Эффекты антагонистов кальция, АПФ_ингибиторов и других антигипертензивных препаратов: проспективный анализ рандомизированных исследований

Подготовлено редакционной коллегией журнала “Атмосфера. Кардиология” по материалам статьи “Effects of ACE-inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials”, опубликованной в “The Lancet”. V. 356. December, 2000.

К середине 1990-х годов были накоплены убедительные доказательства эффективности диуретиков и бета-блокаторов как кардиопротективных антигипертензивных средств. Благодаря системному обобщению результатов большого числа исследований (метаанализу) было выявлено, что длительное снижение систолического давления (САД) на 10–12 мм рт. ст. и диастолического давления (ДАД) на 5–6 мм рт. ст. в течение нескольких лет позволяет уменьшить риск развития инсульта на 38%, а ишемической болезни сердца (ИБС) – на 16%.

Тем не менее, количество исследований, где сравнивалось прямое влияние диуретиков и бета-блокаторов на степень риска инсульта или ИБС было весьма ограниченным. При этом четких различий между указанными группами препаратов обнаружено не было.

По мере развития фармацевтической индустрии и появления в арсенале врачей современных препаратов, таких как антагонисты кальция, АПФ-ингибиторы, и т.д. накопленных сведений становилось явно недостаточно. Более того, они были разрозненны, а порой и противоречивы. Так, например, при сопоставлении результатов небольшого числа работ, изучавших эффективность АПФ-ингибиторов и антагонистов кальция по сравнению с диуретиками и бета-блокаторами, каких_либо достоверных отличий выявлено не было.

В то же время, помимо изучения влияния препаратов указанных групп на течение и прогноз артериальной гипертензии (АГ), их действие исследовалось и при других сердечно-сосудистых заболеваниях. К примеру, было продемонстрировано 25% снижение повторных инфарктов и смертности у больных ИБС на фоне длительного применения бета-блокаторов.

Анализ работ по применению АПФингибиторов у пациентов с сердечной недостаточностью (СН) и нарушением функции левого желудочка (ЛЖ) показал 20–25% уменьшение риска смерти, инфаркта миокарда (ИМ), а также частоты госпитализаций по поводу усугубления проявлений СН. В то же время подобные сведения в отношении больных с сохраненной функцией ЛЖ весьма скудны. А вот обобщение результатов исследований, где АПФ-ингибиторы применялись у больных, перенесших ИМ, выявило уменьшение риска смерти на 7%.

Метаанализ исследований, в которых больным ИБС были назначены антагонисты кальция, предоставил доказательства некоторого увеличения смертности на фоне применения производных дигидропиридина (в основном короткодействующего нифедипина) и снижения этого показателя при использовании недигидроиридиновых препаратов (дилтиазема и верапамила). Однако для окончательных выводов необходимо проанализировать значительно больше данных.

Очевидно, что полученные в ходе разнообразных клинических испытаний сведения требовали полноценной систематизации и научно-клинического осмысления.

В последние 5 лет были завершены очередные и начаты новые циклы исследований лекарственных препаратов. Их задачей было уточнение особенностей влияния некоторых антигипертензивных средств, в том числе антагонистов кальция, АПФ-ингибиторов и т.д., на показатели летальности и сердечно-сосудистой заболеваемости у пациентов с АГ, в том числе и в сочетании с сахарным диабетом, ИБС, болезнями почек и другой патологией.

В конце 1990_х годов по инициативе Комитета международного общества по вопросам артериальной гипертензии ВОЗ (WHO-International Society of Hypertension Liaison Committee) была разработана программа обобщения данных многочисленных рандомизированных исследований. Целью программы стала подробная оценка влияния антагонистов кальция, АПФ_ингибиторов, других антигипертензивных препаратов на течение сердечно_сосудистых заболеваний в различных группах больных. Метаанализу были подвергнуты исследования с использованием плацебо, работы по сравнению тактик гипотензивной терапии различной интенсивности, а также применение гипотензивных препаратов разных классов.

В первую очередь тщательно исследовались выдвинутые предположения и гипотезы, составлялся и утверждался перечень научных работ для общего анализа, затем полученные результаты включались в расчеты (до момента объявления окончательных выводов по каждому из исследований).

