Поражение органов - мишеней при артериальной гипертонии. Роль наследственности и среды

А.П. Шарандак, Л.Л. Кириченко, Ж.Ю. Дворянчикова, А.П. Королев, Е.О. Ежова, О.С. Цека, Г.М.Елкина, Е.Т. Лильин.
Кафедра терапии №2 факультета последипломного образования, кафедра генетики Московского государственного медико-стоматологического университета, клиническая больница № 85 «Медбиоэкстрем». Москва.

Эссенциальной гипертонией принято считать полигенное заболевание со сложными взаимодействиями типа «ген- ген» и «среда –ген» [1,2]

Прогноз данной болезни определяется поражением органов-мишеней. Этот сложный процесс зависит не только от степени и длительности гипертензии, но и от ряда других факторов. В настоящее время уже пересмотрены традиционные представления о формировании гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и изменений комплекса интима-медиа (ИМ) сосудов у больных АГ как о простой ответной реакции тканей на гемодинамическую нагрузку. Изменения в сердце, головном мозге, глазах, почках и сосудах у больных АГ могут обнаруживаться не только на ранних стадиях, но и иногда предшествуют ее развитию и тогда служат предвестниками формирования гипертонической болезни. Наиболее, в том аспекте, изучена ГЛЖ [3,4]. Исследуя эту проблему, следует поставить глобальные вопросы. Вопрос первый: является ли поражение органов-мишеней результатом постоянно меняющегося уровня артериального давления и определяется множеством генов или изменения в органах мишенях, проявление действия одного, главного гена?. Вопрос второй, каково соотношение роли генетических и средовых факторов в этом процессе?. При ответе на первый вопрос мы сталкиваемся с экономическими проблемами, возникающими при подобного рода исследованиях и с кумулятивными генетическими эффектами определяющими сложность изучения конституциональных воздействий. Ответ на второй вопрос также не прост, однако здесь можно использовать экономически выгодную плодотворную модель –монозиготных близнецов, у которых показатель общности генов составляет 100% и все различия зависят от условий среды. Близнецовый метод, с некоторыми оговорками, позволяет оценить удельный вес генетических и средовых факторов в развитии каждого конкретного признака [5,6] в данном случае это изменения в органах-мишенях. В нашей предыдущей работе [7], c помощью близнецовой модели было обозначено соотношение конституциональных и средовых факторов в формировании суточного профиля артериального давления. Цель данной работы - анализ роли наследственности и среды в поражении органов - мишеней у больных артериальной гипертонией.

Материал и методы.

Обследовали конкордантных по полу близнецов (64 пары моно- и дизиготных, всего 128 человек). Средний возраст 52,7±3,2года. Монозиготных было 24 пары (17 женских и 7 мужских пар), дизиготных -40 пар (31женская, 9 мужских пар). Зиготность была установлена полисимптоматическим, дерматоглифическим, серологическим методами [5]. Единственное различие свидетельствовало о дизиготности близнецовой пары. Гипертензивной считали пару, если по данным суточного мониторирования, среднее дневное АД превышало 140/90 мм рт. ст., среднее ночное 125/75 мм рт. ст. хотя бы у одного из партнеров близнецовой пары. Эхокардиографию и другие ультразвуковые исследования проводили по стандартным методикам на аппаратуре с высокой разрешающей способностью. В определении гипертонической ретинопатии и поражении центральной нервной системы (ЦНС) использовали офтальмологические и неврологические заключения специалистов данного профиля КБ №85. Близнецовый анализ с выделением качественных (например есть «ретинопатия – нет ретинопатии») и количественных (например толщина стенки сердца у одного партнера близнецовой пары 14 мм - у другого 12мм) признаков выполняли с помощью компьютерных генетических программ по описанной ранее методике [7]. Для анализа количественных признаков поражения органов-мишеней были выбраны показатели, получение которых в известной степени на современном этапе стандартизовано и зависит преимущественно от качества ультразвуковой аппаратуры. Анализировали следующие параметры: толщину межжелудочковой перегородки (МЖП), толщину задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ), массу миокарда левого желудочка (ММ), индекс массы миокарда левого желудочка (ИММ), толщину комплекса интима-медиа (ИМ) общей сонной артерии.

