Ингибиторы кининовой системы в коррекции ранних микроциркуляторных нарушений и предотвращении реперфузионных повреждений остроишемизированного миокарда

Ингибиторы кининовой системы в коррекции ранних микроциркуляторных нарушений и предотвращении реперфузионных повреждений остроишемизированного миокарда

А.А.Коротков
Институт Терапии МЗ Грузии. Тбилиси
korotkov29@mail.ru


Inhibitors of kinin system in coorection of early micro circular dysfunctions and prevention of reperfusive damages of accute ischemiac miocard

A.A. Korotkov

В статье обзорного порядка обсуждаются вопросы, связанные с решением важной проблемы борьбы с микроциркуляторными нарушениями и реперфузионными повреждениями (РП) остроишемизированного миокарда (ОИМ), возникающими при различных способах восстановления кровоснабжения инфарктной зоны. В эксперименте на модели реперфузии ОИМ на фоне раннего предварительного введения ингибитора протеаз контрикала в комбинации с гепарином (КГ) при гистоморфологическом и электронномикроскопическом исследовании в инфарктной зоне не обнаружено экстравазации форменных элементов крови и отмечено сохранение ультраструктуры и функции кардиомиоцитов. Сохранение функциональной проходимости сосудистого русла обусловлено подавлением патологической активации ККС инфузией ингибиторов протеаз, уменьшением проницаемости сосудистой стенки и предотвращением реперфузионных внутримиокардиальных геморрагий (РПВГ). Приводятся данные литературы о коррекции микроциркуляторных нарушений и улучшении метаболизма ОИМ с использованием Inosie-F (рибоксина), оксифедрина и его комбинации с пропранололом, комбинации допамина с рибоксином при кардиогенном шоке. При сравнительной оценке изолированного тромболизиса (Т) и тромболитической терапии (ТЛТ) на фоне КГ выявлено значительное преимущество последней по данным клинического и электрокардиографического методов исследований в результате предотвращения РП и уменьшения инфарцирования сердечной мышцы. Активизация ретроградного кровотока и уменьшение ишемии под влиянием КГ позволяет предположить возможность значительного уменьшения реокcигенационных повреждений при последующем использовании перед тромболизисом водорастворимых антиоксидантов гистохрома или эмоксипина. Отдаление сроков развития необратимых изменений в условиях предварительного введения ингибиторов ККС с поступлением вводимых препаратов в зону ишемии, позволяет расширить показания к неосложненной ТЛТ, внутрикоронарному Т и ангиопластике, а такжеоперации аорто-коронарного шунтирования.

Ключевые слова: инфаркт миокарда, ингибиторы кининовой системы, тромболитическая терапия, реперфузионные повреждения, кардиогенный шок, стентирование.

In the present review are discussed the questions connected with decision of important problem - fight against microcircular dysfunctions and re-perfusion damage ( RD) of acute ishemic myocardium (AIM), arising under different methods of blood supply restoring in the site of infarction. In model reperfusion AIM experiment with early preliminary application of proteases inhibitor – contrical in combination with heparin (CH) histomorphological investigation and electronic microscopy did not show any extravasations of blood elements in infarction zone, was noted the preservation of cardiomyocytes ultrastructure and function. The preservation of vessels channels permeability was caused by suppression of pathologic KKS activation with proteases inhibitors infusion, decrease of vessel wall permeability and prevention of reperfusion intercardial haemorrhagia (RPIH). Are adduced the literature data about correction of microcircular disorders and improvement of AIM metabolism using Inosie-F

( riboxine ), oxyfedrine, it’s combination with propanolol and combination of dopamine and riboxine during the cardiogenic shock. Comparative estimation of isolated thrombolysis (T) and thrombolytic therapy (TLT) on CH background shows the significant advantage of the last one in accordance with clinical and electrographical data caused by RD prevention and decrease of cardiac muscle infarction. Activation of retrograde blood flow and abatement of ishemia due to CH influence provide with opportunity to assume the possibility of considerable decrease of re-oxygen damage using before the thrombolysis water-soluble antioxidants – histochrome or emoxipine. Removal of irreversible changes development terms under conditions of preliminary application of inhibitors KKS and supply of preparations in the ishemic zone give the possibility to increase the indications for non-complicated TLT, intercoronar T and angioplastics , as well for aorta-coronary by-pass operations.

Key-words: myocardial infarction, inhibitors of kinin system, thrombolytic therapy, reperfusion damage, cardiogenic shock

Всесторонние комплексные исследования патогенетических механизмов острой коронарной и сердечной недостаточности и изыскание новых способов ограничения процессов инфарцирования – свидетельство еще далеко неполной удовлетворенности результатами лечения больных инфарктом миокарда (ИМ). Причины неудач кроются в ранних процессах тромбообразования, в нарушении кровоснабжения и блокировании путей доставки медикаментозных средств непосредственно в зону ишемического повреждения. Нельзя не отметить, что в литературе накоплено достаточно фактов о ранних и неизбежных нарушениях в системе микроциркуляции ишемизированного миокарда. Заметно меньшее количество публикаций посвящено конкретным рекомендациям их устранения.

