет необходимости) препарата не было в крови или его концентрация была бы минимальной. Формы выпуска препарата Оликард полностью удовлетворяют этим требованиям.

Прерывистый способ назначения нитратов значительно уменьшает риск развития привыкания, однако не исключает его полностью. У него есть ряд недостатков: вопервых, он не позволяет обеспечить эффект препарата в течение 24 ч (некоторым больным это все же необходимо), вовторых, при его использовании иногда может возникнуть так называемый синдром рикошета, или синдром отрицательного последействия (поанглийски ｫreboundｻ синдром). Он проявляется ухудшением состояния больного (иногда парадоксальным появлением приступов стенокардии в покое у больных, у которых ранее они отсутствовали) в ответ на быстрое исчезновение препарата из организма. Этот синдром является фактически частным случаем синдрома отмены. Он характерен в первую очередь для лекарственных форм нитратов короткого и умеренно пролонгированного действия и не возникает при использовании лекарственных форм для приема внутрь значительно пролонгированного действия, поскольку концентрация препарата при их назначении спадает плавно. Так, этот синдром не возникал при использовании таблеток изосорбид5мононитрата пролонгированного действия препарата Оликард, назначаемых 1 раз в день утром.

Единственным способом реализовать на практике высокую терапевтическую эффективность нитратов и одновременно максимально снизить риск их побочных и нежелательных эффектов (прежде всего развития привыкания к ним) эти препараты назначают дифференцированно в зависимости от тяжести ИБС и особенностей возникновения ишемии миокарда у конкретного больного [3]. Во всех случаях, когда это возможно, нитраты назначают прерывисто, таким образом, чтобы в течение дня оставался промежуток, свободный от действия нитрата это защищает больного от развития привыкания к препарату.

При нетяжелой стенокардии (Iго или IIго функционального класса), когда приступы возникают предсказуемо, только при физической нагрузке, нитраты назначают прерывисто в виде лекарственных форм короткого или умеренно пролонгированного действия перед ситуациями, которые могут спровоцировать приступ стенокардии. Для этого наиболее подходят формы с быстрым началом действия аэрозоли НГ или ИД, лекарственные формы НГ для аппликации на десну, обычные таблетки ИД.

При более тяжелом течении стенокардии, когда приступы возникают чаще, при меньшей физической нагрузке, а также в покое, нитраты назначают в виде лекарственных форм пролонгированного действия, при этом, если это возможно, также стараются в течение суток создавать период, свободный от действия нитратов. При стенокардии III функционального класса нитраты назначают таким образом, чтобы обеспечить постоянный эффект в течение дня. Для этого назначают либо обычные таблетки ИД и ИМН 34 раза в день, либо, что удобнее, таблетки ИД или ИМН значительно пролонгированного действия 1 раз в день утром (например, препарат изосорбид5мононитрата пролонгированного действия Оликард, выпускающийся фирмой Solvay Pharma в России).

При стенокардии IV функционального класса нитраты приходится назначать таким образом, чтобы обеспечить постоянный эффект в течение всех 24 ч, т.е. непрерывно. Для этого назначают лекарственные формы ИД или ИМН значительно пролонгированного действия 2 или даже 3 раза в день. Следует помнить, что при таком способе назначения нитратов риск развития привыкания к ним особенно высок.

Безусловно, практический врач, назначая лечение нитратами, должен стремиться оценить эффективность лечения. Желательно, чтобы во время лечения больной вел дневник, в котором отмечал количество приступов стенокардии и уровень физической активности. Об эффекте лечения можно говорить лишь в том случае, если количество приступов стенокардии на фоне лечения сократилось не менее чем в 2 раза при том же уровне физической активности.

Наиболее надежный способ объективизировать эффект антиангинальной терапии вообще и терапии нитратами, в частности, проведение пробы с дозированной физической нагрузкой на тредмиле или велоэргометре на фоне действия препарата и сравнение ее с результатами такой же пробы, проведенной до назначения препарата. Однако этот способ мало реален в клинической практике.

Существует и косвенный способ оценки действия нитрата. Показано, что эффективные дозы нитратов вызывают снижение систолического артериального давления (САД) в покое на 1520 мм рт. ст. Если САД снижается в меньшей степени эффект, как правило, недостаточный, если в большей степени возрастает риск побочных явлений. Практический врач может легко оценить, в какой степени снизилось САД на фоне терапии, измерив этот показатель до приема препарата, а затем на фоне его максимального действия (оно обычно наступает через 12 ч после приема препарата).

Таким образом, нитраты являются высокоэффективными антиангинальными препаратами, они безусловно должны использоваться, как основные препараты для предупреждения приступов стенокардии и улучшения переносимости больным физической нагрузки. Лечение этими препаратами, однако, не должно проводиться шаблонно. Лишь в том случае, когда терапия нитратами максимально индивидуализирована, она принесет желаемый результат.

Литература:

1. ACC/AHA/ACPACIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J. Amer. Coll. Cardiol. 1999; 33: 20922198.

2. Metelitsa V.I., Kokurina E.V., Martsevich S.Y. Individual choice and longterm administration of the antianginal drugs for secondary prevention of ischemic heart disease: problems, new approaches. Sov. Med. Rev. A. Cardiology. 1991; 3: 111134.

3. Марцевич С.Ю. Дебюты ишемической болезни сердца: стратегия диагностики и лечения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2002; 1: 7683.

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.