Ранний, стабильный контроль АД – гарант улучшения прогноза при артериальной гипертонии высокого риска: результаты мега–исследования VALUE

Ж.Д. Кобалава

Введение

Завершилось первое сравнительное исследование влияния современных антигипертензивных средств на кардиальные исходы VALUE (the Valsartan Antihypertensive Long – term Use Evaluation ). На сегодняшний день это наиболее масштабное исследование с использованием блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА II). Многочисленные крупные исследования и мета–анализы по сравнительной эффективности основных классов антигипертензивных средств для предупреждения сердечно–сосудистых осложнений не выявили значимых различий [1–11]. Обнадеживающие, но далеко не однозначные результаты были получены по завершении исследований LIFE и ANBP 2 [12–13]. Первое продемонстрировало преимущество БРА II лозартана над ? –блокатором атенололом в группе с АГ и ЭКГ–ГЛЖ, в основном за счет снижения относительного риска (ОР) инсультов, второе – преимущества терапии иАПФ над диуретиками. Вопрос о важности препарата выбора для снижения АД оставался открытым. Исследование VALUE было призвано ответить на вопрос о сравнительной эффективности двух современных антигипертензивных препаратов БРА II валсартана и дигидропиридинового антагониста кальция (АК) амлодипина на сердечную заболеваемость и летальность у пациентов с артериальной гипертонией (АГ) и высоким риском развития кардиальных осложнений. Гипотеза исследования требовала достижения равного контроля АД в группах наблюдения, при котором валсартан должен был продемонстрировать преимущества над амлодипином по снижению сердечной заболеваемости и летальности. Гипотеза основана на хорошо документированных данных о повреждающем действии ангиотензина II на миокард [14] и предположении о дополнительном к гипотензивному кардиопротективном действии валсартана.

Исследование было организовано как многонациональное, проспективное, двойное слепое рандомизированное, активно контролируемое в параллельных группах [15]. В исследование включали пациентов старше 50 лет с леченной (АД ? 210/115 мм рт.ст.) или нелеченной АГ (САД 160–210, ДАД < 115 мм рт.ст.) с высоким риском кардиальных осложнений. Для формирования группы наблюдения использовали алгоритм, учитывающий пол и возраст. Из представленного в таблице 1 алгоритма возраст/риск следует, что различия по включению касались возрастной группы 50–59 лет и были более жесткими для женщин. Безусловными факторами риска были сахарный диабет, курение, холестерин > 240 мг/дл, ГЛЖ по ЭКГ критериям без депрессии сегмента ST, протеинурия, креатинин сыворотки 150–265 мкмоль/л. Заболевания – документированный анамнез ИБС, инсульта или транзиторной ишемической атаки, поражение периферических артерий и ГЛЖ с депрессией сегмента ST. Частота встречаемости этих параметров представлена на рисунке 1. Критериями исключения пациентов были: стеноз почечной артерии, беременность, острый инфаркт миокарда (ИМ), реваскуляризация миокарда или цереброваскулярный инцидент в предшествовавшие 3 месяца, значимое клапанное поражение, тяжелые заболевания печени, почек, застойная сердечная недостаточность (СН), требующая терапии иАПФ, монотерапия АГ и ИБС ? –блокаторами. Клинико–демографическая характеристика популяции исследования представлена в таблице 2. Предшествующую антигипертензивную терапию отменяли и без периода отмывания рандомизировали в одну из групп наблюдения. Схема назначения исследуемых препаратов представлена на рисунке 2. Гидрохлоротиазид (ГХТ) назначали в открытую. Дозы титровали по пятиступенчатой схеме до достижения АД менее 140 и 90 мм рт.ст. По завершении периода титрования разрешалось дополнительное назначение других, нежели БРА II, антигипертензивных препаратов. По иным, нежели АГ, показаниям можно было назначать иАПФ и АК. АД и ЧСС регистрировались через 24 часа после приема предшествовавшей дозы в положении сидя после 5–минутного отдыха. Первичной точкой исследования было время до развития первого сердечного события. Конечные точки суммированы в таблице 3. В связи с планируемым одинаковым контролем АД в обеих группах и данными мета–анализа об АД зависимом характере снижения частоты инсультов [16], выявления различий по их частоте не предполагалось. В связи с этим инсульты в исследовании VALUE классифицировались как вторичная точка. Анализ частоты новых случаев сахарного диабета (CД) по критериям ВОЗ 1999 года [17] был предопределен.