Первые успехи в решении проблемы борьбы с микроциркуляторными нарушениями и улучшения метаболизма остроишемизированного миокарда (ОИМ) можно связать с использованием Inosie-F (инозин, рибоксин). При этом важное значение при синтезе нуклеотидов придавалось пластическому и энергетическому обеспечению ОИМ (Nacаo M. et al.,1961). Основная направленность действия инозина выражалась в коррекции энергетического баланса миокарда в очаге некроза, периинфарктной зоне и участках сердечной мышцы, удаленных от очага поражения (Николаева Л.Ф. с соавт., 1971, 1975; Коротков А.А. с соавт., 1976, 1988). Кардиопротекторное действие рибоксина через его стимулирующее влияние на анаэробный гликолиз, целенаправленный синтез белков-ферментов, обеспечивающих биоэнергетику кардиомиоцитов (Николаева Л.Ф. с соавт., 1975; Григорьева М.Б., 1982; Дунаев В.В. с соавт., 1989) согласуется с противогипоксическим действием препарата (Ступин И.В. с соавт., 1984). Об этом свидетельствовало и увеличение под влиянием инозина показателей внутрисердечной гемодинамики и сократительной функции миокарда, а также уменьшение ишемии на ЭГ и ЭКГ. Применение бета-адреноблокаторов в качестве антиангинальных препаратов диктовалось необходимостью подавления чрезмерной симпатической активности нервной системы и уменьшением в этой связи силы сердечных сокращений, что способствовало коррекции процессов доставки и потребления миокардом кислорода. Введением антагонистов кальция в ранние сроки острой ишемии миокарда можно было рассчитывать на уменьшение чрезмерного поступления кальция в митохондрии, сохранение тканевого дыхания и улучшение продуцирования АТФ.

В эксперименте, в условиях частичного ограничения коронарного кровотока, нами были получены положительные результаты при введении небольших доз бета-адреностимулятора оксифедрина, оказывающего коронарорасширяющее действие, повышение толерантности ишемизированного миокарда к нагрузке при электростимуляции и улучшение метаболизма миокарда, а также при комбинации ильдамена с бета-адреноблокаторами (Коротков А.А. с соавт., 1979). В основу сочетанного применения оксифедрина и пропранолола положено их взаимоингибирующее действие, приводящее к устранению побочных эффектов препаратов и расширяющее показание к комбинированной терапии. Уменьшение дозы оксифедрина вдвое (оксифедрин 0,25 мг/кг и пропранолола 0,025 мг/кг) приводило на фоне почти неизмененной ЧСС лишь к умеренному увеличению сократительной и гемодинамической функции миокарда, что в условиях ограничения коронарного кровотока расценивалось как благоприятное явление. Таким образом, для достижения максимального увеличения толерантности частично ишемизированного миокарда к нагрузке большое значение имеет установление оптимального сочетания оксифедрина и пропранолола. Свое удовлетворение апробацией оксифедрина и его комбинации с пропранололом выразила и фирма Хомбург (ФРГ), прислав нам для дополнительных исследований новую партию препаратов. К сожалению, ранние процессы тромбообразования и микроциркуляторные нарушения в инфарктной зоне нередко обусловливают непродолжительность действия указанных медикаментозных средств в очаге поражения, что не может удовлетворить исследователей.

Может быть с некоторой неточностью в хронологической последовательности приводимых исследований следующим этапом за сохранение структуры и функции ОИМ были попытки проведения тромболитической терапии (ТЛТ) и хирургической реваскуляризации ОИМ. Первые результаты были обнадеживающими, особенно в случаях с хорошо развитой у больных сетью коллатеральных сосудов. Вместе с тем, значительное количество осложнений при использовании стрептокиназы, связанные с фибринолитическими кровотечениями и кровоизлияниями в мозг стимулировали создание препаратов, отличающихся пролонгированным фибринолитическим действием, сродством к фибрину, но лишь умеренной фибринолитической активностью (стрептодеказа), синтезированием тканевых активаторов плазминогена (ТАП), которые, благодаря фибриноспецифичности, обусловливали эффективное растворение тромба и предотвращение в значительной мере фибринолитических кровотечений. К сожалению, совершенствование эффективности действия тромболитических препаратов не коснулось проблемы борьбы с такими серьезными осложнениями как реперфузионные внутримиокардиальные геморрагии (РПВГ), которые и легли в основу реперфузионных повреждений (РП) ОИМ. В стремлении уменьшить количество РПВГ интернисты начали проводить ТЛТ в наиболее ранние сроки, т.е. на догоспитальном этапе (ДГЭ) (Руда М.Я. с соавт., 1990; Староверов И.И. с соавт., 1993; Herve C et al., 1988; Koren G. et al., 1985; Roth A., 1988). Однако, при некотором улучшении клинического течения заболевания в результате тромболизиса (Т) достоверного различия по характеру нарушений ритма сердечных сокращений на ДГЭ и в стационаре зарегистрировано не было.

В поисках средств борьбы с РП было установлено, что серьезные нарушения микроциркуляции в инфарктной зоне обусловлены активацией перекисного окисления липидов (ПОЛ). Так, восстановление коронарного кровотока в ишемизированной области может сопровождаться появлением так называемого «реперфузионного синдрома», при котором усугубляются метаболические и структурные изменения миокарда, развиваются нарушения ритма и проводимости сердца, что в ряде случаев создает непосредственную угрозу жизни больным (Timmis et al, 1982; Хомазюк А.И., 1985; Руднев Д.В., 1986; Чазов Е.И., Руда М.Я., 1987). Причем, Голиков А.П., Руднев Д.В. (1989), при реперфузии тромболизисом отмечали у 40-60% больных загрудинные боли, у 20-30% признаки сердечной недостаточности, у 86% нарушения ритма и проводимости сердца и у 43% вегетативные расстройства в виде обильного холодного пота, озноба или чувства жара, тошноты и т.д. В этой связи использование антиоксидантов дибунола, эмоксипина и гистохрома способствовало некоторому уменьшению активации ПОЛ и улучшению метаболизма ОИМ (Голиков А.П. с соавт., 1984, 1989, 1990; Меерсон Ф.З., 1982, 1984; Каценович Э.Р. с соавт., 1982; Клейменов А.Н., 1983; Репин А.Н. с соавт., 1994; Марков В.А. с соавт., 1999). Предварительным до реперфузии введением водорастворимых антиоксидантов эмоксипина или гистохрома удавалось предотвратить реоксигенационную депрессию. Марков В.А. с соавт. (1999) показали, что предварительным за 10 минут до ТЛТ введением гистохрома удавалось увеличить время жизни кардиомиоцитов, но при этом окончательные размеры очага некроза не уменьшались. Более того, авторы вынуждены были констатировать, что благоприятные эффекты гистохрома сохранились лишь в течение первых 1-2 суток. Не выявлено и благоприятного воздействия эмоксипина на окончательный размер ИМ по данным ЭКГ и биохимических методов оценки (Репин А.Н. с соавт., 1994). Остался открытым вопрос о продлении благоприятного эффекта антиоксидантов и по мнению других авторов (Меерсон Ф.З. с соавт., 1984; Голиков А.П. с соавт., 1989, 1990). Наконец, немногочисленные клинические исследования по предупреждению РП и противоречивость данных дали основания предположить, что использование антиоксидантов при реперфузии недостаточно разработано (Barrell Ch., Blake D.R., 1989).

