Замедляющие пульс антагонисты кальция - роль в современной терапии сердечно-сосудистых заболеваний

Профессор С.Ю. Марцевич
ГНИЦ профилактической медицины МЗ РФ, Москва

Термин «антагонисты кальция» был впервые предложен Fleckenstein в 1969 г. для обозначения фармакологических свойств препаратов, которые обладали одновременно коронарным вазодилатирующим и отрицательным инотропным эффектом [1]. Действие этих препаратов на миокард очень напоминало признаки дефицита кальция, описанные Ringer в 1882 г. [2]. Первый представитель антагонистов кальция - верапамил был синтезирован 21 мая 1959 г. доктором Ferdinand Dengel, на 10 лет раньше, чем появился термин «антагонисты кальция». В 1963 г. было начато использование верапамила в клинике для лечения стенокардии. В 70-е годы прошлого века были созданы и начали использоваться в клинике два других представителя антагонистов кальция - нифедипин и дилтиазем.

Антагонисты кальция - неоднородная группа препаратов. Исходя из химической структуры, их подразделяют на дигидропиридины (нифедипин, амлодипин, лацидипин и др.), фенилалкиламины (верапамил), бензотиазепины (дилтиазем).

Внутри каждой подгруппы антагонистов выделяют препараты первого поколения (таблетки обычной продолжительности действия, их назначают 3-4 раза в день) и препараты второго поколения (таблетки или капсулы пролонгированного действия, их назначают 1 или 2 раза в день).

Очень важной для клинициста является классификация антагонистов кальция, разделяющая все препараты на две большие подгруппы, исходя из их влияния на тонус симпатической нервной системы. Первая подгруппа - так называемые замедляющие пульс антагонисты кальция (или недигидропиридиновые антагонисты кальция). К ним относятся фактически два препарата - верапамил и дилтиазем. Вторая подгруппа - увеличивающие пульс антагонисты кальция, или дигидропиридины.

В свойствах замедляющих пульс антагонистов кальция преобладает отрицательное инотропное (уменьшение сократимости миокарда) и отрицательное хронотропное (уменьшение частоты сердечных сокращений - ЧСС) действие, а также способность уменьшать атриовентрикулярную проводимость (табл. 1). Эти свойства в большей степени выражены у верапамила и в несколько меньшей степени - у дилтиазема. За счет этих свойств недигидропиридиновые антагонисты кальция уменьшают тонус симпатической нервной системы, снижают потребность миокарда в кислороде. Это их действие сближает замедляющие пульс антагонисты кальция с b-адреноблокаторами (интересно, что первоначально верапамил также считали b-адреноблокатором). Вазодилатирующее действие замедляющих пульс антагонистов кальция также имеет место, но выражено слабее, чем у дигидропиридинов.

В свойствах увеличивающих пульс антагонистов кальция преобладает способность вызывать дилатацию периферических артерий. За счет этого они повышают тонус симпатической нервной системы и увеличивают ЧСС.

Описанные выше особенности действия двух подгрупп антагонистов кальция накладывают отпечаток на особенности их применения в клинике (табл. 2). Обе подгруппы применяют для лечения артериальной гипертонии и стабильной стенокардии напряжения, а также вазоспастической стенокардии. Дигидропиридиновые антагонисты кальция считаются противопоказанными у больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда (см. ниже), верапамил и дилтиазем с успехом используют при этих состояниях.

Верапамил и дилтиазем обладают антиаритмическими свойствами (они составляют отдельную группу антиаритмических препаратов) и широко используются для лечения суправентрикулярных нарушений ритма. Лекарственные формы верапамила для внутривенного введения весьма эффективны при купировании пароксизмальных суправентрикулярных тахикардий. И верапамил, и дилтиазем часто с успехом используются при постоянной форме мерцательной тахиаритмии для контроля за ЧСС.

Недигидропиридиновые антагонисты кальция обладают достаточно выраженным клиническим эффектом при гипертрофической кардиомиопатии. Было показано, что эти препараты способствовали существенному клиническому улучшению (уменьшение сердцебиения, одышки, головокружения и слабости), увеличению продолжительности дозированной физической нагрузки [3].

Противоречивы суждения о возможности и целесообразности использования антагонистов кальция при сердечной недостаточности. В настоящее время считается, что, как правило, антагонисты кальция не показаны при этом состоянии. Имеются данные о том, что добавление верапамила к ингибиторам АПФ способствует улучшению функции левого желудочка.