Для участия в исследовании было рандомизировано 15 313 пациентов из 31 страны. Группы наблюдения были сопоставимы по основным клинико–демографическим показателям (табл. 2). Средняя продолжительность наблюдения в исследовании составила 4,2 года. В исследовании было накоплено 63 631 пациенто–лет. На «заслепленной» терапии к окончанию исследования оставалось 5636 (73,7%) и 5691 (74,9%) пациентов в группах валсартана и амлодипина соответственно. Средняя продолжительность лечения составила 3,6 года. В группе валсартана пропорция пациентов на монотерапии была существенно меньше, а группа получавших максимальную дозу в комбинации с гидрохлотиазидом (ГХТ) и другими антигипертензивными средствами больше, чем в группе амлодипина (табл. 4). Средняя доза валсартана составляла 151,7 мг, амлодипина 8,5 мг. Достигнутые показатели контроля АД представлены в таблице 5, рисунках 3, 4, 5. Частота главного комбинированного исхода исследования не различалась в двух группах лечения (рис. 6). По вторичным исходам зарегистрировано 2 достоверных различия. Относительный риск инфаркта миокарда был на 19% ниже (р=0,02) в группе амлодипина, а ОР новых случаев СД на 23% ниже (p<0,0001) в группе валсартана. Частота случаев сердечной недостаточности и инсультов достоверно не различалась. Уровень общей летальности в группах также не различался (рис. 7). В таблице 6 представлены различия в уровне АД между группами лечения и значения ОШ в различные временные интервалы исследования. Максимальные значения показателя ОШ, свидетельствующие о различиях в ОР первичных и вторичных событий, в пользу амлодипина зарегистрированы в первые 6 месяцев наблюдения. В этот период различия в уровне АД между группами были наиболее выраженными. В последующий период наблюдения с уменьшением разницы в АД различия между группами по показателю ОШ нивелировались. В последние 4 года наблюдения отмечена тенденция в пользу валсартана по показателю сердечная недостаточность. Терапия исследуемыми препаратами хорошо переносилась, о чем свидетельствует низкая частота нежелательных явлений (НЯ). Наиболее частым НЯ были отеки, которые регистрировались в 2 раза чаще в группе амлодипина. В этой же группе чаще отмечалась гипокалиемия. В связи с НЯ участие в исследовании прекратили 911 (11,9%) пациентов в группе валсартана и 983 (12,9%) в группе амлодипина.