Существует еще один, возможно, наиболее важный путь борьбы с ранними микроциркуляторными нарушениями и РП ОИМ. В 60 годах прошлого столетия было выявлено негативное воздействие на ОИМ патологической активации калликреин-кининовой системы (ККС), выражающееся в увеличении проницаемости сосудистой стенки и отеке миокардиальной стромы, а также положительное влияние ингибиторов протеаз на уменьшение болевого синдрома и проявлений кардиогенного шага (КШ) (Sotgin P., Artuso P., 1965; Rosa L., 1966; Palmieri M., 1967; Tschirkov F., 1967). Результаты проведенного нами информационного поиска навели на мысль о возможном предотвращении или значительном уменьшении реперфузионных внутримиокардиальных геморрагий (РПВГ) в зоне ишемического повреждения путем предварительного раннего в первые 2 часа от начала острого ангинозного приступа (ОАП) введения ингибитора ККС контрикала в комбинации с гепарином (КГ). Так, в предшествующих экспериментах на собаках на модели реперфузии острой 2-4 часовой ишемии миокарда, нами была исследована возможность предотвращения или значительного уменьшения нарушений в системе микроциркуляции и сохранения функциональной проходимости сосудистого русла в зоне ишемии путем применения ингибиторов протеаз на 30 минуте ишемии до начала разрушительного действия патологически активированной ККС. (Коротков А.А. с соавт., 1980, 1983; Кипшидзе Н.Н., Коротков с соавт., 1986). Т.е. ранним, еще в условиях острой ишемии миокарда введением КГ ставилась задача предотвращения или в какой-то мере уменьшения процессов инфарцирования миокарда. При гистоморфологическом и электронномикроскопическом исследованиях в результате восстановления кровоснабжения инфарктной зоны на фоне КГ в ишемизированной части миокарда не было обнаружено экстравазации форменных элементов крови. На определенную коррекцию ишемии введением ингибиторов ККС указывало повышение содержания в зоне ишемии АТФ и АДФ. Представляло интерес снижение в условиях ишемии способности фрагментированного саркоплазматического ретикулума поглощать Са⁺² и коррекция кальциевого насоса при реваскуляризации и терапии инозином на фоне КГ. В соответствии с изложенным выше, при электронной микроскопии на фоне ингибиторов ККС отмечалось сохранение структуры и функции саркоплазматичееского ретикулума и митохондрий при 2-х часовой ишемии. При 4-часовой – наблюдалось лишь небольшое повреждение саркоплазматического ретикулума. Последующие положительные результаты клинических исследований больных на ДГЭ и в стационаре и ранее проведенные эксперименты явились основанием для заявки на изобретения с получением авторских свидетельств от Госкомитета СССР по делам изобретений и открытий по тромболитической терапии (ТЛТ) (Коротков А.А. с соавт., 1985) и хирургической реваскуляризации (Коротков А.А. с соавт., 1983; Кипшидзе Н.Н., Коротков А.А. с соавт., 1985). Реализация программы сохранения функциональной проходимости сосудистого русла, структуры и функции ОИМ введением ингибиторов ККС становится особенно актуальной в настоящее время. Эффективность предварительного патогенетически обоснованного использования КГ в первые 2 часа острого ИМ особенно показательно было при сравнительной оценке ТЛТ на фоне ингибиторов ККС (1 группа) и раннего изолированного Т, проведенного в первые 2-2,5 часа от начала ОАП (2 группа). В таблице у 104 больных ОИМ представлены изменения клинических параметров и осложнения ОИМ при ТЛТ (Таблица).

Симптомы болезни о осложнения		I группа n = 23	II группа n = 20	III группа n = 21	IV группа n = 40
Ангинозный приступ	a б в	23(100%) 5(21,7%) 3(13%)	20(100%) 10(50%) 4(20%)	20(95%) 13(62%) 11(52%)	38(95%) 24(60%) 21(52,5%)
Нарушения ритма	a б в	9(39,1%) 4(17,4%) 0	10(50%) 9(45%) 5(25%)	11(52%) 10(47,6%) 7(33,3%)	20(50,7%) 21(52,5%) 13(32,5%)
Сердечная недостаточность	a б в	4(17,4%) 2(0,7%) 0	9(45%) 4(20%) 2(10%)	11(52%) 10(47,6%) 7(33,3%)	19(47,5%) 19(47,5%) 12(30%)
Синдром Дресслера		1(4,3%)	3(15%)	5(23,8%)	8(20%)
Летальность		0	0	2(9,5%)	4(10%)