Результаты исследования.

С учетом анамнеза и медицинской документации распределение больных близнецов по срокам выявления АГ было следующим: «стаж АГ» до 1 года – 8 человек, АГ на протяжении 5 лет –34 человека, АГ до10 лет - у 16 близнецов, АГ до 20 лет и более определена у 13 близнецов. Впервые выявленная АГ по данным суточного мониторирования АД была у 26 человек. Таким образом, в выделенных группах оказались 22 конкордантные близнецовые пары по срокам выявления артериальной гипертонии, что составило всего 34% от общего количества гипертензивных пар.

Анализ качественных признаков поражения органов-мишеней у моно- и дизиготных близнецов показал следующее. Таблица №1.

Таблица №1. Конкордантность близнецов с учетом зиготности по признаку «поражение органов-мишеней», %.

Признак	Монозиготные близнецы			Дизиготные близнецы
Признак	всего	Конкордан-ных пар	% конкор-дантных пар	всего	Конкордан-ных пар	% конкор-дантных пар
Гипертрофия миокарда левого желудочка	20	16	80	24	8	33
Поражение сосудов	23	20	87	28	16	57
Поражение ЦНС	6	4	67	7	2	29
Ретинопатия	21	17	81	36	13	36

Таким образом, процент конкордантных пар по признаку «гипертрофия левого желудочка» у монозиготных близнецов составил 80%, у дизиготных близнецов 33%. По признаку «поражение сосудов» конкордантных пар у монозиготных близнецов 87%, у дизиготных близнецов 57%. «Поражение ЦНС» 67% конкордантных пар среди монозиготных близнецов, 29% среди дизиготных пар. «Гипертоническая ретинопатия» - 81% конкордантных пар среди монозиготных, 36% среди дизиготных близнецов. То есть, видно, что схожесть монозиготных близнецов по поражению органов-мишеней значительно превосходит таковую у дизиготных близнецов, что предполагает значительную роль наследственности в поражении этих органов у больных АГ. Рисунок 1.

Результаты количественного анализа признаков поражения органов-мишеней в виде разложения компонент дисперсии представлены в таблице №2.

Таблица №2. Оценки генетических и средовых компонет дисперсии количественных признаков поражения органов мишеней у гипертензивных близнецов, %.

п/п	R_mz	R_dz	Наследственные факторы	Средовые факторы
МЖП	0.66	0,67	27,16	72,84
ТЗСЛЖ	0,56	0,53	28,03	71,97
Масса миокарда левого желудочка	0,95	0,36	73,33	26,67
Индекс массы миокарда левого желудочка	0,98	0,92	40,89	59,11
Толщина комплекса интима-медиа	0,99	0,69	71,02	28,98

Таким образом, в формировании гипертрофии стенок левого желудочка преобладают средовые факторы. Причем вклад среды в развитие гипертрофии межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка почти одинаков. В формировании показателя массы миокарда левого желудочка преобладают конституциональные факторы. Их вклад в фенотипическую изменчивость этого показателя составляет более 70%. Значительно менее выражен вклад наследственных факторов в формирование показателя –индекс массы миокарда левого желудочка, он составляет 38%. В развитии патологических изменений комплекса интима-медиа, преобладающую роль имеют генетические факторы их вклад составил более 70%. Рисунок 2.

Обсуждение.

На первый взгляд в результате проведенного исследования получено противоречие. С одной стороны, при качественном анализе, высокий процент схожести монозиготных близнецов по признаку «поражение органов-мишеней» и с другой стороны, при анализе количественных проявлений патологического фенотипа, значительная роль средовых факторов. Противоречия нет. В данном случае близнецовый метод лишь подтверждает главный закон генетики развития, когда индивидуальные свойства каждого организма формируются в онтогенезе под контролем генотипа и в соответствии с влияниями среды.

