Клиническая эффективность ингибитора АПФ лизиноприла у больных с метаболическими факторами риска

К.м.н. Т.В. Адашева, к.м.н. С.Б. Хруленко, профессор В.С. Задионченко, к.м.н. В.В. Ли, О.Ю. Демичева
МГМСУ им. Н.А. Семашко

Наличие тесной взаимосвязи между метаболическими нарушениями и кардиоваскулярными заболеваниями не вызывает сомнения. У больных артериальной гипертонией часто выявляются нарушения углеводного обмена (нарушение толерантности к углеводам, сахарный диабет 2 типа), липидного профиля (гипертриглицеридемия, снижение ХС ЛПВП, повышение ХС ЛПНП) и жирового (абдоминальное ожирение) обмена, гиперурикемия, изменения в системе фибринолиза. Данный симптомокомплекс в настоящее время объединяется в кластер факторов риска и входит в понятие «метаболический синдром». В основе метаболического синдрома лежит снижение чувствительности тканей к инсулину – инсулинорезистентность с формированием компенсаторной гиперинсулинемии. Инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и гипергликемия рассматриваются, как факторы, способствующие патогенезу АГ и атеросклероза. Метаболический синдром в наши дни привлекает пристальное внимание клиницистов различных специальностей. Это обусловлено накоплением данных о действии инсулина на органы–мишени. Существует множество исследований, рассматривающих тонкие механизмы влияния инсулинорезистентности и гиперинсулинемии на уровень АД. Полагают, что нарушения функции эндотелия играют важную роль в патогенезе АГ, связанной с метаболическими нарушениями [1,2].

С одной стороны, инсулин обладает сосудистым протективным эффектом за счет потенцирования высвобождения NO эндотелиальными клетками и инсулинобусловленной вазодилатации. С другой стороны, инсулин содействует повреждающим сосудистым эффектам за счет стимуляции различных факторов роста (тромбоцитарный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста, трансформирующий фактор роста Р, фактор роста фибробластов), что ведет к пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, пролиферации фибробластов сосудистой стенки, увеличению синтеза коллагена, накоплению внеклеточного матрикса, продукции ингибитора активатора плазминогена. При наличии гиперинсулинемии уменьшается ответ на вазодилатационное и усиливается на вазоконстрикторное воздействие [3,4].

Инсулин также стимулирует синтез двух атерогенных факторов: эндотелина и ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 (PAI1) [5,6].

Связь хронической гиперинсулинемии и АД:

блокада трансмембранных ионообменных механизмов (Na⁺, K⁺, и Ca⁺⁺ – зависимой АТФазы) с повышением содержания внутриклеточного Na⁺ и Са⁺⁺ и уменьшением содержания К⁺ (увеличение чувствительности сосудистой стенки к прессорным воздействиям);

повышение реабсорбции Na⁺ в проксимальных и дистальных канальцах нефрона (задержка жидкости с развитием гиперволемии, повышение содержания Na⁺ и Ca⁺⁺ в стенках сосудов);

стимуляция пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки (сужение просвета артериол и увеличение сосудистого сопротивления);

стимуляция активности симпатической нервной системы (САС);

стимуляция активности ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС).

Таким образом, патогенетически оправданным является применение антигипертензивных препаратов, влияющих на вышеперечисленные звенья патогенеза АГ при гиперинсулинемии. Одной из традиционно применяемых групп препаратов являются ингибиторы АПФ. Эти препараты сочетают в себе целый ряд преимуществ: гипотензивная эффективность, низкая частота побочных эффектов, доказанное вазо, кардио, и нефропротективное действие, улучшение качества жизни, снижение частоты сердечнососудистых осложнений. На фоне терапии ингибиторами АПФ не происходит неблагоприятных изменений в углеводном, липидном обменах, уровне мочевой кислоты. Дискутируется благоприятное воздействие на инсулинорезистентность, некоторые показатели гемостаза (снижение уровня ингибитора тканевого активатора плазминогена, увеличение тканевого активатора плазминогена). В многочисленных исследованиях доказано, что механизмы действия ангиотензинаII обусловлены не только его вазоконстрикторным действием, но и целым рядом других эффектов: протромбогенные свойства, пролиферативное действие, индукция оксидантного стресса. Экспериментально подтверждено увеличение образования активных форм кислорода (супероксид анион) под действием ангиотензина II. Продукты оксидантного стресса снижают активность оксида азота. Ангиотензин II во многом обладает противоположным действием по отношению к NO и в настоящее время признается его антагонистом. Ингибирование ангиотензинпревращающего фермента восстанавливает баланс между двумя вазоактивными системами: ангиотензин II и оксид азота [7,8].