а – до лечения, б-после лечения, в-спустя 5-7 дней после лечения

Очевидное преимущество течения заболевания и меньшее количество осложнений у больных 1 группы обусловлены сохранением ретроградного кровотока введением ингибиторов ККС (гепарин 10 тыс.Ед. струйно и контрикал 50 тыс. Атр Ед. капельно), восстановлением антеградного кровоснабжения зоны ишемии с последующей ТЛТ (стрептаза 1-1,5 млн. МЕ в/в капельно) через 1-1,5 часа после инфузии контрикала в условиях резкого уменьшения проницаемости сосудистой стенки в результате подавления патологической активации ККС и уменьшения РПВГ (Коротков А.А. с соавт., 2000, 2003). Высокий антиангинальный эффект связан с улучшением ретроградного кровоснабжения ОИМ и непосредственным воздействием на болевые рецепторы ингибиторов протеаз. Уменьшение частоты нарушений ритма и меньшее количество желудочковых экстрасистол обусловлены уменьшением проницаемости сосудистой стенки, препятствующим возникновению РПВГ. В то же время у больных с ранним и поздним (3 группа) изолированным Т, помимо исчезновения в ряде случаев нарушений ритма, появление новых экстрасистол в момент ТЛТ свидетельствовало о возобновлении кровоснабжения инфарктной зоны, выхождении плазмы и форменных элементов крови в миокард и повреждении кардиомиоцитов. Еще большим и, казалось бы неожиданным, было различие в динамике зубца Q ЭКГ у больных 1 и 2 группы (рис. 1).

Рис. 1

Так, при ТЛТ на фоне КГ к 6 часам после начала лечения отмечено лишь небольшое на 11,5% увеличение амплитуды зубца Q с последующим достижением исходного уровня через 24 часа. Вместе с тем, при изолированном Т зубец Q увеличился на 30% и амплитуда его продолжала возрастать в течение недели. Исходные показатели зубца Q при позднем Т и в контрольной группе были заметно выше и увеличивались в течение 7-10 дней, что свидетельствовало о прогрессировании некротических процессов в миокарде. Значительное в отличие от 1 группы уже к 6 часам изолированного Т углубление зубца Q было расценено как следствие РПВГ, обусловливающих инфарцирование ОИМ. Таким образом, при раннем изолированном тромболизисе не удается избежать РП и попытки восстановления кровоснабжения ОИМ на ДГЭ не могут удовлетворить. Причем, масса некротизированного миокарда и тяжесть РП будут зависеть от диаметра инфаркт-связанной коронарной артерии. Вместе с тем, предварительное введение ингибиторов ККС заметно предотвращают при ТЛТ проявления “реперфузионного синдрома”. Рис. 2 демонстрирует неинформативность ST сегмента в оценке тяжести ишемического повреждения.

Рис. 2

Так, свидетельствуя о восстановлении кровоснабжения зоны ишемии, он довольно быстро приближается к изолинии в первых 3 группах и это происходило при значительном углубл ении зубца Q при раннем изолированном и позднем Т. В этой связи следует различать понятия восстановления кровоснабжения при ТЛТ и “эффективный” тромболизис по динамике ST сегмента. Об эффективном Т свидетельствует отсутствие зубца Q или уменьшение его амплитуды. При этом нельзя не процитировать еще раз объективную информацию А.П.Голикова с соавт. (1986) о том, что при “эффективной” внутрикоронарной ТЛТ масса некроза увеличивалась в 1,8 раза, неэффективной – в 1,2 раза и традиционной терапии в 1,4 раза. Надо заметить, что на опасность РПВГ еще указывали Ganz W. et al. (1981), Kuebler W. et al. (1982), Sobel B., Beregmann S. (1982).

Неизбежность возникновения РПВГ можно объяснить данными Г.В.Андреенко (1976), согласно которым в момент изолированного Т увеличение фибринолитической активности крови приводит к еще большему возрастанию патологической активации ККС и, как следствие, к увеличению проницаемости сосудистой станки. Эти сведения, представленные Г.В.Андреенко, оказались как нельзя кстати, для определения оптимальных сроков проведения ТЛТ и обоснованности использования ингибиторов ККС на ДГЭ, как предварительной базисной терапии. Результаты успешного применения ингибитора протеаз контрикала в комбинации с гепарином на ДГЭ без последующей ТЛТ опубликованы в http://www.medlinks.ru/print.php?sid=18471. Выявленная в эксперименте способность ингибиторов ККС повторным введением КГ отдалять сроки развития необратимых изменений в инфарктной зоне, позволила реабилитировать и внутрикоронарный Т, который впервые в мире в 1976 году был успешно применен Е.И.Чазовым, положившим начало широкому применению ТЛТ в клинике. Более того, уже не опасаясь потери времени на проведение коронарографии, стало возможным в более благоприятных условиях предварительного введения КГ проводить не только внутрикоронарный тромболизис, но и ангиопластику, коррекцию резидуального стеноза, а при необходимости и операцию аортокоронарного шунтирования (АКШ). Так, операция АКШ была успешно проведена профессором В.С.Работниковым по срочным показаниям – в условиях предварительной инфузии КГ в связи с осложнившейся закупоркой коронарной артерии баллонной ангиопластикой (Коротков А.А. с соавт. (1989).

