Сравнительная клинико-фармакологическая характеристика гипотензивной эффективности и безопасности блокаторов медленных кальциевых каналов короткого и пролонгиро

Академик РАМН, профессор В.Г. Кукес, А.К. Стародубцев, Г.В. Раменская, Е.А. Топорова, И.С. Липатова
ММА имени И.М. Сеченова

Введение

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов (БМКК) широко применяются для лечения больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе и с артериальной гипертензией [1,3,7,9,13]. Среди препаратов этой группы значительное распространение получил нифедипин. Он был синтезирован в 1967 году в Германии и c начала 70-х годов стал применяться в клинической практике. В 1973 году в Японии был проведен 1-й Международный симпозиум, на котором были подведены первые итоги применения нифедипина в клинической практике. Столь быстрое признание данного лекарственного средства объяснялось его отчетливым действием при ряде заболеваний сердечно-сосудистого профиля и хорошей переносимостью. Препарат продолжает оставаться весьма популярным, занимая одно из ведущих мест по частоте назначения при лечении больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [6].

Известно, что фармакологические свойства нифедипина в значительной степени зависят не столько от концентрации препарата в крови, сколько от скорости изменения его концентрации. С. Kleinbloesem и соавторы [11] впервые продемонстрировали, что при быстром нарастании концентрации нифедипина в плазме крови его гемодинамическое действие значительно отличается от гемодинамического действия при постепенном нарастании его концентрации в крови. Так, при быстром нарастании концентрации нифедипина в крови авторы наблюдали существенное увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС), при этом диастолическое артериальное давление (ДАД) практически не изменялось. При постепенном нарастании концентрации нифедипина в крови, напротив, почти не происходило возрастания ЧСС, при этом ДАД существенно уменьшалось. Эта закономерность объясняет существенные различия в фармакологических свойствах разных форм нифедипина. Лекарственные формы короткого действия, создающие быстрое нарастание концентрации нифедипина в крови и последующий быстрый спад его концентрации, вызывают резкое снижение артериального давления (АД) и рефлекторное появление тахикардии, следствием чего могут быть различные нежелательные эффекты. В конце действия таких лекарственных форм в ответ на быстрое исчезновение препарата из крови может возникать так называемый эффект «рикошета» (rebound effect), фактически являющийся одним из видов синдрома отмены [6].

При использовании лекарственных форм нифедипина пролонгированного действия концентрация препарата в крови нарастает и снижается более плавно. Соответственно при их назначении не происходит рефлекторного увеличения тонуса симпатической нервной системы, для них не характерен также эффект «рикошета».

Первоначально нифедипин выпускался в виде так называемых быстрораспадающихся капсул, при применении которых в крови быстро создается высокая концентрация препарата, которая затем начинает столь же быстро снижаться. Эта лекарственная форма обеспечивает быстрое начало эффекта (что весьма удобно для некоторых состояний, например, при гипертонических кризах). Однако быстрое изменение концентрации нифедипина в этом случае может привести к ряду нежелательных эффектов: чрезмерному снижению АД, рефлекторному понижению тонуса симпатической нервной системы и развитию вследствие этого тахикардии. Есть все основания полагать, что ряд нежелательных действий нифедипина (проишемическое действие, синдром «рикошета») объясняется не только действием самого нифедипина, сколько особенностями действия данной лекарственной формы [6].

Необходимо отметить, что в исследованиях, в которых были получены данные об отрицательном влиянии нифедипина на прогноз жизни больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда (NINT, SPRINT-2), нифедипин применялся именно в виде быстрораспадающихся капсул [15].

Избежать нежелательных эффектов короткодействующих нифедипинов, сохранив при этом его преимущества в лечении артериальной гипертензии, - задача, которая решается «упаковкой» нифедипина в различные пролонгированные лекарственные формы. Ретардные формы - продолжительность эффекта 10-12 ч. При назначении лекарственных форм умеренно пролонгированного действия нифедипин поступает в кровь достаточно быстро, за счет чего пик его концентрации создается почти в те же сроки, что и при применении короткодействующего нифедипина. Однако концентрация препарата при этом снижается несколько медленнее, чем при применении обычных таблеток.