Острые вазодилататорные эффекты, антипролиферативные, вазопротективные, антисклеротические свойства ингибиторов АПФ можно объяснить эндотелийзависимыми реакциями, связанными с предотвращением расщепления брадикинина. Брадикинин является мощным стимулятором высвобождения эндотелийзависимых расслабляющих факторов, таких как оксид азота, фактор гиперполяризации и простациклин [9].

В эксперименте и при эссенциальной гипертонии у человека доказано, что ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл, лизиноприл, квинаприл и др.) улучшают ацетилинхолинопосредованную и брадикининобусловленную дилатацию артерий различной локализации [10,11].

Диротон (лизиноприл) является лизиновым дериватом эналаприла. В отличие от большинства ингибиторов АПФ лизиноприл не подвергается первичной биотрансформации для образования активных метаболитов, не содержит сульфгидрильной группы.

Доказана гипотензивная эффективность и безопасность применения препарата у пациентов различных клинических групп, в том числе с метаболическими факторами риска. Так, в исследовании TROPHY препарат продемонстрировал преимущества в гипотензивной эффективности и безопасности перед гидрохлортиазидом [12].

Кардио и вазопротективные эффекты препарата были подтверждены на экспериментальных моделях и в клинических группах: регресс ремоделирования левого желудочка (снижение массы миокарда, уменьшение периваскулярного фиброза) [13,14,15], антиоксидантные свойства [16,17], антитромботическая активность [18,19], коррекция эндотелиальной дисфункции [20].

Цель исследования: оценка гипотензивной эффективности Диротона (лизиноприл, Гедеон Рихтер, Венгрия) в суточной дозе 10 и 20 мг и его влияние на суточный ритм АД у пациентов с метаболическими факторами риска.

Материал и методы

В открытом исследовании приняли участие 27 пациентов мягкой и умеренной АГ (17 женщин и 10 мужчин) в возрасте от 46 до 75 лет с сочетанием метаболических факторов риска. У 88,9% больных регистрировались различные нарушения липидного спектра (повышение ХС ЛПНП, гипертриглицеридемия, снижение ХС ЛПВП), 74,7% больных имели абдоминальное ожирение, в 25,9% случаев наблюдалась гиперурикемия, у 58,3% больных были диагностированы нарушения углеводного обмена (нарушение толерантности к углеводам, гипергликемия натощак).

Длительность лечения составила 12 недель. На первом этапе исследования изза развития побочных эффектов выбыло 2 человека (7,4%).

Монотерапию Диротоном начинали с дозы 10 мг/сут. Если через 4 недели уровень офисного ДАД был 90 мм рт.ст. и выше происходило увеличение дозы Диротона до 20 мг.

Для оценки эффективности лечения были использованы следующие критерии:

Отличный результат: нормализация уровня АД (139 и 89 мм рт.ст. и ниже по данным офисных измерений АД и 135 и 85 мм рт.ст. и ниже по данным среднесуточных показателей АД).

Хороший результат: значительное снижение АД (по данным офисных измерений и/или среднесуточное ДАД снизилось на 10 мм рт.ст. и более, но не до 89 мм рт.ст. по данным офисных измерений, и/или среднесуточное ДАД не достигло 85 мм рт.ст.).

Удовлетворительный результат: умеренное снижение АД, но не до нормальных цифр (ДАД по данным офисных измерений и/или среднесуточное ДАД снизилось на 5–9 мм рт.ст., но не до 89 мм рт.ст. по данным офисных измерений, и/или среднесуточное ДАД не достигло 85 мм рт.ст.).

Неудовлетворительный результат: недостаточное снижение АД (ДАД снизилось менее чем на 5 мм рт.ст. по данным офисных измерений и/или СМАД и не достигло 89 мм рт.ст. при офисных измерениях и/или 85 мм рт.ст. для среднесуточного ДАД).

Контроль за эффективностью и переносимостью терапии Диротоном осуществлялся с учетом клинических данных и лабораторноинструментальтных методов обследования. Оценивались офисное АД и ЧСС, параметры суточного мониторирования артериального давления (СМАД), результаты биохимического анализа крови и показатели качества жизни.

Суточное мониторирование АД проводилось с использованием портативной системы MEDITEX АВРМ2 (Венгрия), анализ его результатов согласно общепринятым стандартам. Определяли следующие показатели: среднее систолическое (САДср), диастолическое (ДАДср), ЧСС в течение суток, в период бодрствования и сна; вариабельность систолического (ВАРСАД) и диастолического АД (ВАРДАД); нагрузку давлением по индексу времени гипертензии (ИВСАД и ИВДАД) в период бодрствования и сна; величину подъема АД в ранние утренние часы и его скорость (УПСАД, УПДАД, СУПСАД, СУПДАД). Оценка качества жизни пациентов проводилась с помощью опросника Качество жизни у больных гипертонической болезнью .