К заметным достижениям коронарной хирургии следует отнести и разработку способов восстановления кровоснабжения ОИМ при кардиогенном шоке (КШ). Наше внимание в этой связи привлекли 3 статьи, посвященные оценке эффективности экстренной механической реканализации в лечении КШ у больных острым ИМ. Так, Марковым В.М. с соавт. (2005) показана эффективная реканализация инфаркт-связанной коронарной артерии (ИСКА) у 28 из 52 больных (53,9%). Из 28 умерло 11 (39,3%), а при безуспешной реканализации смерть наступила у 21 из 24 больных (госпитальная летальность составила 87,5%). Ниязова-Карбен З.Н. с соавт. (2002), указывая на КШ, как одно из самых тяжелых осложнений ОИМ, связывали выживаемость больных с максимально ранними сроками восстановления и стабилизации кровообращения в результате транслюминальной баллонной коронарной ангиопластики (ТБКА) и коронарного стентирования (КС). По данным авторов, из 23 больных с ИМ и КШ были выписаны после КС 19 (83%) больных. 4 смертельных исходы в ближайшие часы после КС были связаны с необратимыми гемодинамическими изменениями. В связи с рестенозом и реокклюзией коронарной артерии на 3-4 месяце после КС были успешно выполнены повторная коронарная ангиопластика (КАП) и две операции АКШ. Высокая выживаемость в течение 6 месяцев после КС (83%) можно в какой-то мере объяснить относительно небольшим средним временем от поступления больных в стационар до реперфузии (3,9+-2,5 ч). Фармакологическая поддержка КС проявлялась в назначении аспирина 125-130 мг/сут с постоянным приемом после выписки. Непосредственно перед КС и в течение месяца после КАП назначался тиклопидин в дозе 500 мг/сут. Кроме того, проводилась гепаринизация и применялся аграстат. Таким образом, механическая реканализация ИСКА при КШ заметно повышает продолжительность жизни. Наконец, Батыралиев Т.А. с соавт. (2001) приводят результаты применения ангиопластики у 100 больных ОИМ, поступивших в стационар в первые 12 часов острого заболевания. Немедленный первичный 86% успех КАП ИСКА отмечен при реперфузии в среднем через 77,5 мин с момента поступления больных в стационар. Госпитальная летальность 4%; 3 из 4 поступивших пациентов были в состоянии КШ. У пациентов без КШ выживаемость в стационаре составила 98,9%. Среднее время от начала болей до реперфузии составляло 156,7+25,4 мин. Выживаемость после успешной ТБКА составила 98,8%. Смертность при безуспешной ТБКА оказалась равной 21,4%.После ТБКА умерли 4 больных, трое из которых поступили в стационар с КШ и ТБКА ИСКА оказалась безуспешной. В течение 6 месяцев наблюдения 10 пациентов имели клинические или ангиографические признаки рестеноза, положительные нагрузочные пробы, возвратную стенокардию и стеноз более 50% просвета ИСКА. Уровень рестеноза был равным 11,4%. Среднее пребывание больных в стационаре оказалось самым коротким (4,1 сут). Полагаем, что ангиопластика у большинства больных проходила в острейшей стадии ИМ, и при относительно небольших микроциркуляторных изменениях, что в определенной мере отразилось на конечных результатах. В проведенном в Европе первом многоцентровом рандомизированном исследовании ранней реваскуляризации при КШ (SMASH, 1999) получены не столь однозначные результаты: при ранней реперфузии летальность составляла 69%. По данным отделения неотложной кардиологии в Томске в 2002 г. доля КШ в структуре летальности составляла 80,6%. Реперфузия не удавалась., главным образом, у больных с поздними сроками госпитализации. Проводившаяся механическая реканализация ИСКА в ранние сроки в ряде случаев способствовала восстановлению коронарного кровотока и улучшению жизнеспособности миокарда. Сопутствующая медикаментозная терапия способствовала стабилизации и восстановлению функции ОИМ. Авторы отмечают, что важным резервом для улучшения прогноза крайне тяжелой категории больных является стентирование коронарных артерий и «агрессивная» антиагрегационная терапия в дополнение к ЧТКА. В соответствии с последующими рекомендациями АКК и ААС (Smith S.C. et al., 2001) следует применять ранние методы коронарной реваскуляризации. При успешной экстренной эндоваскулярной реваскуляризации (ТБКА и КС) смертность на 30 сутки составляла 41,1% по сравнению с 56,8% при одной медикаментозной стабилизации (Webb J., et al, 1997) сообщили об успешном лечении 15 больных с ОИМ и КШ. Эффективность ангиопластики по данным ангиокардиографии составила 87% при смертности за 6 мес. 27%. При этом время от острого начала заболевания до реперфузии было равно 6,2 часа. Однако, прямой коррекции между началом реперфузии и результатами лечения в настоящем исследовании выявлено не было.

Приведенные результаты экстренной реканализации надо рассматривать как предварительный безусловный успех, если к тому же учесть существующую по данным литературы госпитальную летальность в 60-90% при тяжелом КШ (Малая, 1981; Hibbard et al, 1992; Goldberg R.J., 1999). Высокие цифры смертности, по-видимому, были обусловлены прогрессирующей левожелудочковой недостаточностью и синдромом малого сердечного выброса (Марков В.М. с соавт., 2005). Редкие удачи при тяжелом КШ скорее надо отнести за счет успешных ТБКА и КС, а также проведения внутриаортальной баллонной контрпульсации (ВАБК), кардиоактивных и метаболических препаратов.

Заключение Батыралиева Г.А. с соавт. (2001) о том, что экстренная КАП при КШ может быть рекомендована как преимущественная стратегия реперфузии ИМ , можно считать обоснованной в связи с быстрым осуществлением всех мероприятий. Однако реализовать этот «ураганный» ритм деятельности в клинике непросто. Здесь, по-видимому, имел место соответствующий подбор представленного материала. Альтернативой существующим способам борьбы с микроциркуляторными нарушениями при инфаркте миокарда, осложненном КШ, является предварительное раннее в первые 2 часа острого заболевания введение КГ, способствующих максимальному сохранению структуры и функции ОИМ и предотвращению РП при ТЛТ или операции АКШ.

