Лечение первичного билиарного цирроза печени

Первичный билмарный цирроз печени (ПБЦ) - аутоиммунное заболевание печени, начинающееся как хронический деструктивный негнойный холангит, длительно протекающий без выраженной симптоматики, приводящий к развитию длительного внутрипеченочного холестаза и на поздних стадиях к формированию цирроза печени (С. Д. Подымова, 1993).

Этиология заболевания неизвестна, установлена роль генетической предрасположенности. В основе ПБЦ лежит асептический аутоиммунный деструктивный холангит и холангиолит, что связано с появлением аутоан-тител к внутренней'мембране митохондрий желчных протоков (4 подтипа антимитохондриальных антител - анти-М2, анти-М₉, анти-М,, анти-М₈).

Кроме того, в последние годы установлена патогенетическая роль еще одного класса клеточных мембранных белков - межклеточных адгезивных молекул (МКАМ). Индукция и поддержание Т-клеточной цитотоксичности в пределах эпителия билиарного тракта осуществляется посредством адгезии лимфоцитов к клеткам-мишеням и иммунным клеткам. В свою очередь адгезия лимфоцитов опосредуется взаимодействием лейкоцитарного антигена и межклеточных адгезивных молекул МКАМ-1 и МКАМ-2. Экспрессия МКАМ-1 происходит на эпителиальных клетках билиарных канальцев и наблюдается лишь у больных первичным билиарным циррозом печени и первичным склерозирующим холангитом. Так как МКАМ-1 является ключевым медиатором адгезии лимфоцитов, повышенная экспрессия этих молекул в межлобулярных дуктулах при первичном билиарном циррозе печени и первичном склерозирующем холангите увеличивает опосредуемое Т-клетками повреждение этих структур.

В патогенезе ПБЦ большое значение имеют нарушения в субпопуляциях Т-лимфоцитов: недостаточность функции Т-супрессоров, повышение концентрации и активности Т-хелперов. Указанные нарушения способствуют развитию вышеизложенных аутоиммунных нарушений. Предполагается также, что в качестве мишени иммунной агрессии могут выступать модифицированные антигены HLA желчных протоков.

Патогенетические особенности ПБЦ должны учитываться при лечении этого заболевания.

Лечебная программа при ПБЦ

1. Лечебный режим и лечебное питание.

2. Поливитаминотерапия.

3. Базисная (патогенетическая) терапия.

4. Симптоматическая терапия (лечение кожного зуда, синдрома холеста-

за, печеночной остеодистрофии).

5. Дезинтоксикационная терапия.

6. Эфферентная терапия.

7. Трансплантация печени.

Режим больного и диетотерапия аналогичны таковым у больных циррозом печени ( гл. "Лечение цирроза печени"). При выраженном холе-стазе с резким уменьшением поступления желчи в кишечник количество жира ограничивают до 40-50 г в сутки, рекомендуется преимущественно растительное масло.

Широко применяются сбалансированные поливитаминные комплексы - dyoeum (Л витаминов, 8 микроэлементов), фортевит, олиговит, де-камевит и др. Кроме того, при ПБЦ назначают витамины, всасывание которых нарушается в связи с недостаточным поступлением желчи в кишечник.

Витамин А (ретинол) участвует в окислительно-восстановительных реакциях и способствует накоплению гликогена в печени, в миокарде, скелетной мускулатуре, участвует в синтезе гликокола и кортикостероидов. Назначается внутрь по 50,000 ME 2 раза в день в течение 20-30 дней. Курсы повторяют 3-4 раза в год. Можно вводить витамин А внутримышечно в дозе 100,000 ME 1 раз в месяц.

Витамин D в виде эргокальциферола назначают внутрь по 3000 ME в сутки (6 капель масляного раствора при содержании в 1 мл 25,000 ME), курс лечения - 30-60 дней. Витамин D регулирует обмен фосфора и кальция, способствует всасыванию кальция в кишечнике. Его дефицит при ПБЦ обусловливает развитие остеопороза, остеомаляции, периостальных новообразований кости.

Витамин Е (токоферол) назначается внутрь в дозе 30 мг в сутки в течение 10-20 дней или внутримышечно 1 мл 5% раствора (50 мг) 1 раз в день. Витамин Е угнетает свободнорадикальное окисление липидов и уменьшает его повреждающее влияние на печень.

Витамин К (шкасол) назначается внутримышечно по 1 мл 1% раствора 1-2 раза в день до ликвидации геморрагического синдрома. Курс повторяют после 5-7-дневного перерыва. Витамин К участвует в синтезе протромбина и способствует восстановлению свертывающих свойств крови.

