Возможности применения на догоспитальном этапе ингибиторов кининовой системы в предотвращении реперфузионных повреждений остроишемизированного миокарда

А.А.Коротков*, А.Г. Кистаури**, Г.Г.Иремадзе*, М.П.Джибладзе**, Т.Д.Тавхелидзе*.
НИИ Терапии МЗ Грузии*, Тбилисский государственный медицинский университет**.

Эффективность лечения больных острым инфарктом миокарда (ИМ) находится в зависимости от наиболее раннего использования препаратов, сохраняющих структуру и функцию остроишемизированного миокарда (ОИМ) и восстанавливающих кровоснабжение инфарктной зоны. Концепция Tommasini et al.(33) о том, что все средства защиты миокарда от ишемии одинаково эффективны в первые 2 часа от начала острого ангинозного приступа (ОАП), должна стать точкой отсчета времени, когда необходимо экстренное и эффективное применение средств защиты миокарда от ишемии. Истоки успешной борьбы за сохранение функции ОИМ следует отнести к 70-ым годам прошлого столетия, когда было обнаружено негативное воздействие на ОИМ патологической активации калликреин-кининовой системы (ККС), приводящей к увеличению проницаемости сосудистой стенки и отеку миокардиальной стромы, а также выявлено положительное влияние ингибиторов протеаз (ИП) на уменьшение болевого синдрома и проявлений кардиогенного шока (24,25,26,30,34). Уменьшение реперфузионных внутримиокардиальных геморрагий (РПВГ) и расширение инфарктной зоны можно было связать со снижением патологической активации ККС и уменьшением проницаемости сосудистой стенки. Поэтому в первой серии экспериментов на 60 собаках на модели реперфузии острой 2-4 часовой ишемии и предварительного введения ингибиторов ККС было отмечено отчетливое уменьшение ишемии и улучшение показателей сократительной и гемодинамической функций сердца (5,6,7). При гистоморфологическом и электронномикроскопическом исследовании в биопсийном материале реперфузионного ишемизированного миокарда выявлено увеличение количества функционирующих капилляров и отсутствие экстравазатов, заметное скопление гликогена и сохранение в значительной степени ультраструктуры кардиомиоцитов. Таким образом, ранним предварительным введением контрикала в комбинации с гепарином (КГ) было достигнуто сохранение функциональной проходимости сосудистого русла, структуры и функции ОИМ. Подтвержденная в эксперименте ранним введением ингибиторов ККС возможность предотвращения или резкого уменьшения РПВГ стимулировала создание новых способов тромболитической и хирургической реваскуляризации ОИМ (8,4). Первые успехи внутривенного использования ингибиторов ККС при лечении ОИМ в качестве обнадеживающих кардиопротекторов (3,4,9,11,12) были в какой то степени забыты в связи с весьма активным внедрением в клиническую практику тромболитической терапии (ТЛТ) и операций АКШ, так как ингибиторы ККС, сохраняя в определенной мере структуру и функцию ОИМ располагали лишь возможностями улучшения ретроградного кровотока. Сторонники же восстановления антеградного кровоснабжения ОИМ, встретившись с реперфузионными повреждениями (РП) миокарда, стремились уменьшить их за счет сокращения сроков начала реваскуляризации до 3-4 часов от момента ОАП. Более того, появились первые, относительно безопасные, попытки ТЛТ на ДГЭ, позволившие сократить время начала тромболизиса на 1-1,5 часа (13,14,18,19,27). Возможно этим удавалось в какой-то мере достичь более благоприятного клинического течения заболевания, приостановить развитие ишемического некроза и купировать более чем у пооловины больных на ДГЭ острые ангинозные приступы. однако, достоверного различия по частоте и характеру нарушений ритма сердца при ТЛТ на ДГЭ и в стационаре не наблюдалось. Кроме того, надо учитывать, что проведение ТЛТ на ДГЭ сопряжено с возможными и характерными для нее реперфузионными аритмиями. Поэтому эффективная борьба на ДГЭ с перечисленными осложнениями возможна соответственно оснащенными компетентными бригадами скорой помощи.

