Блокаторы ангиотензиновых рецепторов: современные подходы к лечению артериальной гипертензии

О.А. Кисляк

Сердечно–сосудистая заболеваемость (ССЗ) и смертность (ССС) тесно связана с артериальной гипертензией (АГ), контроль которой является одной из важнейших медицинских проблем. В последние годы произошли значительные изменения в определении подходов к диагностике и лечению артериальной гипертензии (АГ). Показано, что взаимоотношение между уровнем АД и риском ССЗ и ССС является величиной постоянной и не зависит от других факторов риска.

В возрасте 40–70 лет при увеличении систолического АД (САД) на 20 мм рт.ст. и диастолического АД (ДАД) на 10 мм рт.ст. риск ССЗ и ССС возрастает вдвое. В связи с этим вопросы, касающиеся уточнения характеристик АГ, разработки новых принципов ее лечения, продолжают оставаться предметом многочисленных исследований, на основе которых создаются уточненные и выверенные рекомендации. Опубликованные в 1997 году материалы VI Отчета Объединенной комиссии по профилактике, выявлению и лечению АГ (JNC VI) стали существенным шагом в изменении наших представлений о подходах к больным с АГ. В последние годы повсеместное распространение получили Рекомендации ВОЗ и МОАГ (1999 г.). На основе этих рекомендаций были созданы национальные рекомендации, в том числе и в России (2001 г.). Дальнейшие исследования по этой проблеме привели к необходимости пересмотра некоторых положений данных рекомендаций, что, однако, не меняет их общей концепции.

По–прежнему, и это особенно важно, целью лечения АГ является максимальное снижение артериального давления (АД) для уменьшения сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности . Новые предложения по классификации и принципам лечения АГ изложены в Рекомендациях по лечению артериальной гипертензии Европейского общества артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов (2003 г.) и VII Отчете Объединенной комиссии по профилактике, выявлению и лечению АГ в 2003 году (JNC VII). Они призваны упорядочить некоторые положения, содержащиеся в предыдущих рекомендациях. Важное место во всех рекомендациях по лечению АГ занимают вопросы выбора антигипертензивной терапии, которые сегодня имеют обоснование в рамках системы доказательной медицины.

В настоящее время для леченияАГ рекомендуется использовать препараты 5 классов: тиазидные диуретики, ингибиторы АПФ, ? –адреноблокаторы, антагонисты кальция и блокаторы ангиотензиновых рецепторов, а также их комбинации. Позднее всех в клиническую практику лечения пациентов с АГ были внедрены антагонисты рецепторов ангиотензина. Создание и внедрение в медицинскую практику новых антигипертензивных средств обусловлено разными причинами, важнейшей из которых является необходимость воздействия на патогенетические механизмы АГ и ССЗ. Ренин–ангиотензин–альдостероновая система (РААС) играет центральную роль как в возникновении АГ, так и в реализации патофизиологических процессов, которые в конечном итоге приводят к серьезным сердечно–сосудистым осложнениям, таким как мозговой инсульт, инфаркт миокарда, сосудистое ремоделирование, нефропатия, застойная сердечная недостаточность и др. (рис. 1). В связи с этим снижение АД путем блокады РААС является патогенетически оправданным и перспективным. В настоящее время медикаментозное воздействие на РААС можно считать устоявшейся терапевтической методикой, применяемой для лечения артериальной гипертензии и профилактики ССЗ и ССС. И ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАР) уменьшают эффеты ангиотензина II (АТII) и доказали свою действенность в отношении контроля АГ. При этом иАПФ уменьшают эффекты АТII путем блокирования последнего этапа превращения ангиотензина I в АТII, а БАР (также известные как сартаны) не препятствуют образованию и циркуляции АТII, но специфически ингибируют связывание пептида с АТ1–рецепторами. Помимо отчетливого гипотензивного эффекта, оба этих класса препаратов обладают способностью оказывать органопротективное действие.

История создания БАР связана с уточнением роли различных рецепторов АТII, в связи с чем появились альтернативные по отношению к иАПФ подходы к блокаде РААС через АТ1 рецепторную систему. В настоящее время известно, что АТII реализует свои эффекты через два типа рецепторов – АТ1 и АТ2. Эти рецепторы находятся в самых различных тканях и органах.

