Лечение артериальной гипертонии у больных с заболеваниями почек

К.м.н. Г.Н. Соболева
РКНПК МЗ РФ, Москва

Артериальная гипертония (АГ) может быть как причиной, так и следствием почечных заболеваний, в прогрессировании которых она играет ключевую роль [1]. Среди причин хронической почечной недостаточности (ХПН) АГ по частоте встречаемости занимает второе место после сахарного диабета. О социальной и экономической важности проблемы ХПН говорят следуюшие цифры: в 1996 г. в США нуждающихся в гемодиализе и трансплантации почек было 283932 человека, что в 2,5 раза выше по сравнению с 1986 г. В остальных индустриальных странах, включая Россию, прослеживается такая же тенденция. Терминальная стадия ХПН, связанная с диализом, повышает сердечно–сосудистую заболеваемость и смертность почти в 15 раз, что подтверждает ускоренное развитие атеросклероза при хронических заболеваниях почек. Несмотря на очевидную необходимость агрессивной профилактики сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ) при ХПН, такие препараты как ацетилсалициловая кислота, ингибиторы HMG Co–A редуктазы и b-блокаторы назначаются всего лишь 18–34% больных [2]. Наличие хронического заболевания почек увеличивает риск смертности для больных, подвергающихся коронарной ангиопластике на венозных шунтах. Так, при клиренсе кретинина более 70 мл/мин смертность в течение 1 года у таких больных составляет 7,1% и 36,7% при клиренсе креатинина от 30 до 49 мл/мин [3]. Т.о. степень ХПН пропорциональна градации риска смертности от ССЗ. В исследовании WISE, организованным Национальным Институтом сердца, легких и крови США, показано, что хроническое заболевание почек является значимым независимым предиктором ИБС, повышает риск этого заболевания почти вдвое даже при условии контроля над другими факторами риска ИБС. Данные исследования BARI (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation) также продемонстрировали двухкратное увеличение показателей смертности при умеренном нарушении функции почек (креатинин крови более 1,5 мг/дл). Факторами риска развития ССЗ становятся такие последствия заболеваний почек, как АГ и дислипидемия. Гиперхолестеринемия проявляется у 90% больных ХПН и нефропатией, уровень Лп(а) у больных, леченных диализом, вдвое превышает аналогичные показатели у больных ИБС и вчетверо – у здоровых лиц [3]. Другими факторами риска ССЗ, обусловленными хроническими заболеваниями почек, являются активация системы ренин–ангиотензин–альдостерон (РААС), увеличение объема внеклеточной жидкости, нарушение кальциево–фосфорного обмена, анемия, усиление оксидативного стресса, воспаление, повышение уровня гомоцистеина, нарушение функции тромбоцитов, прямые эффекты уремических токсинов. Рассмотрим, как возникает повреждение почек при АГ и каковы современные подходы в медикаментозной профилактике и коррекции выявленных нарушений.

Почки являются одним из наиболее важных органов, участвующих в регуляции системного артериального давления (АД). Помимо осуществления контроля за объемом внеклеточной жидкости и общего содержания натрия и электролитов в организме, они продуцируют такие важные сосудосуживающие и сосудорасширяющие вещества, как ренин, эндотелин, оксид азота, простагландины, кинины. Патофизиологические механизмы АГ, связаннные с нарушениями внутрипочечной гемодинамики и/или гуморальными факторами, в дальнейшем воздействуют на податливость капилляров, клеточную пролиферацию, сопротивление периферических сосудов. Уменьшение массы жизнеспособных нефронов сопровождается повышением в них внутриклубочкового давления, клубочковой фильтрации (КФ) и уменьшением растяжимости клубочковых капилляров. В дальнейшем эти изменения влекут за собой развитие гломерулосклероза и замещение клубочкового аппарата внеклеточным матриксом, который по существу является результатом всех заболеваний почек. Система РААС фундаментально представлена в почках, особенно в мезангиальных клетках. Ангиотензин II (АТII), вызывая мезангиальную пролиферацию и увеличивая протеиновый матрикс, играет важную роль в патогенезе гломерулонефрита и других гломерулярных заболеваний. АТII влияет также на реабсорбцию в проксимальных канальцах, способствует повышению внутриканальцевого давления и снижению процесса фильтрации.

Наиболее часто вызывающими системную АГ заболеваниями почек являются: острый гломерулонефрит, склеродермия, острая канальцевая тубулопатия, васкулиты почечных артерий (узелковый полиартериит, микроскопический полиартериит, некротизирующий гломерулонефрит, грануломатоз Вегенера, синдром Чарг–Стросса, нефрит Шенлейн–Геноха), рефлюксная нефропатия, поликистоз почек, гипернефрома, аденокарцинома, гидронефроз, туберкулез, атеросклероз и фибромышечная дисплазия почечных артерий и ХПН, как конечная стадия заболеваний почек.