В последнее время появились и специальные лекарственные формы нифедипина значительного пролонгированного эффекта (таблетки контролируемого высвобождения, нифедипин GITS, нифедипин SR/GITS - продолжительность эффекта до 24 ч). В исследовании INSIGHT была доказана эффективность и безопасность подобных форм по сравнению с хорошо известными диуретиками [8]. В двойном слепом рандомизированном исследовании сравнивались два типа гипотензивной терапии: пролонгированная форма нифедипина - нифедипин-GITS и комбинация диуретиков - гидрохлортиазид и амилорид. Данное исследование показало, что принимавшие нифедипин-GITS 72% пациентов достигли целевого уровня АД и около 90% из них поддерживали этот уровень в течение 4 лет терапии. В сравнении с диуретиками смертность составила 12,1% (нифедипин-GITS) и 12,5% (диуретики), т.е. нифедипин-GITS обеспечивает такую же профилактику сердечно-сосудистых заболеваний, как и диуретики.

Проведенные исследования показали, что длительнодействующие формы нифедипина значительно снижают частоту неблагоприятных исходов по сравнению с плацебо [5,7,18] и по отдаленным результатам лечения не отличаются от b-адреноблокаторов и диуретиков [8]. В отличие от короткодействующих препаратов, применяемых в традиционных лекарственных формах, которые характеризуются определенными фармакокинетическими показателями, затрудняющими рациональное использование в клинической практике (быстрое и значительное нарастание концентрации в крови, короткий период полувыведения), нифедипины длительного действия снижают вариабельность АД и не оказывают стимулирующего нейрогуморального действия [2,5,6,12,14].

В связи с этим представляло интерес проведение исследования эффективности различных пролонгированных форм нифедипина с учетом их фармакодинамических и фармакокинетических свойств.

В исследование было включено 40 пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией. Исключались пациенты с наличием симптоматической артериальной гипертензии, патологией печени, почек, ЖКТ (желудочно-кишечного тракта), остаточными явлениями ОНМК (острого нарушения мозгового кровообращения). Были выделены эквивалентные группы пациентов. После «отмывочного» периода была начата терапия: Нифекард ХЛ 30 мг - один раз в сутки и нифедипин-ретард в дозе 20 мг - 2 раза в сутки, с дальнейшей индивидуальной коррекцией дозировки в течение 6 недель. В исследовании сравнивалось 2 пролонгированных нифедипина различных лекарственных форм. Нифекард ХЛ (Lek, Словения) - нифедипин конролируемого высвобождения SR/GITS. Новая лекарственная форма представляет собой сложную трехфазную таблетку, гелевый компонент которой позволяет контролировать концентрацию нифедипина в течение 24 часов. Кордафлекс-ретард - широко распространенная ретардная форма нифедипина. Сравнительная оценка включала в себя исследование клинических данных, оценку гемодинамических параметров, контроль возможных побочных эффектов. На 1, 3, 5 и 7-е сутки приема препаратов проводились параллельные фармакокинетические исследования.

В группе пациентов, принимавших Нифекард ХЛ, при однократном приеме отмечено постепенное нарастание антигипертензивного эффекта в течение 1,5-2 часов, сохранявшегося на протяжении 6-8 часов. Внезапного снижения артериального давления и увеличения частоты сердечных сокращений не отмечалось, что соответствовало постепенно нарастающей и стабильно сохраняющейся концентрации препарата в плазме крови При курсовом приеме препарата (в варьирующей дозе 30-60 мг однократно в сутки) достигался адекватный постоянный фон АД. Не было отмечено таких типичных побочных эффектов, как приливы, головокружение, гиперемия лица и тахикардия (табл. 1).

У пациентов, принимавших нифедипин-ретард, при однократном приеме через 30-40 минут отмечены случаи резкого снижения АД, гиперемия лица, ощущение приливов; антигипертензивный эффект более кратковременен - в течение 3-4 часов, отмечалась тенденция к тахикардии. То есть было отмечено более быстрое нарастание антигипертензивного эффекта (в течение 1-1,5 часов), но более кратковременное его удержание, что объяснялось более низкой степенью всасывания и более быстрым его выведением по сравнению с Нифекардом ХЛ. При курсовом приеме нифедипин-ретард, после коррекции дозы (20-40 мг) отмечено удержание нормальных показателей АД при обязательном соблюдении двукратного режима приема препарата.

