Оценка антиаритмической эффективности препарата аллапинин у больных ИБС с нарушениями ритма сердца при использовании суточного ЭКГ-мониторирования

Ю.Н. Замотаев, Ю.А. Кремнев, Н.А. Гриненко, С.Е. Подшибякин
Центральный военный клинический санаторий Архангельское , Москва

Несмотря на успехи в разработке и применении новых антиаритмических препаратов, фармакотерапия нарушений ритма сердца остается сложной задачей. Клиническая практика последнего десятилетия наглядно продемонстрировала, что не всегда новые лекарственные средства имеют преимущества перед хорошо зарекомендовавшими себя и ранее испытанными препаратами. Так, отечественный препарат аллапинин, разработанный в конце 70–х годов и разрешенный решением Фармкомитета Минздрава СССР в 1983 г. для клинического применения, до настоящего времени по достоинству не оценен клиницистами, сведения о результатах его использования порой противоречивы [1–6] . В то же время его уникальные свойства позволяют ему претендовать на роль препарата первого ряда при лечении определенных форм нарушений ритма сердца [7–10].

Действующим началом аллапинина является бромистоводородная соль алкалоида лаппаконитина, получаемого из аконита белоустого (aconitum leucostnum). Его антиаритмическое действие обусловлено угнетающим влиянием на быстрый входящий натриевый ток. Препарат имеет ряд особенностей, сближающих его с эффектами антиаритмических средств класса I С по классификации Vaughan–Williams [11,12]. Вместе с тем оценка аллапинина с позиций дифференцированного подхода, учитывающего его максимальную пользу, безопасность и переносимость при конкретных нарушениях ритма сердца до настоящего времени в полной мере не исследованы. В этом контексте изучение его результатов по–прежнему является актуальным.

Целью работы явилось исследование эффективности, безопасности и переносимости аллапинина у больных ИБС с различными нарушениям ритма сердца при использовании суточного мониторирования ЭКГ в качестве метода контроля.

В исследование включено 64 больных – мужчины в возрасте от 48 до 65 лет, в среднем 53±3,8 лет. Все больные страдали ишемической болезнью сердца (ИБС) I–III ФК, протекающей с различными нарушениями сердечного ритма. Из них 27–ми выполнена операция аорто–коронарного шунтирования (АКШ) в сроки от 2 до 12 мес. В прошлом 19 пациентов перенесли инфаркт миокарда. У 38 больных диагностирована артериальная гипертония, у 30 – недостаточность кровообращения I стадии. Среди нарушений сердечного ритма у 28 была желудочковая экстрасистолия (ЖЭ) различной степени градации по B. Lown и соавт., у 18 – пароксизмальная форма мерцания предсердий, у 11 – пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, у 7 – частая предсердная экстрасистолия. Длительность аритмии от 6 до 8 лет.

Изучение эффективности аллапинина велось последовательно: определяли эффективную разовую дозу препарата, изучали фармакодинамику аллапинина при различных нарушениях ритма, определяли эффективность курсового лечения. Эффективную разовую дозу определяли с помощью острой фармакологической пробы (прием внутрь 50 мг препарата), которую проводили под 24–часовым контролем мониторирования ЭКГ. Затем, независимо от ее результатов, назначали курсовое лечение в течение 3–х недель (21 день), начиная с 75мг/сут (по 25 мг через каждые 8 час). При отсутствии эффекта дозу постепенно увеличивали до 150 мг/сут. Результаты антиаритмической терапии оценивали путем сравнения контрольных и повторных ЭКГ–мониторирований. Эффект аллапинина считали положительным: при уменьшении общего количества экстрасистол на 70% и более и их высоких градаций как в покое, так и при физической нагрузке; сокращении приступов тахиаритмии в течение 30–120 мин после приема аллапинина; при предупреждении повторных приступов тахиаритмии. Действие препарата считали негативным в случаях: увеличения общего числа желудочковых экстрасистол более чем в 2 раза, парных желудочковых экстрасистол более чем в 4 раза; увеличения числа эпизодов тахикардии более чем в 10 раз; появления новых морфологических вариантов тахикардии [13,14].