Высокая клиническая эффективность антагонистов кальция способствовала тому, что эти препараты интенсивно изучались в контролируемых рандомизированных исследованиях, оценивающих влияние на так называемые «конечные точки» - показатели смертности и вероятность возникновения тяжелых осложнений. Как известно, именно на эти показатели ориентируется в первую очередь «доказательная медицина».

Далеко не для всех антагонистов кальция такие исследования давали положительный результат, например, при остром инфаркте миокарда. Однако применение недигидропиридиновых антагонистов у таких больных было успешным. В 80–х гг. в Дании были проведены 2 крупных рандомизированных исследования, в которых изучалось влияние верапамила на отдаленные исходы острого инфаркта миокарда, - DAVIT-1 (Danish Verapamil Infarction Trial) и DAVIT-2. В исследование DAVIT-1 были включены 1775 больных острым инфарктом миокарда. На 2-й неделе после поступления в стационар больные с помощью рандомизации были поделены на 2 группы: 878 был назначен верапамил по 120 мг 3 раза в день, 897 больных получали плацебо. В исследование не включались больные с выраженной гипотонией, атриовентрикулярной и синоатриальной блокадами, выраженной застойной сердечной недостаточностью (под которой понимали такую сердечную недостаточность, когда было необходимо назначать фуросемид в дозе, превышающей 160 мг в день). Срок наблюдения за больными составил в среднем 16 месяцев [7].

За период наблюдения умерло 95 больных в группе, получавшей верапамил, и 119 больных в группе, получавшей плацебо (р = 0,11). Частота основных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы у больных, получавших верапамил (18%), оказалась достоверно меньше в сравнении с больными, получавшими плацебо (21,6%, р = 0,03).

Особенно интересными оказались данные дифференцированного анализа. У больных без признаков сердечной недостаточности в остром периоде инфаркта миокарда, получавших верапамил, смертность составила 7,7%, а у таких же больных, получавших плацебо - 11,8% (р = 0,02). Кроме того, было установлено, что эффективность верапамила различалась у больных с наличием и отсутствием признаков ишемии миокарда во время пробы с физической нагрузкой, проведенной перед выпиской больных из стационара. У больных с наличием депрессии сегмента ST при физической нагрузке применение верапамила способствовало уменьшению частоты осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы на 41%, а у больных с отсутствием депрессии сегмента ST при физической нагрузке - не влияло на их количество. Из этого был сделан вывод о том, что основной механизм защитного действия верапамила - его способность предупреждать возникновение ишемии миокарда.

В рамках этого же исследования было оценено влияние верапамила у больных с сопутствующей артериальной гипертонией. Таких больных было 301. 149 из них получали верапамил, 152 - плацебо. Частота повторного инфаркта миокарда составила 12,5% в группе верапамила; в группе плацебо она была достоверно меньше (19,8%).

Вскоре после окончания исследования DAVIT-1 было начато исследование DAVIT-2. В него было включено 1775 больных острым инфарктом миокарда. Лечение верапамилом (по 120 мг 3 раза в день) начинали лишь на 2-й неделе после начала заболевания, оно продолжалось в среднем 16 месяцев. В конце исследования смертность в группе больных, получавших верапамил, составила 11,1%, а в группе больных, получавших плацебо, - 13,8% (различие недостоверно). Частота повторного инфаркта миокарда под влиянием верапамила достоверно снизилась (11,0% и 13,2%). Отмечено также, что под влиянием верапамила существенно снизилась частота внезапной смерти и «первичных сердечных событий» (first cardiac event rates) [8]. Анализ результатов в разных подгруппах показал, что у больных без признаков застойной сердечной недостаточности назначение верапамила существенно снижало смертность больных (на 36%).

Способность верапамила влиять на прогноз ИБС была изучена в еще одном крупном многоцентровом рандомизированном исследовании, которое было проведено в Италии и носило название CRIS (Calcium Antagonist Reinfarction Italian Study) [9]. В него были включены 1073 больных, перенесших инфаркт миокарда, без выраженной сердечной недостаточности и не имевших противопоказаний к назначению верапамила. Через 7-21 день после инфаркта миокарда 531 больному был назначен верапамил в дозе 360 мг/день, 542 больным - плацебо. Период наблюдения за больными составил в среднем 23,5 мес. Различие в смертности больных, получавших верапамил и плацебо, оказалось недостоверным, однако частота повторного инфаркта миокарда среди больных, получавших верапамил, оказалась ниже, чем среди больных, получавших плацебо (39 и 49 человек соответственно). Кроме того, у больных, получавших верапамил, существенно реже регистрировалось наличие стенокардии (в сравнении с больными, получавшими плацебо).