Далее анализ «стажа артериальной гипертонии», качества и степени выраженности поражения органов мишеней в гипертензивных близнецовых парах показал, что по качественным признакам поражения органов – мишеней, близнецы схожи при отсутствии зависимости от сроков выявления артериальной гипертонии. То есть, к примеру, у обоих партнеров близнецовой пары зафиксирована по данным эхокардиографии гипертрофия миокарда, причем у одного АГ впервые выявлена, а у другого заболевание фиксировалось на протяжении более чем 10 лет. Конечно, здесь кроме многообразных внешнесредовых воздействий следует учитывать и личностные особенности обследуемых и специфику здравоохранения, но мы все же склоняемся к тому, что в большинстве случаев гипертензивные близнецовые пары схожи по качественным признакам поражения органов-мишеней вне зависимости от «cтажа артериальной гипертонии» или от степени повышения кровяного давления. В этой области необходим дальнейший поиск генетических факторов определяющих наследственную предрасположенность к поражению органов мишеней. Конечно, картирование генов, позволит медикам с большей достоверностью предполагать риск сердечных заболеваний и выбирать способы лечения ориентируясь на его генетическую составляющую. Но объявленное 26 июня 2000 года окончание основного этапа исследования «Геном человека» (выяснение последовательности генетического кода), которое предполагает существенные изменения диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний пока не может отразится реально на смертности населения от сердечно-сосудистых заболеваний. Очень велика роль средовых воздействий. Что касается ряда внешних факторов, то уже известно, что чрезмерное потребление поваренной соли может приводить к увеличению объема циркулирующей крови с последующим развитием эксцентрической формы гипертрофии миокарда. ГЛЖ достоверно коррелирует с содержанием ионов натрия в суточной моче отражающим суточное потребление этого продукта [8 ]. Мы располагаем информацией и о других потребляемых населением продуктах. Стимуляция алкоголем симпатической нервной системы и непосредственное воздействие его на гладкомышечные клетки сосудов также приводит к ГЛЖ [ 9 ]. Мы лишь коснулись наиболее изученных внешнесредовых фактором, к сожалению, они очень многообразны.

Нами выявлено, что вклад среды в формирование гипертрофии межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка превышает роль генетических факторов, а масса миокарда левого желудочка зависит больше от наследственности, здесь также нет противоречия. В формулу определения ММ входит показатель конечно-диастолического размера левого желедочка и это подтверждение тому, что соединительно-тканный матрикс сердца, от которого зависит способность сердца к расширению полостей в значительной степени детерминирован генетически. При определении ИММ используется показатель поверхности тела, который зависит и от особенностей питания и от двигательного режима (средовые факторы) – этим можно объяснить наши данные о том, что вклад генетических факторов составил менее 40%. Особого внимания заслуживает полученная информация о том, что в развитии патологических изменений комплекса интима-медиа явно преобладают конституциональные факторы. Это согласуется с экспериментальными работами. Было показано что, при АГ варьирует продолжительность клеточного цикла. Для гладкомышечных сосудистых клеток она приблизительно на 4 часа у гипертензивных крыс короче [10]. То есть, по меньшей мере, частично детерминирована генетическими факторами. Был проведен эксперимент [11]: нормотензивные крысы содержались в двух различных внешнесредовых условиях, одни были защищены от патогенных средовых факторов, другие –нет. У последних, цикл гладкоклеточных сосудистых клеток оказался короче. Интересен и тот факт, что фенотип, изначально вызванный факторами внешней среды, был устойчив и в последующем. Таким образом, мы можем предположить, что вызванное факторами внешней среды ускорение клеточного цикла клеток гладкой мускулатуры ведет к росту клеточной массы в стенках сосудов и гипертрофии миокарда. Все вышеизложеное демонстрирует тесное взаимоотношение между генетическими и внешнесредовыми факторами в определении патологии. Влияние некоторых средовых факторов имеет свою специфику. В частности, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, бетта-блокаторы могут полностью «излечивать» артериальную гипертонию у крыс, но только в период становления болезни [12], а эффект антигипертензивной терапии может «передаваться» последующим поколениям животных [12, 13].