Переносимость Нифекарда ХЛ было оценена, как хорошая. Переносимость нифедипина-ретард была оценена, как средняя.

После приема Нифекарда ХЛ через 24 часа концентрация в плазме крови составляла 7,6+1,0 нг/мл, а после приема нифедипин-ретард 0,8+0,5 нг/мл. Значения С_max, AUC, MRT, T_1/2 - статистически достоверно выше у Нифекарда ХЛ (по сравнению с препаратом сравнения). Полученные данные показывают, что скорость всасывания препаратов одинакова, а степень всасывания статистически достоверно выше (p=0,00000125) у Нифекарда ХЛ, выведение замедленно (р=0,001074).

При использовании лекарственных форм нифедипина значительно пролонгированного действия, таких как Нифекард ХЛ, концентрация препарата в крови нарастает и снижается более плавно, чем при применении ретардной формы. Соответственно при их назначении не происходит рефлекторного увеличения тонуса симпатической нервной системы, снижается количество побочных эффектов, для них не характерен также эффект «рикошета». За счет этого гипотензивный эффект таких лекарственных форм является более равномерным, что является определяющим в оценке клинической эффективности и уверенном применении подобных препаратов для постоянной терапии артериальной гипертонии.

1. Андреев Н.А. Моисеев В.С. Антагонисты кальция в клинической практике. М., 1995.

2. Белоусов Ю.Б., Тхостова Э.Б. К вопросу о вреде и пользе нифедипина. Клин. фармакология и терапия,1996, №1, с.31-33.

3. Кукес В.Г. Клиническая фармакология.М., Мецицина, 2000, с.133-145,166-167.

4. Кукес В.Г., Павлова Л.И. Фармакокинетика, фармакодинамика и клиническая эффективность Адалата S L. Клиническая фармакология и терапия, 1996, №1, с.34.

5. Лазебник Л.Б., Кузнецов О.О., Соколов С.Ф. и др. Сравнительное клинико-фармакологическое изучение разных форм нифедипина у больных артериальной гипертонией в пожилом возрасте. Кардиология, 2000, №1, с.44-47.

6. Марцевич С.Ю. Особенности лечения нифедипином больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Кардиология, 1999, № 9, с.91-96.

7. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М., 1996, с. 97-123, 59-272, 425-438.

8. Петросян К.Ю. Антагонисты Са сохраняют жизнь больных гипертонией с сопутствующими факторами риска: результаты ADALAT INSIGHT исследования. Кардиология, 2000, №8, с.81.

9. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Антагонисты кальция.М., 1999.

10. Goulbourt U., Behar S., Reicher-Reiss H. et al. Early administration of nifedipine in suspected Acute myocardial infarction. The Secondary Prevention Reinfarction Israel Nifedipine Trial 2 Study. Arch. Intern. Med., 1993,v. 153, p.345-353.

11. Kleinbloesem C.H., Brummeien P., van Breimer D.D. Nifedipine Reletionsphip between pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin. Pharmacokinet., 1987.v.12, p.12-29.

12. Krakoff L.R. Modern approach to the treatment of hepertension. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1993, v.21,Suppl 2, p.14-17.

13. Opie L.H. Clinical of calcium channel antagonists drugs. -2-nd Ed.Boston,1990.

14. Opie L., Messerly F. Nifedipine and mortality. Grave defect in the dossier. Circulation, 1995, v. 92. P.1068-1073.

15. Report of the Holland Interuniversity Nifedipine/ Metoprolol Trial (NINT) Research Group. Erly treatment of unstabl angina in the coronary care unit: a randomised doubl-blind Placebo-controlled comparison of recurrent ischatmia in patients treated with nifedipine or Metoprolol or doth. Br. Heart J., 1986, v. 56, p.400-413.

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.