Данные, полученные в ходе конкретных работ, заносились в таблицы и обрабатывались с применением стандартных статистических технологий.

Характеристика исследований и включенных в них пациентов. Был сделан анализ 15 клинических испытаний, включавших 74696 человек (средний возраст – 62 года, 53% – женщины). В шести работах оценивалось влияние активного медикаментозного препарата в сравнении с плацебо, в трех – изучались особенности различных режимов назначения антигипертензивных препаратов, в восьми – давалось заключение в отношении эффективности различных классов гипотензивных препаратов (таблица).

Влияние на АД. В плацебоконтролируемых исследованиях с антагонистами кальция SYST-EUR различия в снижении САД/ДАД составляли 10/5 мм рт. ст. (средняя взвешенная двух плацебоконтролируемых исследований 9/5 мм рт. ст.). В работах, где сравнивалось действие АПФ-ингибиторов с плацебо, различия в снижении САД/ДАД составляли 3/1 мм рт. ст. (исследование HOPE) и 6/4 мм рт. ст. (PART 2).

При сравнении более и менее интенсивных подходов к лечению АГ в рандомизированных группах значения снижения САД/ДАД варьировали от 3/3 мм рт. ст. (HOT) до 10/5 мм рт. ст. (UKPDS_HDS).

На фоне назначения антигипертензивных препаратов разных классов, включая и схемы, предполагавшие лечение АПФ_ингибиторами, диуретиками и ._блокаторами, САД изменялось незначительно (0–3 мм рт. ст.). Также не было выявлено достоверных различий АД в группах, принимавших дигидропиридиновые антагонисты кальция, диуретики и бета-блокаторы, однако у пациентов, длительно лечившихся недигидропиридиновыми антагонистами кальция, значения САД были на 3 мм рт. ст. выше, чем при использовании диуретиков и бета-блокаторов.

Влияние на смертность и основные сердечно_сосудистые заболевания. В двух сравнительных исследованиях антагонистов кальция с плацебо (SYST_EUR и PREVENT) было зарегистрировано снижение риска развития инсульта, основных сердечно-сосудистых катастроф и смерти от сердечнососудистых причин на 30–40%.

Сравнительные исследования с плацебо. Работы по оценке влияния АПФ-ингибиторов и плацебо в большей степени проводились с привлечением пациентов, имеющих длительный сердечно-сосудистый анамнез и сахарный диабет, но не АГ. В соответствии с заключением исследования HOPE, среди пациентов, принимавших АПФ-ингибиторы, наблюдалось значительное (до 20–30%) снижение числа инсультов, новых случаев ИБС, основных сердечно-сосудистых катастроф, смертности от кардиоваскулярных причин, а также общей смертности.

Сравнительные исследования более и менее интенсивных схем лечения АГ. Среди пациентов, получавших более интенсивную антигипертензивную терапию, отмечалось 15–20% снижение риска инсульта, ИБС и ряда других сердечно_сосудистых катастроф (исследование ABCD).

Сравнительные исследования применения различных групп препаратов. В целом в работах, где сравнивалась эффективность АПФ-ингибиторов, диуретиков и бета-блокаторов, не было получено статистически значимых различий по каким-либо показателям за исключением инсульта.

Только в исследовании CAPPP наблюдалось исключительно большое число инсультов среди пациентов, которые лечились АПФ-ингибиторами. По-видимому, столь неблагоприятное явление обусловлено изначально более высокими цифрами АД у данной группы больных. Именно по этой причине им и были назначены указанные препараты.

Напротив, при изучении преимуществ терапевтических схем, включавших антагонисты кальция, было выявлено существенное снижение риска инсультов (на 13%) по сравнению с диуретиками и бета-блокаторами. Однако на фоне длительного назначения антагонистов кальция имело место повышение риска проявлений ИБС на 12%. Во всех рандомизированных группах вне зависимости от класса антагонистов кальция не отмечалось статистически значимых различий риска развития сердечной недостаточности, основных сердечно-сосудистых катастроф, включая смерть от сердечно-сосудистых причин, а также показатель общей смертности.

Тем не менее, ни одно исследование и ни один анализ не позволили отдать предпочтение одной из медикаментозных групп в отношении снижения частоты инсультов, смерти от кардиоваскулярных причин и общей смертности.