Выводы:

Исследование гипертензивных близнецов показало, что парная конкордантность по признаку «поражение органов-мишеней» у монозиготных близнецов существенно превосходит таковую у дизиготных близнецов, что предполагает преобладание генетических факторов в развитии поражения органов мишеней у больных страдающих эссенциальной артериальной гипертонией.

Установлено, что гипертензивные близнецовые пары схожи по качественным признакам поражения органов-мишеней не зависимо от длительности «гипертонического анамнеза». Степень поражения органов- мишеней, может варьировать в зависимости от индивидуальных особенностей суточного профиля артериального давления.

У больных артериальной гипертонией масса миокарда левого желудочка, толщина комплекса интима-медиа обусловлены преимущественно наследственными факторами. Их вклад в общую фенотипичекую изменчивость признака составляет более 70%. Индекс массы миокарда левого желудочка характеризуюется наследственно-средовой обусловленностью, а параметры толщины задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки в основном детерминированы паратипически (вклад генетических факторов около30%).

Литература.

1. Williams R.R., Hunt S.C., Hasstedt S.J. et al. Are there interactions and relations between genetic and enviromental factors predisposing to hight blood pressure ? Hypertension -1991;18: 129-137
2. Zee R.Y.L., Stephen A.L., Iwai N. et al. Association analysis of Sa gene variant in essential hypertensives. Am J Hypertens 1997:10; 235-242.
3. De Simone G., Devereux R.B., Roman M.J. et al. Echocardiographic left ventricular mass and electrolyte intake predict arterial hypertension. Ann Intern Med.1991; 114: 202-209
4. Post W.S., Larson M.G., Levy D. Cardiac structural precursors of hypertension, the Framingham Heart Studi. Circulation 1991; 90: 79-185
5. Лильин Е.Т., Богомазов Е.А., Гофман-Кадошников П.Б. Генетика для врачей. М., Медицина, изд II; 1990: 9-56.
6. Koskenvuo M., Kaprio J., Romanov K. Twin studies in metabolic diseases. Ann Med 1992; 24: 379-381.
7. Шарандак А.П., Королев А.П., Дворянчикова Ж.Ю. и др. Роль наследственности и среды в формировании суточного профиля артериального давления у больных артериальной гипертонией (близнецовое исследование). Кардиология 2002; 2:34-38.
8. Langenfeld M.R.W., Shhimieder R.E. Salt and left ventricular hypertrophy: what are links? J Hum Hypertens 1995; 9: 909-916
9. Manolio T.A., Levy D., Garrison R.J. et al Relation of alcogol intake to left ventricular mass. The Framingham Study. J Am Coll Cardiol 1991; 17: 717-721.
10. Hadrava V., Tremblay J., Sekaly R.P. et al. Accelerated entry of aortic smooth muscle cells from spontaneously hypertensive rats in to the S phase of the cell cycle. Biochem Cell Biol 1992; 70:599-604.
11. Bacakova L., Mares V. Cell kinetics of aortic smooth muscle cells in long-term cultures prepared from rats raised under conventional and SPF conditions. // Physiol Res 1995; 44: 389-398.
12. Harrap S.B., Van Der Merwe W.M., Griffin S.A. et al. Brief angiotensin converting enzyme inhibitor treatment in young spontaneously hypertensive rats reduced blood pressure long-term. Hypertension 1990;16:603-614.
13. Pravenec M., Kren V., Kunes J. et al. Cosegregation of blood pressure with a kallikrein gene family polymorphism. // Hypertension 1991;17:242-246.

Рисунок 1

Рисунок 2. Наследственные и средовые факторы в поражении «органов-мишеней» у больных артериальной гипертонией, %.

Статья опубликованна в журнале Кардиология том43, 2003г №5 стр 29-33