Целью нашей работы является разработка и совершенствование наиболее раннего использования ингибиторов ККС на ДГЭ для предотвращения и резкого уменьшения РП ОИМ и повышения эффективности ТЛТ.

Материал и методы.

В первой серии клинических исследований на ДГЭ под наблюдением находилось 156 больных с острой ишемией и ИМ в возрасте от 39 до 78 лет (М=55,9 лет). Основную группу составили больные, леченные контрикалом и гепарином, контрольную – больные, получавшие традиционную терапию. Обе группы были почти идентичными по возрасту, полу и характеру поражения. Контрикал на ДГЭ вводился в дозе 10 000 – 40 000 АтрЕд (чаще 10 000 АтрЕд), в стационаре доза дополнялась до 40 000 АтрЕд. Внутривенное введение гепарина (10 000-15000 ЕД) предшествовало инфузии контрикала. Суточная доза гепарина – 40 000 – 60 000 ЕД. В зависимости от сроков инфузии контрикала выделены 3 подгруппы больных: 1-я – больные, которым препарат вводили в первые 2,5 часа от начала ОАП, 2-я – в интервале 2.5-4 часов, 3-я – спустя 4 часа. В соответствии с указанными временными интервалами были разделены на подгруппы и больные контрольной группы. О характере ишемического повреждения судили по изменению таких показателей прекордиальной картограммы (ПКГ), как площадь сегмента ST (AST) и площадь зубцов Q+QS (A(Q+QS). Была также изучена динамика содержания миоглобина (МГ) и изоферментного спектра КФК (МВ КФК).

Во второй серии клинических исследований проводили системную тромболитическую терапию. 104 больных острым крупноочаговым ИМ в возрасте 34-67 лет (средний возраст 53,6 лет) распределены на 4 группы с учетом сроков начала ТЛТ. Первую группу составили 23 больных, которым в первые 2 часа от начала ОАП, вводили гепарин 10 000 Ед внутривенно струйно, а затем контрикал 50 000ЕД в течении 5 минут. ТЛТ (стрептаза 1 000 000 МЕ) начиналась спустя 1-1,5 часа после инфузии контрикала – времени необходимого для уменьшения ингибирующего воздействия препарата на повышение фибринолитической активности. Второй группе больных (n=21) проводили раннюю изолированную ТЛТ не позднее 2-2,5 часов от острого ангинозного приступа. То-есть, ТЛТ в 1 и 2 группах начинали одновременно, с некоторым преимуществом раннего начала для изолированного ТЛТ. В третьей группе (n=21) ТЛТ в изолированном виде осуществляли в более поздние сроки (3-6 часов). Четвертую группу (контрольную) составили 40 больных, которым проводили традиционную терапию нитратами, анальгетиками, бета-адреноблокаторами, антиагрегантами, антагонистами кальция и метаболическими препаратами, применяемыми и в трех предшествующих группах. Через 6 часов после окончания ТЛТ в течении 5-7 дней проводили гепаринизацию в дозе 5000 ЕД каждые 4-6 часов. Статистическая обработка материала проведена общепринятыми методами вариационной статистики, с использованием критериев Стьюдента.

Результаты и их обсуждение.

Таблица 1. Изменения некоторых показателей клинического течения инфаркта миокарда в условиях предварительной инфузии контрикала и гепарина и традиционной терапии.

Примечание: а – до лечения, б – после лечения, в – осложнения, не устраненные к концу 1-х суток. В скобках – изменения в % от исходных показателей.