В.И.Метелица, Р.Г.Оганов (2000) чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику (ЧТКА) считают показанной при эффективной медикаментозной терапии не только у больных со стабильной стенокардией, но и при ОИМ и нестабильной стенокардии. Однако, авторы отмечают, что в результате неизбежного разрыва интимы при ЧТКА происходит активация агрегации и адгезии тромбоцитов (особенно в первые 2 часа после раздувания баллона), а также отложение фибрина в месте повреждения с угрозой тромбообразования. В этой связи комбинация тиклопидина с аспирином имеет преимущество перед аспирином для профилактики острого тромбоза после ЧТКА. В.И.Метелица, Р.Г.Оганов (2000) полагают, что в будущем возможна еще более надежная профилактика рестенозов после ЧТКА, благодаря использованию стентов в сочетании с местным и общим введением лекарственных веществ. В частности, используются антитромбоцитарные препараты, которые могут быть адсорбированы на стенках. Однако, после имплантации стентов был зарегистрирован более высокий риск развития кровотечений и сосудистых осложнений. Это побудило к разработке улучшенных технических характеристик стентов.

Bates D.M., et al (1997) 8 лет тому назад писали, что проведение всем больным экстренной КАП обладает некоторым преимуществом по сравнению с ТЛТ, но ее выполнение возможно, примерно, в 25% больниц США. В настоящее время ситуация значительно улучшилась. Однако, лишь в немногих клинических центрах реально экстренное проведение процедуры шунтирования. Интересны комментарии Bates E.R. на статью Zijlstra et al (1999), свидетельствующие о том, что по сравнению с ТЛТ КАП чаще приводит к восстановлению проходимости коронарной артерии и к более эффективной нормализации скорости кровотока. Однако, сама процедура, требующая на подготовку 1-2 часа, сводит на нет ее преимущество. По мнению Schmitt P.S. (1994) КАП (если есть возможность экстренного ее проведения) представляется очевидной альтернативой для больных с противопоказаниями к использованию ТЛТ, с обширным инфарктом и нестабильной стенокардией. Однако, ТЛТ является более доступным методом. Более того, возможности ТЛТ, операции АКШ и ангиопластики далеко не исчерпаны, если использованием ингибиторов ККС максимально предотвратить РП и сохранить функциональную проходимость сосудистого русла для проведения неосложненного Т. При этом многие «неразрешимые» проблемы отпадут, а качество жизни больных ИМ улучшится. Разноречивость вышеприведенных результатов и мнений в значительной мере обусловлены недоучетом целого ряда факторов и, прежде всего, патологической активации ККС и вызванных ею РП ОИМ.

В Научно-практическом центре интервенционной кардиоангиологии Москвы, возглавляемом Д.Г.Иоселиани, совместно со службой скорой медицинской помощи г. Москвы, была проведена весьма интересная и всесторонняя оценка эффективности комбинации системной ТЛТ с использованием актилизе (гр.А) и/или стрептокиназы (гр.Б) на ДГЭ с последующими эндоваскулярной ангиопластикой и/или сцентированием при поступлении в стационар (Д.Г.Иоселиани с соавт., 2005). ТЛТ осуществлялась в относительно ранние сроки (через 160+22,0 (гр.А) и 162,3+29,9 мин (гр.Б) соответственно от начала болевого синдрома). Время же от начала болевого синдрома, последующих коронаро- и вентрикулографии до эндоваскулярной процедуры составило от 276,3+20,2 до 330,9+20,9. Т.е. увеличилось в среднем приблизительно на 1,5-2 часа. Авторы отмечают, что в некоторых случаях не удалось ввести полную дозу тромболитиков в связи с началом срочной коронаро- и вентрикулографии. При оценке полученных результатов выявлены более высокий эффект и хорошая переносимость актилизе по сравнению со стрептокиназой. Экстренное эндоваскулярное вмешательство способствовало лучшему восстановлению кровоснабжения зоны ишемии и уменьшению госпитальной летальности. При вентрикулографии не выявлено достоверной разницы в сократительной функции миокарда. Однако, по данным эхокардиографии, на 3-и сутки отмечены более высокие значения ФВ в подгруппах с эффективной ТЛТ. Отмечено улучшение показателей ЭКГ соответственно на 35,7 и 35,3%. Вместе с тем, неясно какими параметрами ЭКГ регистрировалась положительная динамика (ST сегментом или зубцом Q). Каковы были изменения зубца Q после ТЛТ, перед катетеризацией сердца и после ангиопластики и как эта динамика соотносилась с проявлениями реперфузионного синдрома. Т.е., насколько масса некротизированного миокарда возросла после РПВГ. Полагаем, что раннее использование на ДГЭ ингибиторов ККС, предваряющее на 1-1,5 часа ТЛТ в стационаре, способствовало бы уменьшению реперфузионных осложнений и повышению эффективности лечения больных ИМ.

Информация об эффективности реканализации ИСКА при ИМ, осложненном КШ, нами представлена для того, чтобы показать еще одну важнейшую возможность раннего на ДГЭ использования ингибиторов ККС для максимального уменьшения летальности этой тяжелой категории больных и улучшения жизненного прогноза. Помимо вышеизложенного, следует учитывать способность КГ активизировать капиллярное русло и увеличивать ретроградный кровоток, благоприятно воздействовать на периинфарктную зону, препятствуя расширению очага ишемического повреждения. Более того, при последующей во время КШ ангиопластике или операции АКШ ингибиторы ККС, уменьшая проницаемость сосудистой стенки в условиях патологической активации ККС, предотвращают и возникновение РП. Ранним введением КГ достигается предотвращение развития КШ или уменьшение его проявлений. Наконец, ингибиторы ККС, подавляя активность свертывающей и кининовой систем крови, значительно улучшают реологические свойства крови и препятствуют процессам тромбообразования, что также имеют большое значение в предотвращении осложнений КАП. Одним из главных достоинств ранней в первые 2 часа ОИМ инфузии ингибиторов ККС является и их способность сохранить и активизировать ретроградное кровоснабжение и поступление вводимых препаратов непосредственно в инфарктную зону.