В процессе курсового лечения каждые 3–4 суток определяли по данным ЭКГ продолжительность интервала PQ и комплекса QRS, считая важнейшим показателем безопасности дозировки длительность комплекса QRS, увеличение которого свыше 50% считается недопустимым. Результаты исследования обработаны методами вариационной статистики с определением достоверности различий по критерию Стьюдента.

Клиническая эффективность аллапинина исследована в зависимости от аритмии. Желудочковая эктопическая активность диагностирована у 28 пациентов. После проведения острого лекарственного теста с применением 50 мг аллапинина у 18 (64,2%) больных отмечено уменьшение количества ЖЭ более, чем на 50% по сравнению с исходными данными, у 14 (50%) – снижение степени градации ЖЭ по B. Lown, что указывает на положительный характер пробы у значительного числа пациентов.

На фоне лечения аллапинином в дозе 75 мг/сут в конце первой недели лечения по данным суточного мониторирования ЭКГ отмечено уменьшение общего количества ЖЭ в среднем на 62%, при этом эпизоды парной экстрасистолии были подавлены у 9, групповой у 5 больных. В ходе исследования установлено, что максимальное подавление эктопической активности наблюдалось к 10–12 суткам. Оценка курсового применения препарата, проведенная через 3 недели, выявила статистически достоверное снижение среднего количества ЖЭ по группе с 79±18 в час до 21±8 в час, а среднего общего количества ЖЭ – с 1428±175 до 437±62 за сутки. При этом у 7 пациентов с 4–й Б градацией ЖЭ под влиянием аллапинина в одном случае ее уровень снизился до 1 градации, в 3–х случаях до 2 градации, в двух случаях до 3 градации. У одного больного продолжала регистрироваться ЖЭ 4 Б градации.

У 8 больных с 4 А градацией ЖЭ достигнуто ее снижение: до 0 градации у одного пациента, до 1 градации у 2–х пациентов, до 2 градации – у 3–х больных. У 2–х пациентов продолжал регистрироваться исходный уровень градаций ЖЭ.

У 13 пациентов с исходным уровнем градации 2 (7 пациентов) и 3 (6 пациентов) проявилось их снижение в 8 случаях: до 0 градации у 2–х, до 1 – у 5 пациентов, до 2 – у 1 пациентов. Таким образом, по перечисленным выше критериям применение аллапинина обеспечило достижение антиаритмического эффекта у 20 (71,4%) больных с желудочковой экстрасистолией.

Из 20 пациентов с положительным эффектом аллапинина начальная доза препарата (75 мг/сут) оказалась достаточной у 14 больных, у трех пациентов эффект проявился после увеличения дозы до 100 мг/сут, у двух до 125 мг/сут, у одного до 150 г/сут. Средняя доза аллапинина по указанной группе больных составила 87,5±1,8 мг/сут.

Переносимость больными аллапинина в течение 3–недельного курса в целом была хорошей. Из побочных эффектов кардиальные наблюдались у 2–х (7,1%) больных, получавших аллапинин в дозе свыше 100 мг/сут, и проявлялись учащением экстрасистолии, что потребовало отмены препарата. Внекардиальные побочные действия выявлены у 7 (25,0%), из них у 4–х (14,2%) пациентов в первые дни приема препарата отмечались легкое головокружение и чувство жара. Указанные явления прошли самостоятельно спустя 3–5 дней после начала лечения. Следует отметить, что повышение дозы до 100 мг/сут у 2–х (7,1%) больных привело к кратковременному развитию головокружения и головной боли, а у 1 (3,5%) пациента, принимавшего аллапинин в дозе 125 мг/сут, развилась диплопия, что потребовало снижения дозы до 75 мг/сут без потери эффекта. Таким образом, у большинства больных с желудочковой экстрасистолией (71,4%) при курсовом лечении аллапинином достигнута достаточно высокая эффективность при хорошей переносимости препарата в терапевтических дозах 75–100 мг/сут. Минимальные побочные действия не требовали отмены препарата.