Основными свойствамиАТ1–рецепторов являются медиация вазоконстрикции и повышение АД, реабсорбции натрия в почечных канальцах, пролиферации клеток, в том числе гладкомышечных клеток в сосудах и сердце, что приводит к ремоделированию сосудистой стенки, гипертрофии миокарда, а также снижение эндотелиальной функции и усиление транспорта липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в сосудистую стенку. Для АТ1–рецепторов также характерна активация симпатико–адреналовой системы, повышение чувствительности барорецепторов, задержка жидкости в организме. Свойства АТ2–рецепторов во многом противоположны. Они способствуют дифференцировке клеток, регенерации тканей, апоптозу и возможно вазодилатации, подавляют клеточный рост. Применение блокаторов рецепторов ангиотензина II позволило осуществлять блокаду АТ1–рецепторов при сохранении способности циркулирующего ангиотензина II взаимодействовать с АТ2–рецепторами, что способствует дополнительным органопротективным эффектам. Принципиальные отличия между БАР и иАПФ заключаются именно в сохранении функции АТ2–рецепторов (табл. 1). Значение таких эффектов этих препаратов трудно переоценить.

В качестве примера необходимости сохранения функции АТ2–рецепторов можно привести результаты исследований Busche et al. Ими было показано, что в нормальных условиях экспрессия АТ1–рецепторов наблюдается в 40% кардиомиоцитов, а экспрессия АТ2–рецепторов – только в 10% кардиомиоцитов. Однако, при возникновении инфаркта миокарда это отношение принципиально меняется и в течение 7 дней после повреждения экспрессия АТ2–рецепторов наблюдается в 50% кардиомиоцитов. Таким образом, в результате использования БАР не только осуществляется блокада АТ1–рецепторов, но и сохраняется возможность компенсаторных эффектов АТ2–рецепторов. Как следствие снижается окислительный стресс, улучшается функционирование эндотелия сосудов, снижаются темпы пролиферации клеток, тормозится процесс атеросклеротического повреждения сосудов. Аналогичные процессы наблюдаются и в мозгу, где обнаружены и АТ1 и АТ2–рецепторы. Установлено, что АТ2–рецепторы играют исключительно важную роль в процессах нейрорегенерации. В эксперименте было показано, что стимуляция АТ2–рецепторов в мозгу АТII в условиях блокады АТ1–рецепторов приводит к регенерации аксонов после искусственного разрушения зрительного нерва. Первыми неселективными препаратами со свойствами блокаторов АТ рецепторов были пептидный аналог АТII саралазин, синтезированный в 1982 году, и сарил. Однако в клинической практике используются только непептидные селективные блокаторы АТ1–рецепторов, оказывающие длительное и отчетливое антигипертензивное действие. Химическое строение БАР различно.

Выделяют бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан), небифениловые нететразолоновые производные (эпросартан), небифениловые производные тетразола (телмисартан) и негетроциклическиесоединения (валсартан). Фармакологические характеристики БАР имеют значительные отличия, что безусловно влияет на продолжительность их действия, эффективность контроля АД и защитные свойства в отношении сердечно–соссудистой системы (ССС) (табл. 2). У некоторых БАР, например, у лозартана имеются активные метаболиты, другие, например, кандесартан становятся активными после метаболических превращений в печени. Отличаются БАР и по механизму действия. Некоторые представители этой группы являются конкурентными блокаторами АТ1–рецепторов, обратимо связываясь с ними (лозартан, эпросартан). Что касается валсартана, ирбесартана, кандесартана и телмисартана, то они действуют как неконкурентные блокаторы рецепторов ангиотензина.