Результаты и обсуждение

У большинства пациентов был достигнут гипотензивный эффект при монотерапии Диротоном. При этом отличный эффект отмечен у 15 больных (60%), хороший у 5 (20%) и удовлетворительный у 4 пациентов (16%). Неудовлетворительный эффект зарегистрирован у одного человека (4%).

На фоне терапии отмечался положительный клинический эффект в виде улучшения самочувствия больных, уменьшения слабости, головных болей, сердцебиений. Жалобы на головную боль после окончания терапии сохранились только у 4% пациентов (до лечения 60%). Отмечалось также уменьшение болей в области сердца, головокружений.

У большей части больных артериальной гипертонией исходно был зафиксирован суточный профиль АД типа nondipper , характеризующийся недостаточным снижением АД ночью. В результате лечения количество больных с нормальным суточным типом АД dipper увеличилось за счет пациентов с недостаточным снижением АД в ночное время ( nightpeaker и nondipper ) (табл. 1).

Уменьшилось количество пациентов с чрезмерным снижением АД в ночное время. Последнее обстоятельство особенно важно, так как появление и усугубление ночной гипотонии на фоне применения современных пролонгированных гипотензивных препаратов ассоциируется с развитием ишемических осложнений. При анализе офисного АД через 12 недель терапии наблюдалось снижение САД на 10,7% (р<0,05), ДАД уменьшилось на 9,5% (р<0,05), достоверной динамики ЧСС не отмечалось.

По данным мониторирования АД отмечено достоверное снижение средних показателей САД и ДАД как за сутки, так и в периоды бодрствования и сна. Показатели САД претерпевали более существенную положительную динамику (табл. 2).

Анализ параметров «гипертонической нагрузки» показал, что лечение Диротоном приводило к достоверному снижению ИВСАД и ИВДАД на 57,1% и 57,7% соответственно (р<0,05). Показатели индекса площади также значимо снижались – на 61,3% для САД и на 51,8% для ДАД (р<0,01).

Одновременно произошло выраженное снижение показателей величины и скорости утреннего повышения АД. Так, величина утреннего подъема САД уменьшилась на 55,6% (р<0,05), ДАД на 43,2% (р<0,05) при снижении скорости утреннего подъема САД на 65,2%% (р<0,05), ДАД на 64,4% (р<0,05) (табл. 2).

На фоне терапии Диротоном достоверно уменьшились исходно повышенные ВАРСАД и ВАРДАД в периоды бодрствования и сна. Препарат не оказывал влияния на исходно нормальные показатели ВАРСАД и ВАРДАД.

Снижение параметров «гипертонической нагрузки», уменьшение величины, скорости утреннего подъема АД и вариабельности АД имеет благоприятное прогностическое значение, так как в настоящее время показано, что не только абсолютные цифры АД, но и вышеперечисленные показатели являются самостоятельными факторами риска поражений органов–мишеней и развития сердечно–сосудистых катастроф.

Таким образом, Диротон улучшает характеристики исходно измененного суточного профиля АД, не нарушая нормального двухфазного ритма, не оказывает воздействия на нормальную вариабельность АД и снижает повышенную вариабельность, обеспечивает адекватный контроль АД в ранние утренние часы, то есть отвечает всем основным требованиям, предъявляемым к антигипертензивному препарату пролонгированного действия.

Качество жизни оценивалось по шкале периодичности появления (в баллах от 1 до 4) и выраженности признаков (в баллах от 1 до 4). Мы отметили, что через 3 месяца лечения уменьшилась головная боль, улучшилась работоспособность, снизилось чувство тревоги, улучшилось настроение. Терапия способствовала нормализации сна. Таким образом, на фоне терапии Диротоном достигалась еще одна цель антигипертензивной терапии улучшение качества жизни.

Препарат не оказывал отрицательного влияния на показатели углеводного, липидного и пуринового обмена. На фоне терапии не отмечалось достоверных колебаний показателей утренней и постпрандиальной гликемии, липидного спектра и мочевой кислоты.

Из 27 человек, включенных в исследование, переносимость у 25 больных (92,6%) была отличная. Нежелательные явления, требующие отмены препарата, зарегистрированы у 2 больных (7,4%) выраженное головокружение и сухой кашель.

Необходимо отметить, что частота развития побочных эффектов в нашем исследовании была несколько меньше, чем в контролируемых клинических испытаниях по изучению ингибиторов АПФ (головокружение до 10,7%, кашель до 3%).

Полученные данные продемонстрировали безопасность и эффективность монотерапии Диротоном у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией с метаболическими факторами риска.