Больные с АГ составляют большинство (80–90%) среди пациентов – кандидатов на пересадку почки, но определение АГ, как причины почечной недостаточности, требует морфологического макро– и микроскопического подтверждения соответствующих изменений почек и их сосудов. Диабетическая нефропатия, гипертензивная нефропатия и первичный гломерулонефрит – широко распространенные причины почечной недостаточности во всем мире. Помимо указанных причин, определены и другие факторы риска развития ХПН (табл. 1).

Насколько важны ауторегуляторные механизмы кровообращения почек в условиях АГ с целью поддержания нормального перфузионного давления и клубочковой фильтрации (КФ), настолько важны представления о воздействии современных гипотензивных препаратов на внутрипочечную гемодинамику, способных как сохранить компенсаторные реакции последней, так и разбалансировать ее и привести к значительному нарушению функции почек.

Ингибиторы АПФ (иАПФ) – класс лекарственных средств, благотворно влияющих на функцию почек. Несмотря на то, что эти препараты противопоказаны при двустороннем стенозе почечных артерий, они сохраняют первенство при одностороннем поражении сосудов почек. У больных с диабетической нефропатией и протеинурией терапия иАПФ позволяет предотвратить прогрессирование почечной дисфункции и необходимость в гемодиализе или трансплантации почек, сократить показатели общей смертности (исследования ABCD, FACET, Lewis). В работе И.М. Кутыриной и соавт. [5], в многоцентровых исследованиях AIPRI, REIN, RENAAL показано, что длительный прием иАПФ снижал темпы прогрессирования ХПН и увеличивал продолжительность додиализного периода на 3–5 лет. Эти факты указывают на значимость АТII в развитии мезангиальной пролиферации и последующего гломерулосклероза, тубулоинтерстициального фиброза, становления АГ вследствие вазоконстрикции почечных артериол.

Повышение уровня креатинина плазмы >2,5 мг/дл в основном воспринимается, как противопоказание к назначению иАПФ. Тем не менее накапливающийся клинический опыт позволяет рассматривать этот показатель, как относительное противопоказание, особенно в случаях назначения высоких доз диуретиков и истощения циркулирующего объема жидкости. Как правило, среди таких больных развивается гипотензия первой дозы иАПФ, что принуждает прекратить или уменьшить диуретическую терапию за 48 часов до начала терапии иАПФ. Нарастающий на фоне иАПФ креатинин при нормальном содержании калия, вероятнее всего, вернется к исходному уровню на продолженной терапии. Напротив, при условии нарастания калия, что часто наблюдается в течение 24–48 часов от начала терапии, иАПФ должны быть отменены. Так, по данным И.М. Кутыриной и соавт. [5], снижение КФ не более 20% от исходного уровня отмечается у 76% больных ХПН и хроническими заболеваниями почек на первой неделе терапии иАПФ, с последующим восстановлением КФ к концу 3–4 недели. Более выраженное снижение КФ может свидетельствовать в пользу ишемической природы нефропатии и требует соответствующего обследования больного. Согласно рекомендациям зарубежных и отечественных исследователей использование иАПФ безопасно при уровне креатинина 2,2–6,6 мг/дл. При более выраженной ХПН существенно возрастает риск динамического нарастания креатинина, что является веским аргументом в пользу раннего назначения этой терапии с целью торможения прогрессирования нефросклероза.

В основе динамических изменений показателей функции почек в ответ на терапию иАПФ лежат изменения почечной гемодинамики. Острое падение КФ в конце 1–й недели терапии вызвано подавлением продукции внутрипочечного АТII, с последующим расширением эфферентных артериол (обладающей высокой плотностью АТII–рецепторов), падением транскапиллярного гидростатического давления и КФ. В последующие 2–3 недели эти изменения претерпевают обратный ход развития благодаря компенсаторной продукции брадикинина, простагландинов Е₂ с восстановлением КФ. В этом случае блокаторы АТII рецепторов не должны рассматриваться в качестве альтернативной терапии, так как они оказывают сходный эффект на почечную гемодинамику [6].