Все препараты этой группы более чем на 90% связываются с белками. Длительность действия большинства БАР значительна, что позволяет осуществлять контроль за АД 24 ч в сутки при приеме препарата 1 раз в день. Только лозартан иногда назначают 2 раза в день. Важность этих характеристик БАР следует иметь в виду при оценке органопротективных свойств препаратов и способности их профилактивровать серьезные сердечно–сосудистые осложнения (ССО). В целом ряде исследований показано, что в утренние часы (с 6.00 до 12.00) имеется повышенный риск таких ССО как внезапная смерть, острый инфаркт миокарда, стенокардия, немая ишемия миокарда, мозговой инсульт. Это в том числе объясняется повышением активности симпатической нервной системы (СНС), что приводит к утреннему подъему АД. Активность РААС также влияет на возникновение утреннего подъема АД. В исследованиях Gordon et al. показано, что в течение дня активность ренина плазмы ниже, чем в ночные часы, а своего пика она достигает к 8.00. В последних исследованиях получены свидетельства более сложных механизмов регуляции циркадной вариабельности АД, однако концепция о значении повышения активности ренина плазмы сохранила свое лидирующее значение. В этом смысле контроль АД БАР можно считать целесообразным как с точки зрения влияния на патофизиологические механизмы, приводящие к утреннему подъему АД, так и с позиций защищенности пациентов на периодначала действия препарата при очередном утреннем приеме. Однако различия во времени полувыведения препаратов влияют на целый ряд характеристик, связанных с контролем АД в течение суток. В этом смысле большое значение имеет определение такого показателя, как отношение остаточного эффекта (степени снижения АД через 24 часа после приема препарата) к пиковому эффекту (степени снижения АД на максимуме действия препарата). В целом ряде плацебоконтролируемых исследований было показано, что у всех БАР эта величина превышает 50%. У телмисартана, препарата с самым большим временем полувыведения, этот индекс составляет 92% для систолического АД (САД) и около 100% для диастолического АД (ДАД). Все препараты этой группы отличаются хорошей переносимостью.

Хорошо известно, что различный профиль побочных эффектов современных антигипертензивных препаратов, таких как диуретики, ? –блокаторы, иАПФ, блокаторы кальциевых каналов, может ограничивать приверженность больных лечению и соответственно – общую эффективность терапии. Показано, что вероятность прекращения лечения больным существенным образом связана с тем, какой препарат назначается для начальной терапии. Многочисленные анализы назначений различных гипотензивных препаратов показали, что % пациентов, продолжающих антигипертензивную терапию БАР в течение 2 лет, значительно выше, чем другими препаратами (рис. 2). Это объясняется в том числе и тем, что частота побочных эффектов у БАР такая же, как и при использовании плацебо. Из описанных побочных эффектов можно назвать головные боли, головокружение, слабость, инфекции верхних дыхательных путей, миалгии. Особо следует отметить, что у БАР отсутствует действие на уровень брадикинина, что, с одной стороны, значительно снижает частоту возникновения нежелательных явлений, свойственных иАПФ, таких как сухой кашель и ангионевротический отек, а с другой стороны позволяет избегать возникновения почечных осложнений терапии иАПФ (снижение скорости клубочковой фильтрации и повышение уровня креатинина сыворотки и гиперкалиемии). Противопоказаниями к применению БАР являются беременность и индивидуальная непереносимость. Препараты следует с острожностью применять при значительной почечной недостаточности, патологии желчевыводящих путей, в связи с тем, что БАР в основном выводятся из организма с желчью, при значительной дегидратации.

Органопротективное действие БАР и их способность влиять на конечные точки доказаны в целом ряде клинических исследований. Первым завершившимся исследованием такого рода было исследование LIFE ( The Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study). Результаты этого исследования показали, что препарат класса БАР лозартан имел более выраженную эффективность в плане снижения сердечно–сосудистой заболеваемости, особенно мозгового инсульта, и смертности по сравнению со «старым» антигипертензивным средством ? –блокатором атенололом. Доказано, что БАР играют важную роль в обеспечении защиты головного мозга. Впервые это было обнаружено уже в упоминавшемся исследовании LIFE. Завершено исследование SCOPE (The Study of Cognition and Prognosis in Elderly Hypertensives ), оценивавшее эффективность блокатора АТ1–рецепторов кандесартана в отношении сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности при лечении АГ у пожилых больных, а также влияние снижения АД у этой категории больных на когнитивные функции. При анализе результатов было выявлено существенное снижение частоты развития нефатального и фатального инсульта.

