Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на состояние органов-мишеней при артериальной гипертонии

Профессор Ю.А. Карпов, к.м.н. А.Т. Шубина
Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ, Москва

Артериальная гипертония (АГ) является одним из важнейших факторов риска развития сердечно–сосудистых катастроф. В России на долю инсульта и ИБС в структуре общей смертности среди мужчин старше 45 лет приходится 40,8%, а среди женщин того же возраста – 45,4% [1]. В то же время адекватная гипотензивная терапия позволяет снизить риск развития инсульта на 35–40% и инфаркта миокарда на 15–20% [2].

Установлено, что новые гипотензивные препараты (ингибиторы АПФ, дигидропиридиновые антагонисты кальция 2–го поколения) не уступают традиционным препаратам (диуретикам и b-блокаторам) по влиянию на частоту развития мозгового инсульта и инфаркта миокарда [3]. Вместе с тем многочисленные клинические и экспериментальные исследования показали, что ингибиторы АПФ не только эффективно снижают и контролируют уровень АД, но и оказывают благоприятное воздействие на состояние органов–мишеней при АГ – миокард, сосуды, почки. В этом аспекте лечения АГ ингибиторы АПФ занимают лидирующее положение среди всех известных на сегодняшний день групп гипотензивных препаратов.

Наиболее ранним эхокардиографическим признаком формирования гипертонического сердца является нарушение диастолической функции миокарда левого желудочка. Под действием ангиотензина II и альдостерона увеличивается синтетическая функция фибробластов, что приводит к накоплению в миокарде волокон коллагена, увеличению его жесткости и снижению податливости стенок сердца. В дальнейшем происходит увеличение массы миокарда левого желудочка. Развитие гипертрофии миокарда у больных АГ имеет неблагоприятное прогностическое значение, так как ассоциируется с увеличением риска развития сердечно–сосудистых осложнений в 2–6 раз [5]. Кроме того, дальнейшее прогрессирование гипетрофических и фиброзных изменений в миокарде может приводить к снижению сократительной способности миокарда и развитию систолической сердечной недостаточности.

Многочисленные клинические исследования убедительно продемонстрировали способность ингибиторов АПФ вызывать обратное развитие гипертрофии миокарда левого желудочка [6]. Уже через 6 месяцев терапии цилазаприлом (Инхибейс, фармацевтическая компания Ф.Хоффманн–Ля Рош Лтд.) в дозе 2,5–5 мг/сут, как в виде монотерапии, так и в комбинации с гипотензивными препаратами других классов, отмечалось значимое уменьшение массы миокарда левого желудочка у больных АГ различной степени тяжести [7]. Ингибиторы АПФ вызывают обратное развитие фиброзных изменений в миокарде и улучшают диастолическую функцию миокарда левого желудочка. После 6 месяцев лечения цилазаприлом отмечалось увеличение времени изоволемического расслабления и улучшение показателей раннего наполнения левого желудочка в диастолу [8].

Таким образом, на фоне длительной терапии ингибиторами АПФ наблюдается обратное развитие гипертрофии миокарда и улучшение функционального состояния левого желудочка.

АГ, безусловно, является важнейшим фактором риска развития коронарного атеросклероза. В то же время у больных АГ признаки ишемии миокарда могут выявляться и при ангиографически интактных коронарных артериях [9]. У ряда пациентов данные изменения могут быть объяснены наличием относительной коронарной недостаточности на фоне гипертрофии миокарда левого желудочка. Однако часто клиника стенокардии и признаки ишемии миокарда обнаруживаются у больных АГ с интактными коронарными артериями и в отсутствие гипертрофии левого желудочка. Причиной таких изменений является уменьшение коронарного резерва, т.е. способности сосудов к дилатации, в том числе при увеличении нагрузки на миокард и повышении потребности в кислороде.

Морфологической основой снижения коронарного резерва при АГ являются структурные изменения сосудов микроциркуляторного русла, в которых происходят процессы эутрофического ремоделирования. Отмечается увеличение толщины мышечного слоя артериол: в первую очередь за счет перегруппировки гладкомышечных клеток вокруг просвета сосуда, и в меньшей степени – вследствие их гипертрофии, в результате чего уменьшается просвет и внешний диаметр сосуда. Кроме того, вследствие увеличения количества фибриллярных структур снижается податливость их стенок.

Хроническая гиперактивация РАС является также важнейшим фактором развития эндотелиальной дисфункции. Повышение активности АПФ, расположенного на поверхности эндотелиальных клеток, катализирует распад брадикинина. Уменьшение стимуляции брадикининовых рецепторов эндотелия приводит, в свою очередь, к уменьшению продукции эндотелий–зависимого фактора релаксации – оксида азота.

В результате возникающих структурных и функциональных изменений повышается склонность сосудов к вазоконстрикции и нарушается их способность адекватно реагировать на сосудорасширяющие стимулы.

В экспериментальных исследованиях на фоне длительного назначения ингибитора АПФ цилазаприла наблюдалось уменьшение структурных изменений артериол различных сосудистых бассейнов (рис. 1), увеличение резерва коронарного и церебрального кровотока, а также уменьшение частоты развития мозговых инсультов при артериальной гипертонии у лабораторных животных [10,11].

По данным биопсии подкожной жировой клетчатки у больных АГ, принимавших в течение 2 лет цилазаприл в дозе 2,5–5 мг/сут, выявлено уменьшение толщины мышечного слоя артериол, тогда как в группе пациентов, принимавших b-блокатор атенолол структурных изменений в сосудах на фоне лечения не наблюдалось. Кроме того, на фоне лечения цилазаприлом отмечалось восстановление способности сосудов к дилатации в ответ на введение ацетилхолина, что может отражать улучшение функционального состояния эндотелия на фоне лечения [12].