Из таблицы 1 следует отчетливое улучшение по сравнению с традиционной терапией клинического течения заболевания у больных ОИМ основной группы с резким уменьшением частоты постинфарктных осложнений в 1-ой основной подгруппе. В более поздние сроки эффективность КГ, а также традиционной терапии у больных контрольной группы снижалась в связи с наступившими повреждениями в системе микроциркуляции и развитием некротических процессов в зоне ишемии. Значительное уменьшение ΣST ПКГ после введения ИП в 1 подгруппе основной группы зарегистрировано уже к 3 часам и к

концу 1-х суток с приближением сегмента SТ к изолинии на 7-ые сутки (рис. 1). Позитивные изменения в ишемизированном миокарде при ранней инфузии КГ проявлялись в последовательном уменьшении площади зубца Q. Более того, в 33% случаев отмечено исчезновение зубца Q и ни в одном случае не зарегистрировано появление комплекса QS. Увеличение содержания в крови МГ достигало своего пика уже через 2-3 часа, а МВ КФК - через 6 часов после ранней инфузии КГ, что в условиях явного улучшения ПКГ указывало на максимальное сохранение и увеличение в эти сроки

Рис. 1. Динамика средних значений некоторых показателей ПКГ (в % к исходным данным) у больных основной и контрольной групп.

ретроградного кровоснабжения ишемизированного миокарда. На примере 2-х последующих графиков (рис.2 и 3 ) исследования взаимоотношения активности МГ, элевации SТ сегмента и площади патологического зубца Q выявлена отчетливая разница эффективности КГ в ранние и поздние сроки их инфузии. Так, уже через 3 часа (1 основная подгруппа) после введения КГ наблюдалось достоверное (Р « 0,05) уменьшение ΣST по сравнению с исходными данными и еще более выраженное на 24 часу (Р « 0,001), тогда как в 3-ей основной подгруппе достоверного уменьшения ΣST не наблюдалось. В следующем графике (1-ая основная подгруппа) (рис. 3) определялось достверное (Р«0,05) уменьшение и площади зубца Q, с последующей некоторой положительной динамикой. Эта неоднозначная реакция и «кажущееся» несоответствие между изменениями показателей МГ и зубца Q у больных 1-ой основной подгруппы непосредственно после введения КГ свидетельствует о максимальном сохранении ретроградного кровотока и улучшении микроциркуляции в ишемизированной части миокарда (9). Вместе с тем, в 3 основной подгруппе (рис. 3) в отличие от 1 основной подгруппы с уменьшением концентрации МГ наблюдалось постепенное к 7 суткам увеличение зубца Q, указывающее на прогрессирование процессов некротизации миокарда. В ряде случаев быстрая позитивная и однонаправленная динамика МГ, сегмента ST и зубца Q в 1 основной подгруппе расценивалась как абортирование развития некротических процессов и улучшение функции ОИМ. Таким образом, в достижении предварительных оптимальных результатов лечения ИМ ингибиторы ККС представляют базисную терапию с сохранением и улучшением ретроградного кровоснабжения инфарктной зоны.

Рис. 2. Взаимосвязь динамики ΣST и активности миоглобина (MG ) у больных первой (ΣST1,MG1) и третьей (ΣST3,MG3) ОГ.

Рис. 3. Взаимосвязь динамики AQ и активности миоглобина у больных первой (AQ1, MG1) и третьей (AQ3, MG3) ОГ.