В ряде исследований было изучено действие верапамила у больных со стабильно протекающей ИБС. В исследование APSIS (The Angina Prognosis Study in Stockholm) было включено 809 больных со стабильной стенокардией напряжения, которым назначали либо метопролол в дозе 200 мг 1 раз в день, либо верапамил-ретард в дозе 240 мг 2 раза в день [10]. Срок наблюдения за больными составил в среднем 3,4 года. Не было выявлено никаких различий между группами больных, получавших верапамил и метопролол, в общей смертности, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, частоте нефатального инфаркта миокарда.

Дилтиазем, как и верапамил, также широко изучался у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда. В исследовании MDIPT (The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trail) изучали влияние длительной терапии дилтиаземом на смертность и вероятность повторного инфаркта миокарда. В исследование были включены 2466 больных острым инфарктом миокарда (в большинстве случаев крупноочаговым), часть из которых получали дилтиазем (240 мг в день), а часть - плацебо. Наблюдение за больными длилось от 12 до 52 месяцев. Общая смертность оказалась одинаковой в обеих группах больных (167 и 166 больных соответственно). Частота «первого сердечного рецидива» (first recurrent cardiac event), под которым понимали либо развитие повторного нефатального инфаркта миокарда, либо смерть от сердечных причин, в группе больных, получавших дилтиазем, оказалась достоверно меньше, чем в группе больных, получавших плацебо (202 и 226 больных соответственно). Дифференцированный анализ показал, что среди больных без признаков застоя в легких дилтиазем вызывал достоверное уменьшение смертности и частоты повторного инфаркта миокарда, а среди больных с признаками застоя в легких - несколько увеличивал смертность и частоту повторного инфаркта миокарда [11].

Интенсивно изучались антагонисты кальция и при артериальной гипертонии. Необходимо отметить, что и в этом случае по поводу целесообразности и даже безопасности использования этих препаратов высказываются противоречивые суждения. В № 9 РМЖ, 2003 г. приводится обзор крупных рандомизированных исследований (в которых участвовало более 1000 человек), в которых использовались антагонисты кальция, у больных с артериальной гипертонией (всего за последние годы таких исследований выполнено 7) [12]. Из них в 2 исследованиях использовали замедляющие пульс антагонисты кальция (верапамил - VHAS - Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study, дилтиазем - NORDIL - The Nordic Diltiazem Study).

В исследование VHAS было включено 1414 больных с артериальной гипертонией (артериальное давление выше 160/95 мм рт.ст.). Часть больных начинала лечение с верапамила-ретард, часть больных - с хлорталидона (этот препарат является стандартом диуретика). Через 1 месяц в случае недостаточного эффекта к лечению добавляли каптоприл. В обоих группах зафиксировано одинаковое и статистически достоверное снижение АД. Через 2 года наблюдения частота сердечно-сосудистых событий в группе верапамила составила 42 на 707 человек, а в группе хлорталидона - 43 на 707 человек [13].

В исследовании NORDIL участвовали более 10000 больных артериальной гипертонией. Одна группа больных получала дилтиазем, другая группа - b-адреноблокатор и/или диуретик. Через 5 лет наблюдения частота «конечных точек» в обеих группах была одинаковой. Частота инсульта в группе больных, получавших дилтиазем, была достоверно меньше [14].

Следует упомянуть и о том, что совсем недавно завершилось крупное контролируемое исследование INVEST (International Verapamil SR/trandalopril Study) у более чем 22000 больных с артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца, в котором в качестве основного препарата была выбрана пролонгированная форма верапамила [15]. Результаты INVEST демонстрируют, что лечение таких больных, базирующееся на применении верапамила, так же эффективно уменьшает показатели смертности, риск развития сердечно-сосудистых осложнений и инсультов, как и при терапии b-блокаторами.