Независимо от того, является ли АГ причиной поражения почек или имеет место противоположная ситуация, не вызывает сомнений факт существенного влияния АГ на прогрессирование заболеваний почек и риск ХПН. Даже наличие наследственной предрасположенности к АГ значительно увеличивает риск развития ХПН у больных с первичным заболеванием почек или с диабетом. Существуют весомые доказательства влияния контролируемой АГ на замедление прогрессирования ХПН [1]. С этой точки зрения целесообразно рассмотреть результаты недавно завершившегося крупного исследования AASK (African American Study Kidney Disease), в ходе которого оценивалось влияние на состояние почек различных целевых уровней АД на фоне различных режимов гипотензивной терапии у больных нефросклерозом гипертензивного происхождения. Первичной конечной целью было изменение КФ, вторичной целью – комплексная клиническая оценка конечной стадии заболевания почек, пороговое падение КФ и общая смертность. Существующие в настоящее время международные рекомендации требуют снижения АД до уровня 130/85 мм рт.ст. у больных с АГ и почечной недостаточностью и до уровня 125/75 мм рт.ст. у больных с протеинурией более чем 1 г/сутки. Проведение исследования AASK (включивщее 1094 пациента) должно было ответить на 2 вопроса: 1) приводит ли агрессивное снижение АД к замедлению ухудшения функции почек и 2) влияет ли тип гипотензивной терапии на исход заболевания почек? Три лекарственных режима оценивались в сравнении – более низкое и обычное АД, рамиприл против метопролола, амлодипин против метопролола.

Исходный уровень протеинурии явился сильным предиктором снижения КФ. Протеинурия возросла на 58% в группе амлодипина и снизилась на 14% в группе метопролола на 6–м месяце лечения по сравнению с исходным. Этот же показатель вырос на 7% в группе обычного АД и снизился на 17% в группе более низкого АД в первые 6 месяцев. На терапии рамиприлом протеинурия практически не отличалась от таковой в группе метопролола. Снижение АД до более значительных цифр (в среднем до 128/78 мм рт.ст.) значительно не повлияло на степень снижения КФ или комплексное клиническое состояние по сравнению с целевым ср АД 141/85 мм рт.ст. Показанное в AASK отсутствие эффекта выраженного снижения АД на течение заболевания почек не устраняет современные рекомендации по поддержанию целевого АД . Выявленное отсутствие эффекта значительного снижения АД на улучшение КФ не означает, что снижение АД не является важным фактором в сохранении функции почек. Данные этого исследования подтверждают, что в случае достижения целевого АД важно контролировать другие факторы риска, исходящие от АГ. Несмотря на отсутствие вмешательства АД на КФ или клинические события в цeлом у всех больных и во всех подгруппах, отмечалась необходимость более выраженного снижения АД у больных c исходно более высокой протеинурией и противоположная необходимость у больных с малой или нулевой протеинурией. Были выявлены значительные преимущества рамиприла против метопролола и амлодипина в замедлении прогрессирования гипертонического поражения почек, риска развития конечной стадии ХПН и смерти (рис. 1 и 2). Т.о. данные этого исследования позволяют рекомендовать иАПФ в качестве препаратов первой линии по сравнению с b-блокаторами и антагонистами кальция для больных с нефросклерозом гипертензивного происхождения. Ранее возможность эффективно снижать протеинурию у больных с недиабетической нефропатией была продемонстрирована у лозартана и эналаприла [7].

Предотврашение или замедление прогрессирования диабетической нефропатии (развивающейся у 40% больных сахарным диабетом (СД) 2 типа и являющейся сновной причиной ХПН среди населения) – важнейшая цель гипотензивной терапии у больных сахарным диабетом. Как известно, основным маркером диабетической нефропатии и ее прогрессирования является микроальбуминурия (МА). Уменьшение МА на фоне гипотензивной терапии означает улучшение поврежденной фильтрующей функции почек и улучшение прогноза больных. По этой причине показатель МА оценивался, как суррогатная точка во многих клинических исследованиях. Терапия иАПФ замедляет прогрессирование диабетической нефропатии у больных СД 1 и 2 типа (U.K. Prospective Diabetes Study). Комбинация иАПФ с диуретиками или b-блокаторами, антагонистами кальция недигидпропиридинового ряда в лечении этой категории больных также представляется важной стратегией. Дополнение гипотензивной терапии дилтиаземом или верапамилом целесообразна, так как эти препараты обладают равнозначным антипротеинурическим эффектом по сравнению с иАПФ, а комбинация лизиноприла с верапамилом оказывала более значительный эффект на протеинурию, чем монотерапия иАПФ [8].

С появлением препаратов – блокаторов АТII рецепторов можно было ожидать у них проявления аналогичного ренопротективного эффекта, так как эти рецепторы реализуют основные эффекты ангиотензина II. Рецепторы АТII, как уже было отмечено ранее, локализуются в почечных сосудах и канальцах, модулируют почечный кровоток, КФ, канальцевый эпителиальный транспорт, синтез ренина и рост клеток. В 2001 г. опубликованы данные международного двойного слепого исследования эффективности ирбесартана в предотвращении и замедлении прогрессирования диабетической нефропатии у больных АГ и СД 2 типа [9]. Преимущественное снижение уровня МА и возврат к нормоальбуминурии отмечался на терапии высокими дозами (300 против 150 мг/сут) ирбесартана, в то время как в группе плацебо отмечалась незначительная динамика МА. Ренопротективный эффект ирбесартана не зависел от его гипотензивного эффекта и уровня гликозилированного гемоглобина.