Во второй серии исследований (табл 2) представлены изменения клинических критериев и осложнения ОИМ при использовании изолированной ТЛТ и тромболизиса на фоне ингибиторов ККС. Оптимальный статистически достоверный антиангинальный эффект зарегистрирован в 1 группе. Во 2-4 группах купирование ангинозных приступов достигалось применением наркотических препаратов. Частота желудочковых экстрасистолий (ЖЭ) уменьшалась уже на введение КГ. На 5-7 сутки зафиксировано их исчезновение. Во 2 и 3 группах вместе с уменьшением ЖЭ под влиянием антиаритмических средств отмечено появление новых нарушений ритма, совпавшее по времени с началом реперфузии. Наилучшие результаты лечения сердечной недостаточности отмечены в 1 и 2 группах, с исчезновением ее признаков у больных 1 основной группы к концу 1 недели.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что более благоприятное клиническое течение ОИМ у больных 1 группы и меньшее количество постинфарктных осложнений обусловлено сохранением ретроградного и восстановлением антеградного кровоснабжения инфарктной зоны в условиях резкого уменьшения проницаемости сосудистой стенки, как следствие подавления патологической активации ККС и уменьшения РПВГ (20,22). Высокий антиангинальный эффект у больных 1 группы обусловлен не только улучшением под влиянием КГ ретроградного кровоснабжения ишемизированного миокарда, но и непосредственным воздействием на болевые рецепторы ингибиторов протеаз. Уменьшение частоты нарушений ритма мы связываем с наиболее ранним введением ингибиторов ККС и

Таблица 2. Динамика клинических симптомов и осложнений у больных инфарктом миокарда при лечении изолированным тромболизисом и тромболизисом на фоне предварительной инфузии ингибиторов калликреин-кининовой системы

а - до лечения , б - после лечения , в – спустя 5-7 дней после лечения

уменьшением проницаемости сосудистой стенки, препятствующим возникновению РПВГ. Вместе с тем, у больных 2-3 групп, наряду с исчезновением в части случаев нарушений ритма, появление новых экстрасистолий непосредственно при проведении ТЛТ - свидетельство восстановления кровотока в окклюзированной коронарной артерии и выхождения плазмы и форменных элементов крови в миокард, отека стромы и повреждения кардиомиоцитов (21).