АГ является причиной развития 24% случаев терминальной почечной недостаточности. При системной АГ повышается тонус приносящих (афферентных) артериол почечных клубочков, что защищает почечные клубочки от развития внутриклубочковой гипертензии. При срыве механизмов ауторегуляции происходит повышение гидростатического давления в почечных клубочках, развиваются протеинурия и гломерулосклероз. У больных АГ без сахарного диабета скорость прогрессирования нарушений азотовыделительной функции почек определяется в первую очередь величиной гипотензивного эффекта. Замедление снижения скорости клубочковой фильтрации у больных АГ наблюдалось на фоне гипотензивных препаратов различных классов при условии адекватного контроля уровня АД. В то же время в сравнительном исследовании влияния ингибитора АПФ цилазаприла и b-блокатора атенолола на функцию почек у больных АГ отмечено более медленное снижение скорости клубочковой фильтрации у пациентов, принимавших цилазаприл 2,5–5 мг/сут, по сравнению с пациентами, лечившимися атенололом в дозе 50–100 мг/сут, несмотря на то, что оба препарата в равной степени снижали уровень АД (рис. 2) [13].

Ингибиторы АПФ обладают уникальной способностью оказывать влияние на тонус отводящих (эфферентных) артериол почечных клубочков. Считается, что преимущественное повышение тонуса эфферентных артериол является одним из основных механизмов развития диабетической нефропатии, так как вызывает появление внутриклубочковой гипертензии даже в отсутствие системной гипертонии. Данное обстоятельство может объяснять приемущества ингибиторов АПФ перед другими классами гипотензивных препаратов по влиянию на функцию почек у больных АГ с сахарным диабетом.

В нескольких клинических исследованиях отмечены преимущества терапии ингибиторами АПФ по сравнению с b-блокаторами и нифедипином по влиянию на скорость снижения клубочковой фильтрации у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов [14,15]. Кроме того, ингибиторы АПФ уменьшают проницаемость стенки клубочковых капилляров, что наряду со снижением гидростатического давления в клубочках почек способствует уменьшению суточной экскреции альбуминов с мочой (на 30–86%). Убольных АГ с сахарным диабетом 2 типа на фоне терапии эналаприлом реже, чем на фоне приема нифедипина (GITIS), отмечалось прогрессирование микроальбуминурии в макроальбуминурию (>300 мг/сут): в 19,1% и в 30,8% случаев, соответственно, за 5 лет наблюдения [15]. Учитывая наличие отчетливых нефропротективных свойств ингибиторов АПФ, их назначение рекомендуется всем больным с явной или скрытой диабетической нефропатией независимо от типа сахарного диабета и уровня системного АД.

1. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской федерации. Первый доклад экспертов Научного общества по изучению артериальной гипертонии, всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечно–сосудистым заболеваниям (ДАГ 1).

2. Collins R., Peto R., MacMahon S. et al. Blood pressure, stroke end coronary heart disease. Part 2. Short–term reductions in blood pressure: overwiew of randomized drug trial in their epidemiological context. Lancet 1990; 335 (8693): 827–838.

3. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive and Lipid–lowering treatment to Prevent Heart Attack Trial [ALLHAT]. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA 2002; 288(23): 3039–3042.

4. World Health Organisation–International Society of Hypertension. Guidelines for the Management of Hypertension. J. Hypertension 1999; 17(2): 151–183.

5. Weber KT, Brilla CG, Cleland JG et al. Cardioreparation and the concept of modulating cardiovascular structure and function. Blood Press 1993; 2(1): 6–21.

6. М.Ю. Вильчинская, Е.В. Сорокин, Я.В. Подиновская, Ю.А. Карпов. Оценка эффективности и переносимости нового ингибитора ангиотензинпревращающего фермента пролонгированного действия силазаприла у больных гипертонической болезнью. Тер. архив 1999; 65(9): 32–34.

7. И.Ж. Талипова, Р.М. Заславская, С.Ф. Беркинбаев. Цилазаприл в лечении больных артериальной гипертонией. Клин.медицина 2002; 80(8): 50–52.

8. Мoisejev V.S., Ivleva A.Y., Gurochkin A.B., Kobalava Z.D. Effects of cilazapril on cardiac structure and function in hypertension. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1994; 24 Suppl 3: S70–S72.

9. Motz W., Stauer B.E. Improvement of coronary flow reserve after long–term therapy with enalapril. Hypertension 1996; 27(5): 1031–1038.

10. Clozel J.P., Kuhn H., Hefti F. Vascular protection with cilazapril in hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 19 Suppl 5: S28–S33.

11. Hajdu M.A., Heistad D.D., Baumbach G.L. Effects of antihypertensive therapy on mechanics of cerebral arterioles in rats. Hypertension 1991; 17(3): 308–316.

12. Schiffrin E.L., Deng L.Y. Comparison of effects of angiotensin I–converting enzyme inhibition and beta–blockade for 2 years on function of small arteries from hypertensive patients. Hypertension 1995; 25(4 Pt2): 699–703.

13. Himmelmann A., Hansson L., Hansson B.G. et al. ACE inhibition preserves renal function better then beta–blockade in the treatment of essential hypertension. Blood Press 1995; 4(2): 85–90.

14. Luno J., Garcia de Vinuesa S., Gomez–Campdera F. et al. Effects of antihypertensive thrapy on progression of diabetic nephropathy. Kidney Int Suppl 1998; 68: S112–S119.

15. Сhan J.C., Ko G.T., Leung D.H. et al. Long–term effects of angiotensin–converting enzyme inhibition and metabolic control in hypertensive type 2 diabetic patients. Kidney Int. 2000; 57(2): 590–600.