Надо заметить, что при тяжелом КШ одного восстановления кровоснабжения инфарктной зоны может оказаться недостаточным и представляется целесообразным использование на фоне КГ и ангиопластики комбинации допамина, расходующего энергию сокращения с рибоксином, восстанавливающим пластическое и энергетическое обеспечение остроишемизированного миокарда. При этом важным является оптимальный подбор доз указанных препаратов, не допускающим чрезмерной гиперфункции миокарда. Использование их должно проходить под постоянным контролем ЭКГ, АД и гемодинамики. Необходимость применения рибоксина на фоне КГ и ТЛТ может быть при ИМ с сопутствующей гипертонической болезнью. В этих условиях внутриклеточный транспорт Са^"+,”осуществляемый саркоплазматическим ретикулумом, представляет активный энергетический процесс (Жуков В.И., 1978; Меерсон Ф.З., 1978; Капелько В.И., 1981; Glatz, 1978; Nayler, 1979). Нарушение энергетического баланса и повреждение клеточных структур с накоплением кальция в митохондриях приводит к нарушению тканевого дыхания с уменьшением содержания АТФ, контрактурой кардиомиоцитов и их гибелью. Следовательно, для осуществления адекватной релаксации миокарда и удовлетворительной сердечной деятельности желательно присутствие макроэргов.

В этой же связи в эксперименте, в условиях воздействия инозина на ОИМ на фоне КГ при нормо- и гиподинамии, в большинстве случаев отмечалось достоверное улучшение показателей сократительной и гемодинамической функции сердца. При этом зарегистрировано уменьшение ишемии на ЭГ в ишемизированной и интактной частях миокарда. При гипердинамии наблюдалось статистически недостоверное возрастание исследуемых параметров – с отрицательной динамикой ЭГ и ЭКГ (Коротков А.А. с соавт., 1988). Восстановление сократимости миокарда можно объяснить повышением пула АТФ под влиянием инозина на фоне введения КГ. В клинике при сердечной недостаточности и отсутствии острой ишемии миокарда введение инозина неизменно сопровождалось улучшением сократительной функции миокарда. Основываясь на результатах экспериментальных исследований, нами успешно на фоне КГ и последующей ТЛТ вводился рибоксин больным в острейшей стадии ИМ при сопутствующей сердечной недостаточности. Чтобы избежать гиперфункции миокарда рибоксин вводили капельно и в небольших дозах (50 мг). В восстановительном периоде и, в особенности, в случаях, когда реперфузия на фоне КГ не производилась, считаем опасным курсовое (до 10 инфузий) внутривенное введение рибоксина по 200 мг, способным вызвать гиперфункцию ОИМ и формирование в ряде случаев аневризмы сердца. Однако следует упомянуть и о публикации Рудык В.И. с соавт. (1989), показавших, что при однократном в условиях ОИМ введении 10-20 мл 2% рибоксина отмечено уменьшение малонового диальдегида, повышение концентрации восстановленного глутатиона при уменьшении окисленного глутатиона, свидетельствующих об отчетливом угнетении ПОЛ. Механизм ингибирующего влияния рибоксином ПОЛ не выяснен. Возможно, это связано со способностью рибоксина поддерживать в неблагоприятных условиях обмен клеточного метаболизма. Существующее в настоящее время некоторое охлаждение к использованию рибоксина при остром ИМ недостаточно обоснованно. Гиперфункция и аритмогенный эффект можно не допускать, если правильно подбирать оптимальные дозы препарата. Применение ингибиторов ангиотензинпревращающих ферментов при ОИМ целесообразно и уменьшает постинфарктные осложнения. Ситуация, однако, становится затруднительной, если сердечной недостаточности сопутствует брадикардия. В таких случаях, помимо специализированной терапии, улучшение метаболизма ишемизированного миокарда можно добиться рибоксином, поддерживая состояние нормо- гиподинамии при позитивной динамике на ЭКГ.