Получены данные о высокой эффективности БАР у пациентов с сахарным диабетом, что позволило рекомендовать эти препараты в качестве препаратов первого выбора для лечения больных с АГ, сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией. В исследовании RENAAL ( The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) показано, что в группе лозартана в сравнении с плацебо, отмечено снижение протеинурии на 35%, снижение риска удвоения сывороточного креатинина на 25%, а также снижение на 28% риска развития терминальной почечной недостаточности. В исследовании IDNT (The Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) получены аналогичные результаты. Исследование IRMA 2 ( The Irbesartan MAU in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes) показало, что препарат из группы БАР ирбесартан вызывает дозозависимое снижение частоты развития микроальбкминурии. Успешными оказались результаты использования БАР у пациентов с АГ и гипертрофией миокарда левого желудочка. В качестве примера можно привести исследование CATCH (Candesartan Assessment in the Treatment of Cardiac Hypertrophy). По результатам этого исследования кандесартан не уступает эналаприлу по способности вызывать регресс гипертрофии миокарда.

Имеются и другие данные, подтверждающие высокую эффективность БАР по отношению гипертрофии миокарда. Так в исследовании LIFE и некоторых других исследованиях показано, что лозартан не только значительно уменьшает гипертрофию, но и способен снижать концентрацию натрийуретического пептида. Выводы, которые были сделаны по результатам этих и некоторых других исследований, позволили сформулировать показания к применению БАР у пациентов с АГ . В Рекомендациях по лечению артериальной гипертензии Европейского общества артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов (2003 г.) – это нефропатия при сахарном диабете II типа, микроальбуминурия при сахарном диабете, протеинурия, гипертрофия миокарда левого желудочка и кашель при лечении иАПФ. В VIII Отчете Объединенной комиссии по профилактике, выявлению и лечению АГ (JNC VII) БАР рекомендуется применять при сердечной недостаточности, сахарном диабете, нефропатии. Клиническая эффективность БАР хорошо изучена в многочисленных исследованиях. Это позволило получить достоверные данные о всех препаратах этой группы, используемых в настоящее время.

Валсартан

Обладает самостоятельной фармакологической активностью. Эффективен в дозах 80 мг и 160 мг. Установлено, что при применении препарата в дозе 80 мг он обеспечивает коррекцию САД и ДАД более, чем у 70% больных. Быстро всасывается из желудочно кишечного тракта. Концентрация валсартана достигает максимума через 2 часа после приема. Переносимость валсартана хорошая. В целом частота нежелательных эффектов не отличается от плацебо. Валсартан не влияет на уровень холестерина, триглицеридов, глюкозы и мочевой кислоты в сыворотке крови. Имеются данные о способности валсартана вызывать регресс гипертрофии миокарда левого желудочка, препарат успешно используется при сердечной недостаточности, почечной нефропатии, сахарном диабете. Основные исследования VALUE, NAVIGATOR, MARVAL.

Ирбесартан

При артериальной гипертензии ирбесартан назначают в дозе 150–300 мг один раз в сутки. В клинических исследованиях было показано, что препарат обеспечивает надежный контроль АД более, чем у 70% пациентов. Показана эффективность препарата у больных с поражением почек, а также при сахарном диабете. Максимальный эффект ирбесартана наблюдается через 3–6 часов после приема. Антигипертензивный эффект ирбесартана наблюдается в течение года и более. Как и лосартан рекомендуется к применению не только у взрослых, но и у детей и подростков. Основные исследования IDNT, IRMA 2, ACTIVE.

Кандесартан

Максимальный эффект развивается к 4–8 часу, а продолжительность действия составляет более 24 часов. Начальная доза составляет 4 мг 1 раз в день с последующим увеличением дозы до 8–16 мг в сутки. По данным крупных плацебо–контролируемых исследований, антигипертензивный эффект кандесартана дозозависимый. Антигипертензивный эффект наблюдается у 81% пациентов, а полная нормализация ДАД у 74% больных. Основные исследования RESOLVD, CHARM , SCOPE .

Лозартан

В контролируемых многоцентровых клинических исследованиях показано, что лозартан в дозе 50–100 мг в сутки однократно может контролировать уровень АД в течение 24 часов. Он снижает как уровень САД, так и ДАД у больных с мягкой и умеренной гипертензией. Однако при приеме препарата в дозе 25 мг следует назначать препарат 2 раза в сутки. В среднем лозартан снижает САД на 10–20% и ДАД на 6–18%. К препарату не развивается толерантность при использовании его в течение 3 лет. Общая частота побочных эффектов при применении лозартана меньше, чем при применении плацебо. Лозартан не влияет на уровень липидов, глюкозы и другие метаболические параметры. Показана принципиальная возможность использования лозартана не только для лечения АГ у взрослых, но и у детей и подростков, что сделало возможным включение этого препарата в перечень средств, рекомендуемых для лечения этого контингента больных. Основные исследования LIFE, RENAAL, ELITE II, OPTIMAAL.