В исследовании VALUE у пациентов с АГ высокого риска проверяли гипотезу об АД–независимых преимуществах валсартана перед амлодипином для кардиопротекции. Основным и необходимым условием для определенного ответа на поставленный вопрос, было достижение одинакового уровня АД в обеих группах наблюдения. Результаты исследования свидетельствуют о том, что базовое требование для проверки основной гипотезы не удовлетворено. В известной мере неожиданным оказался факт, что именно разница в достигнутом АД между группами валсартана и амлодипина будет столь значимой и стабильной. В группе амлодипина контроль АД был лучшим на протяжении всего периода наблюдения. Особенно значимые различия в значениях АД и показателях ОР первичных и вторичных точек, отмеченыв первые 6 месяцев наблюдения. Несмотря на разницу в уровне АД в пользу амлодипина, группы наблюдения не отличались по показателю первичной комбинированной точки, представленной сердечной заболеваемостью и летальностью. По вторичным конечным точкам отмечено два достоверно различных исхода между группами. Относительный риск ИМ был 19% (p=0,02) ниже в группе амлодипина, а риск развития новых случаев СД на 23% (p<0,0001) меньше в группе валсартана. Как уже неоднократно отмечалось, разный контроль АД в группах наблюдения VALUE не позволяет трактовать оригинальную гипотезу исследования. В связи с этим Weber M и соавт., 2004 [27] по окончанию исследования провели дополнительный анализ базы данных. Для изучения связи между контролем АД через 6 месяцев и препаратом, сравнивали исходы в двух группах, разделив каждую на две подгруппы: достигшие и не достигшие САД 140 мм рт.ст. Исходы в обеих группах практически не различались (рис. 8). В общей группе (рис. 9) также установлено, что контроль АД сопровождается достоверно лучшими исходами по сравнению с неконтролируемой АГ. Таким образом, было показано, что независимо от используемого препарата, жесткий контроль АД в группе пациентов АГ высокого риска является надежным гарантом улучшения исходов. На следующем этапе анализа [27] проверяли, имеет ли значение скорость снижения АД. С этой целью анализировали исходы в группах с немедленным снижением АД и отсутствием такового. Немедленный ответ у нелеченных раннее пациентов определяли как снижение САД ? 10 мм рт.ст., а в подгруппе леченных как значение САД равное или ниже исходного. При сравнении подгрупп, получавших амлодипин или валсартан, различий не было. В общей группе установлено, что лица с быстрым снижением АД имеют весомые преимущества по исходам (рис. 10). В частности ОР комбинированного показателя сердечных событий снизился на 12% (p=0,010), инсульта на 17% (p=0,031), летальных исходов на 10% (p=0,031) в подгруппе с немедленным ответом по сравнению с подгруппой без такового. Не отмечено достоверных различий при анализе показателей инфаркта миокарда и госпитализаций по сердечной недостаточности. Для дальнейшего изучения влияния используемого препарата на исходы был использован новый компьютерный статистический метод серийного соответствующего подбора (Serial Median Matching) для стандартизации различий АД. Для этого по результатам 6–месячного наблюдения из каждой группы были подобраны соответствующие пары. Программа отбирала пациента с учетом достигнутого САД из группы валсартана, затем подбиралась соответствующая пара из группы амлодипина. Соответствие определялось параметрами САД (±2 мм рт.ст.), возрастом, полом, наличием или отсутствием предшествующей ИБС, инсульта или диабета. Серийной анализ предполагал отбор всех возможных пар и создание новой базы данных. Результаты этого анализа суммирует рисунок 11. Различия по комбинированному показателю сердечных исходов, инсультам, летальности и инфаркту миокарда не различались в разных группах лечения. Единственным достоверным различием была меньшая частота госпитализаций по сердечной недостаточности, что в некоторой степени подтверждает гипотезу об АД независимом кардиопротективном потенциале валсартана. Использование нового аналитического подхода позволило получить веские аргументы в пользу агрессивного, раннего и жесткого контроля АД. Полученные результаты дали ценные уроки по методологии организации и анализа последующих исследований по АГ. В частности, стало очевидным, что даже несущественные различия в уровне АД существенно влияют на сердечные исходы. Поэтому непреложным требованием будущих сравнительных исследований антигипертензивных препаратов будет одинаковый контроль АД. Проведенный анализ по разным временным промежуткам выявил важность раннего контроля АД, а также выраженную вариабельность показателя ОШ. Можно предположить, что ранняя, агрессивная или жесткая, стабильная нормализация повышенного АД станет этической нормой последующих исследований.

Литература

1 Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, et al. Effect of angiotensin–converting–enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999; 353: 611–16.
2 Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension–2 study. Lancet 1999; 354: 1751–56.
3 Davis BR, Furberg CD, Wright JT, et al. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone. The Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2000; 283: 1967–75.
4 Hansson L, Hedner T, Lund–Johansen P, et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and ?–blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) Study. Lancet 2000; 356: 359–65.
5. Brown M, Palmer CR, Castaigne A, et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double–blind treatment with a long–acting calcium–channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356: 366–72.
6. Furberg CD, Wright JT, Davis BR, et al. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomised to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–97.
7. Black H, Elliot W, Grandits G, et al. Principal results of the Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular Endpoints (CONVINCE) trial. JAMA 2003; 289: 2073–82.
8. Zanchetti A, Bond M, Hennig M, et al. Calcium–antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis. Circulation 2002; 106: 2422–27.
9. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper–DeHoff RM, et al. A calcium antagonist vs a non–calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil–Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 2805–16.
10. Staessen JA, Wang J–G, Thijs L. Cardiovascular prevention and blood pressure reduction: a quantitative overview updated until 1 March 2003. J Hypertens 2003; 21: 1055–76.
11.Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effect of different blood–pressure lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively–designed overviews of randomised trials. Lancet 2003; 362: 1527–35.
12. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995–1003.
13 Wing L, Reid C, Ryan P, et al. A comparison of outcomes with angiotensin–converting–enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med 2003; 348: 583–92.
14 Brunner HR. Experimental and clinical evidence that angiotensin II is an independent risk factor for cardiovascular disease. Am J Cardiol 2001; 87: 3C–9C.