Наши исследования эффективности тромболизиса на фоне предварительной инфузии КГ в сопоставлении с ранним, в те же сроки, изолированным введением стрептазы проливают свет на решение проблемы об оптимальных сроках проведения ТЛТ и возможности предотвращения или значительного уменьшения проявлений, казалось бы, неизбежного реперфузионного синдрома. Из таблицы 2 следуют очевидные преимущества предварительного введения КГ на частоту реперфузионных аритмий и в определенной мере тяжесть клинического течения ИМ. Еще более яркая картина различия эффективности тромболизиса в 1 и 2 группах выявляется по динамике зубца Q на ЭКГ (рис.4). В первой группе максимальное, на 11,5%, увеличение амплитуды зубца Q зарегистрировано к 6 часам от начала лечения с достижением стабильно исходного уровня уже к 24 часам, тогда как при изолированной ТЛТ зубец Q увеличился на 30% к 6 часам и нарастал вплоть до 7 дня. Увеличение амплитуды зубца Q в 3 и 4 группах было идентичным в первые 6 часов, продолжая нарастать, соответственно, в период до 7 и 10 суток течения ИМ, что четко свидетельствует о дальнейшем прогрессировании некротических процессов в миокарде. Так, при ТЛТ на фоне ингибиторов ККС лишь незначительное увеличение зубца Q (рис. 4 ) объясняется минимальными нарушениями микроциркуляции. Вместе с тем, при столь же ранней, но изолированной ТЛТ значительное увеличение зубца Q уже через 6 часов после начала тромболизиса связано с резкой активацией ККС, РПВГ и отеком миокардиальной стромы. Еще более выраженные процессы некротизации ОИМ при поздней ТЛТ вызваны истощением резервов плазминогена и уменьшением фибринолитической активности (21).Динамике SТ сегмента ЭКГ (рис.4) в оценке тяжести ишемического повреждения мы не придавали существенного значения. Она свидетельствовала лишь о восстановлении кровоснабжения инфарктной зоны. О недостаточной информативности изменения ST-сегмента можно судить по довольно быстрому приближению его к изолинии в первых 3 группах, тогда как, во 2 и 3 группах после ТЛТ наблюдалось значительное увеличение зубца Q. Таким образом, представление об эффективности ТЛТ и о степени некротических изменений, обусловленных тяжестью РП, особенно демонстративным оказалось при сравнении динамики зубцов Q (QS) у больных 1 и 2 групп. Если к изменениям ЭКГ присовокупить довольно выраженные нарушения ритма и проводимости, то при изолированной ТЛТ выявляются отчетливые признаки реперфузионного синдрома.Так, было объективно показано, что при эффективной внутрикоронарной ТЛТ, выражающейся в восстановлении проходимости коронарной артерии, масса некроза увеличивалась в 1,8 раза, неэффективной - в 1,2 раза и традиционной терапии – в 1,4 раза (2). Комментируя полученные результаты, следует обратить внимание и на то, что ТЛТ проводилась в среднем через 6,5 часов от начала ОАП, когда в условиях патологической активации ККС наступали тяжелые изменения в миокарде. По данным Е.И. Чазова и М.Я. Руды (15), «вероятность развития сердечной декомпенсации прямо зависит от величины очага поражения, массы пораженного миокарда и, с определенными оговорками, это положение можно экстраполировать и на случаи разрывов сердца». При этом важно установить, существует ли связь между степенью сердечной декомпенсации, тяжестью реперфузионного синдрома и разрывами сердца. Какова основная причина этого грозного осложнения? И если она в значительной мере обусловлена тяжестью реперфузионного синдрома, то ранняя коррекция нарушений микроциркуляции в инфарктной зоне введением КГ приобретает еще большее значение. Так, в наших экспериментах по данным гистоморфологического исследования биопсийного материала при значительных РП выявлено разобщение миокардиальных волокон, возникновение геморрагического ИМ и соэдание, в определенной мере, условий для разрыва сердца. При оценке тяжести РП надо учитывать размеры ишемического повреждения, диаметр инфаркт-связанной коронарной артерии, интенсивность восстановленного через нее кровотока и активации ККС, влияющих на величину РПВГ. Таким образом, актуальность коррекции РПВГ сохраняется по настоящее время, хотя на опасность реперфузионных внутримиокардиальных геморрагий и расширение зоны ишемического повреждения еще в ранних исследованиях указывали Garz W. et al. (17), Kuebler W. et al. (23), Sobel B., Bergmann S. (30) и другие. К сожалению, совершенствование способов тромболитической терапии почти не коснулось проблемы борьбы со столь серьезным осложнением реперфузии.

Рис. 4. Динамика размеров зубца Q в группах исследования

Рис. 5. Динамика позиции ST–сегмента в группах исследования.

Стремление проводить изолированную ТЛТ в наиболее ранние сроки (14,15,18,19,27 ) способствовало улучшению результатов лечения больных ИМ, но не избавило в полной мере от внутримиокардиальных геморрагий и расширения инфарктной зоны. Даже в ранние сроки патологическая активация ККС успевает вызвать структурные изменения сосудистой стенки, о чем свидетельствует негативная динамика ЭКГ у больных 2 группы и реперфузионные нарушения ритма сердечных сокращений. Сокращение сроков начала ТЛТ существенно для уменьшения объема поражения миокарда, хотя и не позволяет полностью избежать РП. В зтой связи, заслуживают внимания сведения о том, что введение тромболитиков, вызывающих повышение фибринолитической активности, приводит при ИМ к дальнейшему усилению активации ККС(1). Исходя из этого, изолированная ТЛТ стрептазой, обладающей высокой фибринолитической активностью, обусловливает еще большую активацию ККС, увеличение проницаемости сосудистой стенки и РП с расширением инфарктной зоны. Результаты наших исследований подтверждают вышеизложенное на примере ранней изолированной ТЛТ. Поздняя ТЛТ сопровождается еще большими структурными нарушениями ОИМ. При этом в условиях повышенной активации ККС нагнетание крови в поврежденный и ишемизированный миокард делают поздний тромболизис даже более опасным, чем традиционную терапию. Вместе с тем , при оценке тяжести ИМ на фоне ингибиторов ККС выявлено заметное уменьшение смертности. Так, в условиях раннего введения КГ на ДГЭ она составила 3,9+2,7% (р<0,05), на госпитальном этапе – 6,1+4,1, тогда как в контрольной группе – 12,8+3,6%. При раннем изолированном тромболизисе и тромболизисе на фоне ингибиторов ККС летальных исходов зарегистрировано не было. Значительное (на 30%) уменьшение смертности у больных ИМ по данным Европейского общества кардиологов (32) связано с созданием палат интенсивного наблюдения. Внедрение тромболитической терапии способствовало снижению смертности еще на 25%. Сегодня в ведущих клиниках мира смертность от ИМ составляет 5-7%. Однако, обнадеживающее уменьшение больничной летальности не сопровождалось снижением смертности на этапе первичной медицинской помощи. Так, около 1/3 всех случаев ИМ заканчиваются летальными исходами еще до госпитализации (16,28) в основном в течение первого часа и чаще у более молодых людей. Поэтому, наряду с наиболее ранним на ДГЭ проведением тромболизиса, необходимо максимальное, патогенетически направленное использование средств, улучшающих микроциркуляцию, способствующих антиангинальному и антиаритмическому эффектам и сохранению функции ОИМ.