Телмисартан

При артериальной гипертензии назначается в дозах от 40 до 160 мг. Характеризуется наиболее длительным действием и максимальным показателем отношения остаточный эффект/пиковый эффект. Контролирует АД в течение более, чем 24 часа. У телмисартана выявлено постепенное начало действия с достоверным снижением АД через одну неделю. В некоторых исследованиях показано, что этот препарат обладает способностью активировать PRAR– ? рецепторы, что можно использовать при лечении больных с АГ в сочетании с метаболическим синдромом. Основные исследования программы ONTARGET и PROTECTION.

Эпросартан

При лечении больных мягкой и умеренной гипертензией эпросартан может применяться однократно в дозе 600–1200 мг. По результатам некоторых исследований эпросартан способен снижать ДАД на 20% и САД на 29%. Он обладает хорошей переносимостью. Частота побочных эффектов сопоставима с плацебо. Имеются данные о двойном эффекте эпросартана – сочетании АТ1–блокады с симпатолитическим эффектом. Основные исследования MOSES, STARLET. Отдельно следует отметить тот факт, что у многих пациентов с АГ БАР можно и нужно комбинировать с другими гипотензивными препаратами. Обоснованием этогоподхода являются многочисленные свидетельства того, что даже при 1 степени АГ монотерапия любыми антигипертензивными средствами эффективна только у 60% больных, а при АГ 2 и 3 степени, как было показано в исследовании HOT , антигипертензивная терапия была эффективна только у 25–40% больных. Причем анализировался антигипертензивный эффект только в отношении ДАД. Считается, что наиболее рационально комбинировать БАР с диуретиками и антагонистами кальция. Возможно и комбинированное применение иАПФ и БАР. Теоретические предпосылки такой комбинации заключаются в естественном желании обеспечить достижение полной блокады РААС как с целью нормализации АД, так и для обеспечения наиболее полных органопротективных эффектов этих препартов. В целом ряде исследований было показано, что при комбинации БАР и иАПФ, в частности при комбинации лозартана и эналаприла, удается получить достоверное дополнительное снижение АД. Такие же данные были получены при оценке результатов сочетанного применения эпросартана и эналаприла. Тем не менее результаты некоторых других исследований не подтверждают эти данные. В экспериментах также наблюдаются противоречивые результаты, далеко не всегда демонстрирующиеся кумуляцию эффектов этих классов препаратов. На сегодняшний день рекомендуется использовать такую рекомендацию только в случаях неконтролируемой гипертензии при доказанной гиперактивации РААС.

Литература

1. Guidelines Sub–Commitee. 1999 World Health Organization – International Society of hypertension guidelines for the management of hypertension. J Hypertens 1999; 17: 151–183.
2. Рекомендации по профилактике диагностике и лечению артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия 2001; 7(1), Приложение: 4–16.
3. 2003 European Society of hypertension – European Society of cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. – J Hypertens 2003; 21: 1011–1053.
4. The seventh report of the Joint National Commitee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. The JNC 7 report. JAMA 2003; 289: 2560–2573.
5. Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В. Цереброваскулярные осложнения АГ. Возможности антагонистов рецепторов ангиотензина II. Сердце, т.2, №4, 2003, стр.165–172.
6. Stephen S.C., Pershadsingh H.A., Ho C.I. et al. Identification of telmisartan as f unique angiotensin II receptor antagonist with selective PRAR? –modulating activity. Hypertension, vol. 43, 5, p.993–1002.
7. Лазебник Л.Б., Милюкова О.М., Комиссаренко И.А. Блокаторы рецепторов ангиотензина II. Москва, 2001, 56 с.
8. Lucius R., Galliant S., Busche S. Et al. Beyond blood pressure: new roles for angiotensin II. Cell Mol Life Sci vol. 56, 1999, p. 1008–1019.
9. Unger T. Blood pressure lowering and rennin angiotensin system blockade. J.Hypertens, Vol.21, suppl. 6, 2003, p. S3–7.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.