Результаты первого цикла обобщающего анализа доказывают, что возможности антигипертензивных средств не ограничиваются назначением лишь диуретиков и бета-блокаторов. Обзор плацебоконтролируемых исследований с антагонистами кальция выявил, что последние уменьшают риск инсульта и прочих неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 30–40%, в первую очередь среди пожилых пациентов с изолированной систолической гипертензией.

Плацебоконтролируемые исследования с АПФ-ингибиторами показывают, что даже при незначительном снижении АД эти препараты уменьшают риск инсульта, ИБС и основных сердечно-сосудистых катастроф на 20–30% у пациентов с высоким риском, имеющих длительную историю сердечно-сосудистого заболевания или сахарный диабет. К сожалению, лица, вошедшие в исследования, не были распределены по группам на основании исходных значений АД, что не позволило сделать выводы о влиянии АПФ-ингибиторов на прогноз сердечно-сосудистых заболеваний в зависимости от уровня АГ.

Данные, полученные при сравнении различных схем применения антигипертензивных препаратов, позволяют составить представление о потенциально важных различиях схем снижения АД, предполагающих более или менее интенсивное вмешательство.

Режимы лечения, включающие антагонисты кальция, АПФ-ингибиторы и бета-блокаторы, позволяли достичь более низких цифр АД, что благоприятно сказывалось на течении ИБС, частоте инсультов и других коронарных осложнений. Однако эти данные тесно коррелируют с исходными значениями АД и напрямую зависят от степени снижения АД антигипертензивными препаратами у больных АГ.

Анализ сравнительных исследований лечения АГ медикаментозными препаратами различных классов позволил сделать предположение о том, что между их эффектами существуют умеренные, но, тем не менее, возможно очень важные различия. Это, в частности, имеет отношение к работам, оценивающим результаты назначения антагонистов кальция, диуретиков и бета-блокаторов. Так, на фоне применения антагонистов кальция отмечался меньший риск развития инсультов.

При изучении различий терапевтических схем, включавших антагонисты кальция и АПФ-ингибиторы, достоверное снижение риска ИБС на фоне лечения АПФ-ингибиторами было продемонстрировано лишь в одной небольшой работе. Однако в других, более масштабных исследованиях каких-либо существенных различий между группами препаратов выявлено не было.

Таким образом, обобщая изложенные выше результаты метаанализа, можно сделать следующее заключение.

Анализ плацебоконтролируемых исследований с антагонистами кальция (два исследования, включавших 5520 пациентов в основном с АГ) показал снижение частоты инсультов на 39% (15–56) и сердечно-сосудистых катастроф на 28% (13–41%). Обобщая результаты сравнительных исследований назначения антигипертензивной терапии различной интенсивности (три исследования, под наблюдением находилось 20408 больных АГ), необходимо отметить уменьшение риска инсульта на 20% (2–35%), ИБС – на 19% (2–33%), а также сердечно-сосудистых катастроф на 15% (4–24%) при назначении более интенсивного лечения.

Анализ плацебоконтролируемых исследований с АПФ-ингибиторами (четыре исследования, в которые вошли 12124 пациента преимущественно с ИБС) подтвердил снижение частоты инсультов на 30% (15–43%), ИБС – на 20% (11–28%) и опасных сердечно-сосудистых катастроф – на 21% (14–27%). В ходе сравнения схем лечения антигипертензивными препаратами различных групп (восемь работ, 37827 обследованных больных АГ) был выявлен ряд причинно обусловленных эффектов на фоне применения антагонистов кальция и других лекарств. Однако все они не были статистически значимыми.

Очевидно, что значение подобных работ крайне велико для развития кардиологии. Полученные в ходе обобщения результатов многих исследований сведения имеют большое прикладное значение. Тем не менее, ряд вопросов в настоящее время представляется до конца неясным.

По-видимому, большинство возникших в ходе данного метаанализа проблем и сомнений удастся разрешить при проведении следующих работ. Исследования будут продолжаться, ведь в итоге с их помощью будут разработаны оптимальные подходы к лечению пациентов, каждый из которых имеет индивидуальные особенности.