Оценивая результаты клинических исследований и данные проведенных ранее экспериментов можно придти к заключению о высокой целесообразности и предпочтительности предварительного использования на ДГЭ ингибиторов ККС в качестве оптимальных кардиопротекторов. КГ, обладая мошным антиангинальным эффектом, активизируют капиллярное русло, улучшают ретроградное кровоснабжение и уменьшает ишемию миокарда. Кроме того, подавляя патологическую активацию кининовой и свертывающей системы крови при последующей ТЛТ, КГ препятствуют возникновению РПВГ и увеличению массы некротизированного миокарда, формированию тромба и облегчают его лизис. Самый ранний изолированный тромболизис, естественно, при крупно-очаговом инфаркте миокарда неизбежно приводит к реперфузионным повреждениям. И пока не видно другой альтернативы предотвращению значительных РПВГ, чем предварительное на ДГЭ введение ингибиторов ККС. Наконец, при поступлении больного в стационар в условиях отдаления под влиянием КГ сроков развития необратимых изменений в очаге ишемического повреждения становится возможным успешное проведение не только системного, но и внутрикоронарного тромболизиса, а при необходимости коронарной ангиопластики и даже операции АКШ. На этом основании предлогаемый метод по срочным показаниям был успешно прменен проф. С. Работниковым при проведении операции АКШ, в связи с осложнившейся закупоркой коронарной артерии баллонной ангиопластикой (10).

ВЫВОДЫ.

1.     Ранним введением ингибиторов ККС достигается улучшение клинического течения заболевания у больных ОИМ, выражающееся в значительном уменьшении ишемии, антиангинальном и антиаритмическом эффектах, сокращении сроков госпитализации, уменьшении постинфарктных осложнений и летальности больных.

2.     Значительное повышение концентрации миоглобина и КФК МВ при позитивной динамике показателей прекардиальной картограммы на фоне ранней предварительной инфузии контрикала и гепарина обусловлено сохранением ретроградного кровоснабжения и «эффектом вымывания» ферментов из зоны ишемии. Увеличение ферментативной активности при нарастании ишемии у больных с традиционной терапией ИМ отражает прогрессирование некротических процессов.

3.     Оптимальный эффект ТЛТ на фоне раннего предварительного введения ингибиторов ККС обусловлен уменьшением проницаемости сосудистой стенки, предотвращением или значительным уменьшением РПВГ, устранением в большинстве случаев ангинозных болей, нарушения ритма и признаков сердечной недостаточности у больных ОИМ.