Базисная терапия направлена на подавление аутоиммунных реакций и интенсивного фиброзообразования. Успешное патогенетическое лечение уменьшает явления холестаза и подавляет аутоиммунный воспалительный процесс во внутрипеченочных желчных путях. Однако в настоящее время абсолютно эффективных методов лечения ПБЦ нет. Отношение различных исследователей к базисной терапии ПБЦ не однозначно. Для базисной им-муносупрессивной, противофиброзной терапии применяются различные средства: метотрексат, урсодезоксихолевая кислота, D-пеницилламин, циклоспорин, азатиоприн, колхицин, хлорамбуцил, глюкокортикоиды (табл. 44).

3.1. Лечение урсодезоксихолевой кислотой

В последние годы появились сообщения об успешном лечении ПБЦ одной из желчных кислот - урсодезоксихолевой. Механизм действия этого препарата при ПБЦ окончательно не установлен, имеются следующие данные:

• конкурентные взаимоотношения между урсодезоксихолевой кислотой и эндогенными гидрофобными желчными кислотами при их трансэпителиальном переносе в подвздошной кишке приводят к значительному уменьшению концентрации желчных кислот на уровне гепато-цитов и билиарного эпителия, что сопровождается уменьшением повреждения клеточных мембран;

• иммуномодулирующее действие урсодезоксихолевой кислоты;

• холеретическое действие урсодезоксихолевой кислоты, что способствует ликвидации явлений холестаза.

Урсодезоксихолевая кислота наиболее эффективна при лечении больных ПБЦ в прецирротическои стадии и в этом случае рассматривается как препарат выбора.

Начальная суточная доза препарата составляет 12-15 мг/кг, длительность лечения - несколько месяцев, иногда год и более. При отсутствии эффекта возможно увеличение суточной дозы до 18-20 мг. В ходе лечения урсодезоксихолевой кислотой нормализуются уровень билирубина, холестерина, IgM, щелочной фосфатазы, аминотрансфераз, у-глютамилтранспе-птидазы, уменьшается содержание антимитохондриальных антител. У многих больных уменьшается или исчезает кожный зуд. Указанные сдвиги происходят на фоне отчетливой регрессии морфологических изменений в печени.

В редких случаях возможно развитие "феномена ускользания" - т.е. наблюдаемое вначале, в течение 1-го года, улучшение клинических и биохимических показателей сменяется обострением болезни.

Если лечение урсодезоксихолевой кислотой начинается в стадии уже сформировавшегося ПБЦ, то клинический, биохимический и морфологический положительный эффект значительно менее выражен.

3.2. Лечение метотрексатом

Интенсивно изучается лечение метотрексатом ПБЦ в прецирротической стадии. Применение метотрексата в дозе 15 мг в неделю приводит к быстрой ликвидации зуда, улучшению функциональной способности печени, регрессии морфологических изменений в печени. Лечение продолжается несколько месяцев, в ходе лечения следует внимательно наблюдать больных и своевременно диагностировать побочные эффекты: гепатоток-сический, миелотоксический, развитие панцитопении, интерстициального пневмонита.

Механизм положительного действия метотрексата при ПБЦ заключа-ется в противовоспалительном, иммунодепрессантном эффектах. Применение метотрексата приводит к внутриклеточному образованию очень активных метотрексатполиглутаматов, остающихся внутри клеток длительное врекя Именно этим объясняется эффективность приема внутрь малодозо-вой пульсирующей терапии (5-15 мг) препарата 1 раз в неделю (Steen-bergen, 1995). Эта доза делится на 3 части, между приемами препарата должно пройти 12 часов. Препарат выделяется в основном с мочой, его нельзя применять при нарушениях функции почек. Метотрексат рекомендуется применять при ранних гистологических стадиях болезни (I и II стадии).

3.3. Лечение азатиоприном (имураном)

За рубежом считается достаточно эффективным лечение ПБЦ азатиоприном. В начале лечения азатиоприн улучшает клинические и лабораторные показатели, однако может вызвать серьезные осложнения (гепатото-ксическое воздействие, панцитопению и др.). Кроме того, у азатиоприна отсутствует положительное влияние на прогноз, поэтому, по мнению С. Д. Подымовой, применение азатиоприна при ПБЦ не оправдано.

В то же время, В. П. Салупере (1987) считает, что методом выбора при лечении ПБЦ является длительное применение преднизалона в дозе 10 мг в сутки в сочетании с имураном в дозе 100 мг в день.