Таким образом, замедляющие пульс антагонисты кальция - весьма эффективные препараты, ничем не уступающие дигидропиридиновым антагонистам кальция. Более того, при ряде состояний они имеют существенные преимущества перед дигидропиридинами (после перенесенного инфаркта миокарда, при нестабильной стенокардии, при наличии сопутствующих суправентрикулярных аритмий). Важно, что замедляющие пульс антагонисты кальция могут использоваться в тех случаях, когда есть очевидные показания к назначению b-адреноблокаторов (например, после перенесенного инфаркта миокарда), но когда эти препараты не могут быть назначены из-за наличия противопоказаний к ним (например, при бронхиальной астме, инсулин-зависимом сахарном диабете).

Следует помнить, что эффективные дозы недигидропиридиновых антагонистов кальция варьируют у разных больных. В среднем они составляют для верапамила 240-480 мг в сутки, для дилтиазема - 180-360 мг в сутки. Безусловно, в настоящее время следует отдавать предпочтение препаратам второго поколения, которые назначаются 1-2 раза в день. Одним из таких препаратов является Верогалид-ЕР, содержащий 240 мг верапамила в таблетке.

1. Fleckenstein A., Tritthart H., Fleckenstein B., Herbst A., Grun G. Eine neue Gruppe kompetitiver Ca++ -Antagonisten (Iproveratril, D6000, Prenylamin) mit starken Hemeffekten auf die elektromekanische Koppelung im Warmbluter-myocard. Pflugers Arch 1969: 307: R25.

2. Ringer S. A further contribution regarding the influence of the different constituents of the blood on the contraction of the heart. J. Physiol. Lond. 1882; 4: 29-42.

3. Toshima H., Koga Y., Nagata H., Toyomasu K., Itaya K. et al. Comparative effects of oral diltiazem and verapamil in the treatment of hypertrophic cardiomiopathy. Double-blind crossover study. Japanese Heart J. 1986; 27: 701-715.

4. Report of the Holland Interuniversity Nifedipine/Metoprolol Trial (HINT) Research Group. Early treatment of unstable angina in the coronary care unit: a randomised double-blind placebo-controlled comparison of recurrent ischaemia in patients treated with nifedipine or metoprolol or both. Br. Heart J. 1986; 56: 400 - 413.

5. Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedipine Trial (SPRINT). A randomized intervention trial of nifedipine in patients with acute myocardial infarction. Eur. Heart J. 1988; 9: 354-364.

6. Goulbourt U., Behar S., Reicher-Reiss H. et al. Early administration of nifedipine in suspected acute myocardial infarction. The Secondary Prevention Reinfarction Israel Nifedipine Trial 2 Study. Arch. Intern. Med. 1993; 153: 345 - 353.

7. The Danish Study Group on Verapamil in Myocardial Infarction. Verapamil in acute myocardial infarction.Eur. Heart J. 1984; 5: 516 - 528.

8. The Danish Study Group on Verapamil in Myocardial Infarction. The effect of verapamil on mortality and major events after acute myocardial infarction. (The Danish Verapamil Infarction Trial II - DAVIT II). Am. J. Cardiol. 1990; 66: 33I - 40I.

9. Rengo F., Carbonin P., Pahor M., De Caprio L., Bernabei R., Ferrara N., Carosella L., Acanfora D., Parlati S., Vitale D., CRIS Investigators. A controlled Trial of verapamil in patients after acute myocardial infarction: results of the Calcium Antagonist Reinfarction Italian Study (CRIS). Am. J. Cardiol. 1996; 77: 365 - 369.

10. Rehnqvist N., Hjemdahl P., Billing E., Bjorkander I., Erikssson S.V., Forslund L., Held C., Nasman P., Wallen N.H. Effects of metoprolol vs verapamil in patients with stable angina pectoris. The Angina Prognosis Study in Stockholm (APSIS). Eur. Heart J. 1996; 17: 76 - 81.

11. The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trail Research Group. The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1988; 319: 385 - 392.

12. Марцевич С.Ю. Роль антагонистов кальция в современном лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Русский медицинский ж-л 2003; 11: 539-541.

13. Rosei E.A., Dal Palu C., Leonetti G. et al. Clinical results of the Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study. VHAS Investigators. J. Hypertens 1997; 15: 1337-1344.

14. Hansson L., Hender T., Lund-Johansen P. et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension : the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000; 356: 366-372.

15. Speders S; Sosna J; Schumacher A; Pfenningsdorf G. Efficacy and safety of verapamil SR 240 mg in essential hypertension: results of a multicentric phase IV study. J Cardiovasc Pharmacol. 1989; 13 Suppl 4: S47-9

1. Оценить эффективность и переносимость Верогалида (верапамил 240 мг; таблетки с замедленным высвобождением).