4.     Ранний изолированный тромболизис в условиях патологической активации ККС чаще характеризуется менее благоприятным клиническим течением ИМ, возникновением РПВГ, более выраженными нарушениями ритма и, нередко, усугублением инфарцирования миокарда. Проведение позднего тромболизиса, сопровождающегося еще большими структурными изменениями миокарда и утяжеляющего реперфузионные осложнения, не имеет преимущества перед традиционной терапией.

5.     Способность контрикала и гепарина подавлять патологическую активацию кининовой и свертывающей систем крови, накопленный опыт         успешного применения ингибиторов ККС на ДГЭ и позитивные результаты ТЛТ ОИМ на их фоне, позволяют использовать контрикал и гепарин на ДГЭ не позднее 2 часов от начала ОАП с последующей ТЛТ в стационаре.

У 156 больных ОИМ введением ингибиторов ККС на ДГЭ не позднее 2-2.5 часов от начала ОАП достигалось улучшение клинического течения заболевания и уменьшение ишемии, обусловленное улучшением ретроградного кровоснабжения инфарктной зоны. Максимальному возрастанию пиков концентрации МГ и КФKМВ сопутствовала оптимальная позитивная динамика ПКГ (эффект вымывания). Во второй серии исследований у 104 больных острым крупно-очаговым инфарктом миокарда при проведении тромболитической терапии в условиях предварительной ранней в превые 2 часа инфузии контрикала и гепарина максимальный антиангинальный и антиаритмический эффекты обусловлены подавлением патологической активации ККС и свертывающей системы крови, улучшением ретроградного и восстановлением антеградного кровотоков при сохранении целостности сосудистого русла и функции ишемизированного миокарда. Введением ингибиторов калликреин-кининовой системы достигалось значительное предотвращение реперфузионных внутримиокардиальных геморрагий и повреждения ишемизированного миокарда. При ранней изолированной тромболитической терапии отмечалась менее благоприятная клиническая картина с появлением новых экстрасистол в момент реперфузии и углублением зубца Q. При этом высокая фибринолитическая активность стимулировала дальнейшую активацию калликреин-кининовой системы, увеличение проницаемости сосудистой стенки и возникновение значительных реперфузионных внутримиокардиальных геморрагий.с расширением инфарктной зоны и увеличением некротизации сердечной мышцы. Поэтому оптимальное восстановление кровоснабжения инфарктной зоны можно достигнуть предварительным, на догоспитальном этапе, введением ингибиторов ККС, с последующим тромболизисом в стационаре. Отдалением сроков развития необратимых изменений при введении ингибиторов калликреин-кининовой системы можно также реабилитировать внутрикоронарный тромболизис и успешно проводить операции аорто-коронарного шунтирования.

Литература

1. Андреенко Г.В., Лютова Л.В. – Кардиология. 1977, №7, с. 114-118

2. Голиков А.П. , Зингерман В.Ю. , Полимисков А.А. и соавт. – Кардиология, 1986, №21, с. 12-17;

3. Кательницкая Л. И.-Кровообращение, 1983, N2, с. 6-10;

4. Кипшидзе Н.Н. , Коротков А.А., Марсагишвили Л. А. и др., - Способ лечения острой ишемии миокарда. Авторское свидетельство №1186213, Госкомитет СССР по делавм изобретений и открытий, бюл. № 39, 1985;

5. Кипшидзе Н.Н. , Коротков А.А., Чумбуридзе И.Т., Тавхелидзе Т.Д. и др. – Кардиология, 1986, №9, с. 37- 41.