Эпросартан (Теветен®) имеет высокий аффинитет к АТII рецепторам и вызывает их дозозависимую блокаду. Теветен® не влияет на почечный кровоток или клубочковую фильтрацию ни у здоровых пробандов, ни у больных с артериальной гипертонией или с почечной недостаточностью. «... Теветен® можно без опасений назначать больным с заболеванием почек и артериальной гипертонией без первоначального подбора дозы» (Bottorff & Tenero, 1999).

Одной из особенностей действия эпросартана является большая степень воздействия на симпатическую активность. Известно, что одним из путей снижения повышенного АД при назначении блокаторов АТII рецепторов может быть свойство этих препаратов взаимодействовать с симпатической нервной системой, что ведет к дополнительной вазодилатации и снижению АД. Теветен®, как и другие блокаторы АТII рецепторов, отличается хорошей переносимостью (в том числе при длительном применении) и по частоте побочных явлений впервые оказался сопоставимым с плацебо. У эпросартана не обнаружено значимых взаимодействий с такими часто назначаемыми препаратами, как дигоксин, ранитидин, кетоконазол, флуконазол. Не выявлено также взаимодействия с системой цитохрома Р450 и глюкозурического эффекта.

Изучение влияния 52–недельной терапии валсартаном (80–160 мг/сут) в сравнении с каптоприлом (75 мг/сут) и плацебо на МА проводилось у 122 нормотензивных и гипертензивных больных СД 2 типа ДН [10]. Все виды гипотензивной терапии, независимо от доз и типа препарата, привели к достоверному уменьшению МА, в то время как в группе плацебо этот показатель увеличился. Тем не менее была отмечена лучшая переносимость валсартана по сравнению с каптоприлом из–за известного побочного эффекта иАПФ – сухого кашля.

В связи с представленными доказательствами позитивного эффекта терапии иАПФ и блокаторами АТII на функцию почек у больных с АГ выглядит заманчивой идея комбинированной терапии такой группы больных. С этой целью были инициированы исследования, результаты которых были неоднозначны из–за отсутствия возможности оценить эффект максимальных доз блокаторов АТII и/или иАПФ. Ответ на этот вопрос, по–видимому, будет дан в последующих исследованиях.

Ингибирование РААС – лучшая терапевтическая стратегия для прогрессирующих протеинурических нефропатий, способствующая снижению системного АД, уменьшению внутриклубочковой гипертонии и гиперфильтрации, улучшению реабсорбции в проксимальных канальцах, снижению протеинурии, пролиферативных процессов в почках.

1. 1999 World Health Organization–International Society of Hypertension Guidelines for the management of hypertension. J Hypert. 1999,17:151–183.

2. Best P.J.,.Holmes D.R. Chronic kidney disease as a cardiovascular risk factor.Am H J.2003.–v145.–N3.–p.383–385.

3. Gruberg L., Mehran R., Dangas G., et al.Acute renal failure requiring dialysis after percutaneous coronary interventions.Catheter Cardiovasc Interv 2001.–52.–p.409–416.

4. Brenner B., kurokawa K. International handbook of renal disease.1999.

5. Кутырина И.М., Лифшиц Н.Л., Рогов В.А. и др. Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при хронической почечной недостаточности. Тер. Архив.– 2002– N6.–с.34–39.

6. Schoolwerth A., Sica D., Ballermann B., et al. Renal Considerations in Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor Therapy . Circulation.2001.– v.104.–p.185–189.

7. Nielsen S., Dollerup J., Nielsen B. et al.Losartan reduces albuminuria in patients with essential hypertension. An enalapril controlled 3 month study. Nephrol Dial Transpl.–1997.–12(Suppl2).–p.19–23.

8. Bakris GL., Copley J.B., Vicknair N., et al. Calcium channel blockers versus other antihypertensive therapies on progression of NIDDM associated nephropathy.. Kidney Int.1996.–50.–p.1641–1650.

9. Parving H., Lehnert H., Brochner–Mortewnsen J. et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. The New Engl J Med.– 2001.– V.345.– p.870–878.

10. Muirhead N., Feagan B., Mahon J., et al. The effects of valsartan and captopril on reducing microalbuminuria in patients with type2 diabetes mellitus: a placebo–contolled trial. Curr Ther Res.– 199.–v.60.–N12.–p.650–660.