Не менее важной задачей является профилактика приступов тахиаритмий, которая обеспечивается длительным (в большинстве случаев постоянным) приемом антиаритмических средств, Исследование антиаритмической активности аллапинина в предупреждении развития пароксизмальных нарушений ритма проведено у 36 пациентов. Факт существования аритмий у всех больных подтвержден ранее на госпитальном этапе обследования, в ходе которых проводились электрофизиологические исследования, позволившие верифицировать нарушения ритма сердца без острых гемодинамических расстройств, Антиаритмический эффект препарата определялся отсутствием пароксизмов тахиаритмий в период 3–х недельного курсового лечения,

Оценка результатов наблюдения позволила установить, что из 18 больных с пароксизмами мерцания предсердий купирующий эффект наблюдался у 14 (77,8%), из 11 пациентов с пароксизмами наджелудочковой тахиикардии у 8 (72,7%) был достигнут положительный результат, из 7 больных с частой предсердной экстрасистолией эффект был достигнут у 5 (71,4%). Дополнительная оценка антиаритмического эффекта, проведенная на основе стандартной пробы с физической нагрузкой, подтвердила в целом совпадение результатов оценки на основе ЭКГ–мониторирования.

Таким образом, купирующий эффект аллапинина в предупреждении рецидивов наджелудочковых тахиаритмий в целом по данной группе оказался достаточно высоким (75,0%), а эффективная доза препарата составила в среднем 93,4±3,9 мг/сут, против 87,5±1,8 мг/сут у пациентов с желудочковой экстрасистолией.

Побочные эффекты в данной группе больных чаще были внекардиальными, зарегистрированы у 8 (23,4%) пациентов. Основными симптомами побочных эффектов являлись головокружение и головная боль у 5 (13,8%) больных. Артериальная гипертензия, диспептические расстройства, кожный зуд наблюдались в единичных случаях (по 2,7%). При этом побочные эффекты в большинстве случаев удовлетворительно переносились, лишь у трех пациентов доза препарата была снижена, но без потери эффекта. Аритмогенный эффект наблюдался у одного больного и проявлялся увеличением числа пароксизмов тахиаритмии, что потребовало отмены препарата.

В качестве примера успешного лечения аллапинином приводим историю болезни больного Г., 57 лет с политопной, частой желудочковой экстрасистолией 4 Б ст. тяжести по Лауну, возникшей вследствие постинфарктного кардиосклероза. Длительность нарушения ритма составляла 3 года. Предшествующая терапия различными антиаритмическими препаратами устойчивого эффекта не дала. Результаты анализа желудочковой эктопии до лечения по данным ЭКГ–мониторирования: общее количество ЖЭ составило 803, они включали 798 одиночных ЖЭ, из которых 85 были ранними и 5 сокращений по типу R на Т, 4 эпизода тригеминии. За сутки до начала лечения проведен острый лекарственный тест с применением 50 мг аллапинина. Выявлена положительная реакция в виде уменьшения общего числа ЖЭ на 56%. Курсовое лечение начато с дозы 75 мг/сут (по 25 мг каждые 8 часов). Через 5 дней после начала лечения проведена коррекция лечения – доза препарата увеличена до 100 мг/сут. Заключительное исследование через 3 недели: общее количество ЖЭ за 20 часов наблюдения– 5. Динамика положительная. Побочных реакций в процессе лечения не наблюдалось.

Другим примером может служить больной Б, 59 лет, поступивший на лечение с пароксизмальной формой мерцания предсердий, возникшей вследствие атеросклеротического кардиосклероза. Длительность нарушения ритма составила 5 лет. Это наблюдение интересно тем, что в течение длительного времени предпринимались неоднократные попытки купирования пароксизмов различными антиаритмическими средствами, в том числе хинидином по традиционной схеме (максимальная суточная доза 1,8 г). Кроме того, проводилась электроимпульсная терапия, однако спустя несколько суток вновь стали возникать пароксизмы мерцательной аритмии. В последующем больной использовал при появлении приступов пропранолол в дозе 80–120 мг/сут с неустойчивым эффектом. Результаты ЭКГ–мониторирования: на фоне синусового ритма зарегистрировано 8 эпизодов мерцания предсердий, продолжительностью до 2 мин, кратковременное снижение сегмента ST до 3 мм при ЧСС – 137 в мин, редкие желудочковые экстрасистолы – 56 за 20 час наблюдения. С профилактической целью рекомендован аллапинин в дозе 100 мг/сут. Контрольное ЭКГ–мониторирование через 1 месяц подтвердило отсутствие нарушений ритма. Указанная доза рекомендована в качестве поддерживающей терапии для длительного приема.