6. Коротков А. А., Бохуа М.Р., Григолашвили Т.Ш. и соавт. – Кровообрашение, 1980, №4, с. 56-59;

7. Коротков А. А. , Марсагишвили Л.А., Бохуа М.Р. и др. Авторское свидетельство № 1045250, Бюллетень госкомитета СССР по делам изобретений и открытий №36, 1983;

8. Коротков А. А. , Кипшидзе Н.Н. , Чумбуридзе И. Т. и др. Авторское свидетельство № 1183112, Бюллетень госкомитета СССР по делам изобретений и открытий №37, 1985;

9. Коротков А.А. , Иремадзе И.И., Жоржолиани Т.Д. и др. –Кардиология, 1991, №4, с. 59-62;

10.Коротков А.А., Мегреладзе И. И., Клембовский А.А. и др. – В: Инфаркт миокарда/ Материалы симпозиума. Тбилиси 1989, с. 436-438;

11. Лазутин В.К., Сметнев А.С., Запевалов М.В. и др. – Кардиология, 1981, №1, с. 21-27;

12. Лещинский Л.А. , Валеева Р.М., Эйхман Л.Л. – Кардиология, 1981, № 4 , с. 53-56;

13. Руда М. Я., Чиквашвили Д.И., Староверов И.И. и др. – Всемирный конгресс кардиологов. 11-й. 1990;

14. Староверов И.И., Дундуа Д.П., Плотников А.Н. и др. – Кардиология, 1993, №3, с. 28-32;

15. Чазов Е.И. , Рудa М.Я. – Кардиология, 1987, №2, с. 5-12;

16. Chambles I. , Keil U., Dobson A. et al.- For the WHO MONICA Project. Population versus clinical view of case fatality from acute coronary heart disease: Results from the WHO MONICA Project 1985-1990. Circulation, 1997; 96: 3849-59;

17. Garz W., Ninomiya K., Hishida J et al. – Amer. Herat J., 1981, vol. 102, p. 1145-1149;

18. Herve C. , Gaillard M., Dubouis –Rande J.L. et. al. – Presse med., 1988, Vol. 17., p. 1143-1146

19. Koren G. , Weiss A.T., Hasin Y et al. – New Engl. J. Med. , 1985, Vol.313, p. 1384-1389;

20. Korotkov А.А., Tabidze Z.Sh., Kistauri A.G., Chkhaidze M.V. – In: 3^RD international congress on coronary artery disease/ Lyon, France, October 2-5, 2000, p. 146;

21. Korotkov A., Kistauri A. et al. - XXIV World Kongress of Internal Medicine. Kioto, 2002;

22. Korotkov A., Kistauri A., Sagaradze D., Zinzadze A. et al.- J. of Coronary Artery Disease, 2003, vol. 5, N1, p.23;

23. Kuebler W. , Schwarz F., Schuler G. – In: World Congress of Cardiology. 9^th. Abstracts. Moskow, 1982, vol. 1, N 0069;

24. Palmieri M. – Minerva cardiologico, 1967, v. 15, p. 481-483;

25. Puddi P. Fontana G., Azzaroli P. – Arch. clinica med., 1967, v. 43, p. 312-320;

26. Rosa L. – Trasylol/ In: Hypotensive Peptides. Berlin, 1966, N 4, p. 644-650;

27. Roth A. , Brabash G.I., Hold H et. al.- J. Amer. Coll. Cardiol. , 1988, vol. 11, p. 187-191;

28. Schwarz F., Schuler G., Katus H. et al. – Amer. J. Cardiol., 1982, vol. 50, p. 933-937.

29. Sobel B. F., Bergmann S. R. – Amer. J. Med.,1982, vol. 72, p. 1-4;

30. Sotgin P., Artuso P. – Mol. Cardiovaze, 1965, v. 6, p. 283-285;

31. Sans S. , Kesteloot H., Kromhout D. – Eur Heart J 1997; 18: 1231-48

32. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Sociery of Cardiology. – Europ. Heart Journal, 1996;17:43-63

33. Tommasini P. et al. VIII Europ. Congr. of Cardiologysts, 1980. – By Ruda M. et al. Cardiologia, 1981, N5, p.117, Moskow;

34. Tschirkov F. – In: New Aspects of Trasylol Therapy 7, p. 139-150.