Выводы

1. Терапия Диротоном в дозе 10-20 мг/сут привела к достоверному снижению САД и ДАД на 10,7% и 9,5% соответственно, величины и скорости утреннего подъема АД. Целевое АД достигнуто у 60% пациентов. Диротон способствует нормализации суточного профиля АД.

2. Препарат не оказывает отрицательного влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмен, повышает качество жизни, улучшает самочувствие больных.

3. Диротон хорошо переносится больными, редко вызывает нежелательные реакции и может быть использован для монотерапии у больных мягкой и умеренной гипертонией с метаболическими нарушениями.

Литература:

1. Naruse M., Tanabe A., Takagi S., Tago K., Takano K. Insulin resistance and vascular function. Nippon Rinsho 2000 Feb;58(2):34-47.

2. Nippon Rinsho, Naruse M, Tanabe A, Takagi S, Tago K, Takano 2000 Feb;58(2):3447 [Insulin resistance and vascular function]. [Article in Japanese] .

3. Cleland S.J., Petrie J.R., Ueda S., Elliott H.L., Connell J.M. Insulin as a vascular hormone: implications for the pathophysiology of cardiovascular disease Clin Exp Pharmacol Physiol 1998 MarApr;25(34):175-84.

4. Shoemaker JK., Bonen A. Vascular actions of insulin in health and disease. Can J Appl Physiol 1995 Jun;20(2):127-54.

5. Sowers J.R., Sowers P.S., Peuler J.D. Role of insulin resistance and hyperinsulinemia in development of hypertension and atherosclerosis. J Lab Clin Med. 1993.123: 647-652.

6. Sowers J.R., Standley P.R., Ram J.L. Hyperinsulinemia, insulin resistance and hyperglycemia: Contributing factors in the pathogenesis of hypertension and atherosclerosis. Am J Hypertens. 1993. 6: S 260-270.

7. Scholkens B.A., Unger T. ACE Inhibitors, Endothelial function and Atherosclerosis. Amsterdam Media Medica Publications. March 1993.

8. Ulfendahl H.R., Aurell M. ReninAngiotensin. Portland Press. London. 1998 p.305.

9. Bonner G., Preis S., Schunck U et al. Hemodynamic effects of bradykinin on systemic and pulmonary circulation in healthy and hypertensive humans. J Cardiovasc Pharmacol 1990;15 (suppl 6): 46-56.

10. Clozel M. Mechanism of action of angiotensin converting enzyme inhibitors on endothelial function in hypertension. Hypertension 1991; 18:3742.

11. Anderson T.J., Overhiser RW., Haber H., Charbonneau F.A. Сomparitive study of four anti hypertensive agents on endothelial function in patients with coronary disease. J. Am Coll Cardiol. 1998;31 (2, suppl A):327A. Abstract.

12. Reisin E et al. Lisinopril versus HCTZ in obese hypertensive patients: a multicenter placebocontrolled trial. Treatment in obese Patients with Hypertension (TROPHY) Study Group. Hypert 1997: Jul 30:140-145.

13. Sun Y., Ratajska A., Weber K.T. Inhibition of angiotensinconverting enzyme and attenuation of myocardial fibrosis by lisinopril in rats receiving angiotensin II. J Lab Clin Med 1995;126:95-101

14 Nielsen FS., Rossing P., Ali S. et al. Effects of lisinopril and atenolol on left ventricular mass in hypertensive type 2 (noninsulindependent) diabetic patients with diabetic nephropathy (abstract). Am J Hypertens 1994; 7: 40A

15. Handa S., Hamada M., Ura M. el al. Regression of increased left ventricular masses in elderly hypertensive patients on lisinopril as assessed by magnetic resonance imaging. Acad Radiol 1996; 3: 29-49

16. Gillis CN., Chen X., Merker MM. Lisinopril and ramiprilat protection of the vascular endothelium against free radicalinduced functional injury. J Pharmacol Exp Ther 1992; 262: 21-26

17. Kawahara J., Hsieh ST., Tanaka S. et al. Effects of lisinopril on lipid peroxidation, cell membrane fatty acids, and insulin sensitivity in essential hypertension with impaired glucose tolerance (abstract). Am J Hypertens 1994; 7: 23A

18. Pasechnic M., Vataman E., Karaus A. et al. Long term lisinopril therapy and platelet aggregation (abstract). 54 (First International Meeting of the Working Group on Heart Failure; 1995 Apr 14; Amsterdam: European Society of Cardiology)

19. Slishko E. Influence of lisinopril on blood coagulation and fibrinolysis in hypertensive patients of different age (abstract). Eur Heart J 1994 Aug; 15 Suppl.: 195

20. Virdis A., Mattel P., Ghiadoni L. et al. Effect of lisinopril on endothelial function in hypertensive patients (abstract). Am J Hypertens 1995;8:178

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.