Таким образом, полученные нами данные показывают высокую клиническую эффективность аллапинина у больных ИБС с различными видами аритмий, что подтверждает результаты исследований других авторов [15–18]. Так, по данным литературы, у больных с прогностически благоприятными желудочковыми аритмиями в условиях непродолжительного курсового лечения данный препарат проявляет антиаритмический эффект более чем в 60% случаев, а при лечении больных с пароксизмальными наджелудочковыми аритмиями эффект составляет от 69% до 85%. По данным, эффективность аллапинина в подавлении желудочковой эктопической активности составила 71,4%, а в предупреждении пароксизмов наджелудочковых тахиаритмий – 72,5%, пароксизмов мерцательной аритмии – 77,8%. В целом по группе из 64 больных антиаритмический эффект составил 73,4%. Таким образом, аллапинин характеризуется не только достаточно высокой активностью, но и широтой диапазона действия.

Переносимость больными аллапинина в течение 3–х недельного приема в целом была хорошей. Как видно из таблицы 1, из общей группы (64 пациента) в ранние сроки лечения побочные эффекты выявлены у 18 (28,1%) больных, при этом у большинства (23,4%) наблюдались внекардиальные, которые в большинстве случаев проходили самостоятельно через 3–5 дней после начала лечения и только в 6,2% случаев потребовалось снижение дозы препарата. Кардиальные побочные эффекты возникали редко – в 4,7% случаев и во всех потребовали отмены препарата.

Нами отмечен интересный факт совпадения большинства результатов острой фармакологической пробы с последующими результатами курсового лечения, что косвенно указывает на возможность прогнозирования эффекта препарата и его выбора на длительный амбулаторный период лечения.

Таким образом, анализ результатов исследования свидетельствует о высокой эффективности аллапинина как в подавлении желудочковой эктопической активности, так и в предупреждении приступов наджелудочковых тахиаритмий. Диапазон эффективности и безопасности аллапинина с характеристикой побочных эффектов иллюстрирует рисунок 1, где наглядно подтверждаются результаты наших исследований. Эти данные указывают на возможность более широкого использования препарата в клинической практике при лечении определенных форм нарушения ритма сердца.

- антиаритмический эффект;
- кардиальные побочные эффекты с отменой препарата;
- внекардиальные побочные эффекты без снижения дозы препарата;
- внекардиальные побочные эффекты со снижением дозы препарата. Выводы

1. Аллапинин оказывает положительный эффект в подавлении желудочковой эктопической активности у 71% больных. Это действие проявляется в отношении как общего числа желудочковых экстрасистол, так и эктопических сокращений высоких градаций. Терапевтическая доза препарата у этой категории больных 87,5±1,8 мг/сут. В предупреждении приступов наджелудочковых тахиаритмий аллапинин оказался эффективен в 72–77% случаев, при этом эффективная доза препарата составила 93,4±3,9 мг/сут.

2. Побочные эффекты регистрируются у 28% пациентов, при этом наиболее часто встречаются внекардиальные, в большинстве случаев не требующие отмены препарата. Аритмогенные эффекты аллапинина возникают редко (4,7% случаев), их частота возрастает с увеличением дозы препарата свыше 100 мг/сут.

3. Суточное ЭКГ– мониторирование является высокоинформативным методом контроля, позволяющим осуществлять с достаточной степенью надежности динамическое наблюдение за пациентами, получавшими аллапинин при курсовом лечении.

1. Абдалла Аднан, Рулин В.А., Мазур Н.А. и др.. Фармакокинетика и фармакодинамика нового отечественного антиаритмического препарата аллапинина. Фармакол и токсикол 1988;5:47–49.