2. Сравнить эффективность Верогалида и короткодействующего верапамила.

Обследовано 29 больных, средний возраст 62,4+10,5 года, 16 женщин, 13 мужчин с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (табл. 1).

Сопутствующие заболевания представлены в таблице 2.

Чаще всего встречались те сопутствующие заболевания, при которых другие антиаритмические препараты, кроме верапамила, были противопоказаны. У 4 больных сопутствующих заболеваний не было.

Нарушения ритма, осложнившие течение основного заболевания, представлены в таблице 3.

Все больные до перехода на Bерогалид получали верапамил в средней суточной дозе 188,0+56,7 мг. Больные были переведены на прием Верогалида в средней суточной дозе 193,3+60,2 мг (различие со средней суточной дозой верапамила недостоверно, р=0,820).

В течение месяца отслеживались следующие показатели:

- частота сердечных сокращений (2 раза в сутки: утром, до приема Верогалида и вечером);

- артериальное давление (2 раза в сутки: утром, до приема Верогалида и вечером);

- количество приступов стенокардии;

- количество нарушений ритма.

Данные были обработаны с помощью статистического пакета программ Statistica for Windows версия 5.5, разработанного фирмой StatSoft Inc. (США) в 1995-2000 гг.

Средние значения частоты сердечных сокращений и артериального давления на фоне приема короткодействующего верапамила и Верогалида представлены в таблице 4.

Средние значения частоты сердечных сокращений, артериального давления на фоне приема Верогалида были ниже значений, регистрируемых на фоне приема верапамила, однако различие оказалось статистически достоверным только для утренней частоты сердечных сокращений и систолического артериального давления, как утреннего, так и вечернего.

Из двух больных с предсердной экстрасистолией у одного она полностью исчезла на фоне приема Верогалида.

Количество эпизодов предсердной тахикардии на фоне приема короткодействующего верапамила составляло в среднем 5 в неделю. На фоне приема Верогалида количество эпизодов предсердной тахикардии снизилось более чем в 2 раза и составило 2-3 эпизода в неделю.

У одной больной с пароксизмальной реципрокной атриовентрикулярной тахикардией количество пароксизмов (ПРАВУТ) на фоне приема верапамила достигало 8 в сутки. В течение месяца приема Верогалида ПРАВУТ не регистрировалась.

Трое больных с пароксизмами фибрилляции предсердий в связи с наличием у них противопоказаний к назначению других антиаритмических препаратов, получали короткодействующий верапамил, а затем были переведены на прием Верогалида. Было зарегистрировано уменьшение количества пароксизмов фибрилляциии предсердий на фоне приема Верогалида - с 0,8 эпизодов в неделю на фоне приема короткодействующего верапамила до 0,2 эпизодов в неделю на фоне приема Верогалида.

Контроль частоты желудочковых ответов на фоне приема Верогалида был более адекватным, чем на фоне приема короткодействующего верапамила. Что касается болевых ишемических эпизодов, то из 23 больных, страдающих ишемической болезнью в сочетании с артериальной гипертензией или без нее, только у одного больного не было получено уменьшения количества болевых эпизодов.

Верогалид хорошо переносился 96,6% больных. Только одна больная, страдавшая пароксизмальной формой фибрилляции предсердий, отметила учащение экстрасистолии на фоне приема Верогалида и отказалась от его приема. На 7 день после возврата к приему короткодействующего верапамила у больной развился пароксизм фибрилляции предсердий (на фоне приема Верогалида пароксизмов фибрилляции предсердий зарегистрировано не было).

• Верогалид - современная лекарственная форма верапамила - хорошо переносится больными.
• Благодаря равномерности концентрации препарата в крови в течение суток обеспечивается стабильный контроль артериального давления, частоты сердечных сокращений и антиангинальный эффект.
• Препарат способен контролировать не только ПРАВУТ, предсердную тахикардию, но и, возможно, пароксизмальную форму фибрилляции предсердий - благодаря способности удлинять рефрактерный период миокарда предсердий. Однако последнее предположение требует дальнейшего более тщательного подтверждения.
• Эффективность Верогалида выше эффективности короткодействующего верапамила в отношении контроля частоты сердечных сокращений, артериального давления, ангинозных эпизодов и профилактики суправентрикулярных аритмий.