Возвращаясь к вопросу о возможности использования антиоксидантов в острейшей стадии инфаркта миокарда надо учитывать, что разрушение мембран кардиомиоцитов происходит в результате сочетанного действия стресса, реоксигенации и ишемии миокарда (Меерсон Ф.З. с соавт., 1982). Ингибиторы ККС, обладая мощным антиангинальным эффектом и стимулируя активность капиллярного русла и ретроградного кровотока, уменьшают ишемию в инфарктной зоне и препятствуют активации ПОЛ. В этой связи при восстановлении кровоснабжения зоны ишемического повреждения для получения оптимальных результатов лечения ОИМ введению эмоксипина или гистохрома и последующей ТЛТ должна предшествовать ранняя инфузия КГ (Коротков А.А., Кистаури А.Г., Джибладзе М.П. Официальный бюллетень промышленной собственности Грузии. 6 (1978), 25.03.2005 г. Р 3484, стр. 9). Может быть именно поэтому вышепредставленные исследователи, при изучении негативного воздействия на ОИМ ПОЛ и использовании для лечения только антиоксидантов при последующем Т, не получили удовлетворяющих их результатов. Не ставя под сомнение возможность применения цитопротекторов (триметазидина, милдроната, сульфата магния и др.), полагаем, что известные механизмы реперфузионных повреждений и аритмий могут быть успешно блокированы ранним предварительным введением ингибиторов ККС. Так, при увеличении ретроградного кровотока и стимуляции капиллярного русла под влиянием КГ, приводящих к уменьшению ишемии миокарда, стимуляция ПОЛ при реперфузии почти сводится на нет. Отсутствие или значительное уменьшение экстравазации форменных элементов крови на фоне КГ при восстановлении антеградного кровотока свидетельствует о недостаточной актуальности возможного механического повреждения кардиомиоцитов (КМЦ). наконец, выявленное в эксперименте при изолированном Т ОИМ заполнение митохондрий кальцием с последующим нарушением их функции, уменьшением содержания АТФ, образованием контрактуры КМЦ и их гибелью; в условиях же предварительной инфузии КГ отмечается лишь некоторое набухание митохондрий при сохранении их структуры и функции. Раннее использование ингибиторов ККС не только подавляют патологическую активацию ККС и возникновение РП, но и значительно уменьшают активность свертывающей системы крови и, тем самым, препятствуя формированию тромба, облегчают его лизис. Этому же способствует, нередко отмечаемое в первые 2 часа острой ишемии миокарда, состояние нормо- и даже компенсаторной гипокоагуляции. Вот почему нами на фоне ингибиторов ККС было зарегистрировано и эффективное использование стрептодеказы.

Раннее начало борьбы с микроциркуляторными нарушениями своевременным использованием ингибиторов ККС находится в зависимости и от выраженности манифестации острейшей стадии ИМ. Ведь существуют безболевые формы течения ИМ, иногда отсутствуют ЭКГ признаки острого заболевания, что препятствует своевременному установлению ди,агноза. В таких случаях следует использовать другие критерии ОИМ.

В заключении следует отметить, что при изучении в экспериментальных исследованиях эффективности действия ингибиторов ККС с использованием прямых методов оценки функции ОИМ, успешной апробации и внедрения в клиническую практику КГ с последующей ТЛТ и хирургической реваскуляризации ОИМ, мы убедились в чрезвычайной важности раннего применения препаратов, коррегирующих, в первую очередь, микроциркуляторные нарушения ОИМ. Именно благодаря КГ стало возможным устранение РП, расширение показаний к использованию различных способов хирургической коррекции ОИМ и ТЛТ для эффективного восстановления кровоснабжения зоны ишемического повреждения.

РЕЗЮМЕ

В разработке способов борьбы с реперфузионными повреждениями остроишемизированного миокарда (ОИМ) при тромболитической терапии (ТЛТ) на материале 104 больных с ОИМ показан высокий клинический эффект раннего, в первые 2 часа, острой ишемии предварительного введения контрикала в комбинации с гепарином (КГ) с последующей ТЛТ, по сравнению с изолированным тромболизисом (Т). Это выражалось в мощном антиангинальном и антиаритмическом эффектах, в предотвращении или значительном уменьшении желудочковых экстрасистол и других нарушений ритма сердечных сокращений. На ЭКГ – отсутствие или незначительное увеличение зубца Q с последующей позитивной динамикой. При раннем изолированном Т в первые 2-2,5 часа от начала острого заболевания менее благоприятная клиническая картина сопровождалась появлением в момент Т новых экстрасистол и значительным углублением зубца Q с еще более негативной динамикой при позднем ТЛТ. Позитивная картина на фоне КГ связана с подавлением патологической активации калликреин-кининовой системы (ККС), уменьшением проницаемости сосудистой стенки и предотвращением реперфузионных внутримиокардиальных геморрагий, обусловливающих расширение инфарктной зоны и увеличение инфарцирования миокарда. Для эффективного восстановления кровоснабжения зоны ишемического повреждения первенствующим является предотвращение микроциркуляторных нарушений инфузией ингибиторов кининовой системы, антиоксидантов при активации перекисного окисления липидов и антиагрегантов, препятствующих агрегации тромбоцитов.

Выявленное в эксперименте отдаление под влиянием ингибиторов ККС сроков развития необратимых изменений в миокарде и эффективная борьба с микроциркуляторными нарушениями расширяют возможности неосложненной ТЛТ, внутрикоронарного тромболизиса и хирургической реваскуляризации.

S U M M A R Y

Devising the methods of acute ischemic myocardium reperfusion damage overcoming (AIM ) during the thrombolytic therapy (TLT) in 104 patients with AIM was shown the high clinical efficiency of early ( in first 2 – 2.5 hours of acute ischemia ) application of contrical in combination with heparin (CH) and further TLT in comparison with isolated thrombolysis (T). It was expressed in strong antianginal and anti-arythmical effects, in prevention of significant decrease of ventricular extrasystols and other rhythm disturbances of heart contractions. On ECG – the absence or insignificant increase of Q wave with further positive dynamics. In the case of early isolated T within first 2 – 2.5 hours from the onset of acute process the less auspicious picture was followed by appearance of new extrasystols and significant Q wave, deepening with more negative dynamics during late TLT. Positive picture on the CH background is connected with suppressing of pathologic activation of kallikrein-kinin system (KKS), reduction of vessel wall permeability and prevention of reperfusion intercardial haemorrhagia, caused the distention of infarction zone and increasing of myocardial infarction. For effective reduction of blood supply to the zone of ischemic damage the most important is to prevent the microcircular disorders by infusion of kinin system inhibitors, antioxidants during activation of lipids peroxid oxydation and antiagregants, blocking the aggravation of thrombocytes. Revealed in experiment removal of development of irreversible changes in myocardium due to KKS influence and effective overcoming of microcircular disorders increase the possibilities of non-complicated TLT, intercoronary thrombolysis and surgical re-vascularization.