2. Алекперов И.И., Малахов В.И., Попов А.Ю. и др. Влияние хинидина и аллапинина на суточный профиль частоты сердечных сокращений и вариабельности ритма сердца при лечении больных с желудочковой экстрасистолией. Рос кардиол журн 1998;6:30–34.

3. Берестов А.Л., Устинова Е.З., Орлов А.И. и др. Оценка эффективности антиаритмической у больных инфарктом миокарда, осложненным экстрасистолической аритмией. В сб.: Диагностика и лечение ишемической болезни М, 1984; 121–128.

4. Асымбекова Э.У., Бунин Ю.А., Померанцев Е.В и др. Влияние ритмилена и аллапинина на гемодинамику и сократимость миокарда у больных с нарушениями ритма сердца. Кардиология 1987;4:68–71.

5. Хакимов А.Г., Меркулова И,Н, Чиквашвили И,Д. и др. Влияние внутривенного введения аллапинина на гемодинамику у больных инфарктом миокарда. Кардиология 1992;2:53–55,

6. Мазур Н.А., Иванова Л.А., Павлова Т.С. Результаты клинического изучения нового антиаритмического препарата аллапинина. Бюл ВКНЦ АМН СССР 1986;2:30–34.

7. Гасилин В.С., Дорофеева Е.В, Розова Н.К и др. Опыт длительного применения аллапинина в поликлинической практике. Кардиология 1990;9:30–32.

8. Кадырова. М.М., Соболь Ю.С. Соколов С.Ф. и др. Влияние нового антиаритмического препарата аллапинина на гемодинамику у больных с постоянной формой мерцательной аритмии до и после восстановления синусового ритма. Кардиология 1990;4:87–91.

9. Соколов С.Ф., Голицын С,П., Малахов В.И. и др. Влияние аллапинина на функцию предсердно–желудочковой проводящей системы сердца. Кардиология 1988; 11:90–95.

10. Соколов С.Ф., Алиханов Г.Н., Голицын С.П., Джахангиров ФН. Действие аллапинина при однократном внутривенном введении у больных с хронической желудочковой экстрасистолией. Кардиология 1988;2:46–51.

11. Соколов С.Ф., Голицын С.П., Малахов В.П. и др. Электрофизиологические механизмы действия аллапинина у больных с пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями.. Кардиология 1991;3:38–42.

12. Соколов С.Ф., Джагангиров Ф.Н. Антиаритмический препарат аллапинин: обзор результатов клинического изучения. Кардиология 2002; 7: 96–102.

13. Курбанов Р.Д., Абдуллаев ТА. Фармакодинамика и эффективность аллапинина у больных с нарушениями ритма сердца. Клин мед 1988; 10:52–55.

14. Певзнер А.В., Бокалов С.А., Ефремова И.Ю. и др. Сравнительная антиаритмическая эффективность аллапинина, этацизина и боннекора у больных с пароксизмальной желудочковой тахикардией при использовании в качестве метода контроля холтеровского мониторирования ЭКГ. Кардиология 1995;5: 19–24.

15. Хакимов А.Г. Меркулова И.Н., Семейкин О.В. и др. Фармакодинамика аллапинина при длительной инфузии у больных хронической ишемической болезнью сердца с частой желудочковой экстрасистолией. Кардиология 1991;11:58–62.

16. Ходжакулиев Б.Г., Фролова Е.П., Соколов С.Ф. и др. Pharmacokinetics of new antiarrihythmic drug Allapinin in patients with congestive heat failuere. Cardiovasc Durgs Ther 1991; 5: Suppl 3: 394.

17. Устинова Е.З., Орлов А.И. Отечественный антиаритмический прапарат аллапинин для неотложной терапии на догоспитальном этапе. В сб.: Неотложная кардиология. М 1983;136–142.

18. Голицын С.П., Соколов С.Ф., Алиханов Г.Н. и др. Первый опыт применения аллапинина у больных с пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями. Бюл ВКНЦ АМН СССР 1989;2:94–97.