3.4. Лечение циклоспорином-А

Циклоспорин (сандиммун) - циклический полипептид, выделенный из гриба почвы Tolypocladium inflatum Gams. В цитоплазме клеток циклоспорин связывается с рецепторными белками циклофилинами; образующиеся комплексы взаимодействуют с кальциневрином (кальций- и кальмо-дулинзависимой фосфатазой), что в итоге приводит к снижению продукции интерлейкина-2 и других цитокинов активированными Т-лимфоци-тами (хелперами). Циклоспорин таким образом оказывает селективное угнетающее действие на клеточный иммунитет. Под влиянием циклоспорина у больных ПБЦ увеличивается число Т-лимфоцитов-супрессоров, наступает клиническое улучшение и положительная морфологическая динамика.

Предполагается, что циклоспорин будет применяться преимущественно при отсутствии эффекта от других методов лечения ПБЦ. Рекомендуемые суточные дозы препарата составляют 3-5 мг/кг. Лечение проводится в течение нескольких месяцев. Необходимо помнить о возможных побочных эффектах циклоспорина (панцитопения, токсическая нефропатия, артериальная гипертензия и др.).

3.5. Лечение колхицином

Колхицин обладает противовоспалительным и противофиброзным эффектом, оказывает иммунодепрессантное действие. Колхицин назначается в дозе 1-1.2 мг в сутки в течение 1.5-2 лет. Однако установлено, что при лечении колхицином улучшение функционального состояния печени часто не сопровождается уменьшением выраженности клинической симптоматики, регрессией морфологических изменений в печени, увеличением продолжительности жизни больных или устранением необходимости трансплантации печени. Таким образом, колхицин не влияет на исход болезни.

3.6. Лечение D-пеницилламином

D-пеницилламин тормозит синтез коллагена и обладает иммуноде-прессантным действием, усиливает выведение с мочой избытка меди, стимулирующей развитие фиброза в печени.

Суточная доза препарата колеблется от 300-600 до 900 мг, увеличение доз производят постепенно, при достижении эффекта переходят на поддерживающие дозы (150-250 мг в сутки). Одновременно с D-пеницилламином принимают витамин В₆. Курс лечения - 3-6-12 месяцев. Возможные осложнения: угнетение миелопоэза, развитие панцитопении, нефропатия (нефротоксический синдром), лихорадка, артралгии, миалгии. Сообщения об эффективности лечения D-пеницилламином противоречивы. Существенного влияния на продолжительность жизни больных D-пеницилламин не оказывает. Наряду с этим А. Р. Златкина (1994) отмечает, что улучшение прогноза при лечении D-пеницилламином отмечается лишь при применении его в течение 1.5-2 лет.

Большинство зарубежных гепатологов считает, что лечение D-пеницилламином дает лишь частичный эффект, а побочные реакции бываю нередко и весьма выражены. Поэтому при ПБЦ D-пеницилламин практически не применяется.

3.7. Лечение ГЛЮКОКОртикоидами

По мнению большинства исследователей, глюкокортикоиды при ПБЦ не эффективны, так как они не предотвращают прогрессирования болезни, не улучшают прогноз и не увеличивают продолжительность жизни больных. Кроме того, длительное их применение опасно усугублением остео-пороза и остеомаляции. Тем не менее лечение преднизолоном приводит к заметному субъективному улучшению, уменьшает кожный зуд, снижает лабораторные показатели холестаза.

С. Д. Подымова (1993) указывает, что преднизолон в дозе 10-15 мг в виде коротких курсов иногда назначают при мучительном зуде, не уменьшающемся при других методах.

П. Я. Григорьев и Э. П. Яковенко (1993) рекомендует максимальную суточную дозу преднизолона 25-30 мг. При снижении уровня билирубина, холестерина, у-глютамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы до нормальных величин дозу преднизолона постепенно снижают до 5-10 мг в сутки. Лечение продолжают в течение 3-4 месяцев.

3.8. Лечение хлорамбуцилом

Хлорамбуцил способствует снижению уровня трансаминаз, билирубина и иммуноглобулинов в крови и вызывает положительную морфологическую динамику в биоптатах печени. Считается, что хлорамбуцил способен замедлить прогрессирование ПБЦ. Назначаются суточные дозы от 0.5 до 4 г в течение нескольких месяцев. Длительное лечение хлорамбуцилом опасно угнетением костного мозга и развитием панцитопении.

4.1. Лечение кожного зуда и холестатического синдрома

Кожный зуд - важнейший клинический симптом ПБЦ, обусловлен высоким уровнем в крови желчных кислот. Соли желчных кислот, особен-

но дигидроксилированных и неконъюгированных, накапливаются в коже и вызывают раздражение окончаний кожных нервов. Согласно другой гипотезе, мембраны гепатоцитов повреждаются накапливающимися в печени желчными кислотами, вследствие чего из гепатоцитов выходят неиденти-фицированные соединения, которые обусловливают зуд.

При кожном зуде используют следующие средства.

Холестирамин - ионообменная смола, принятая внутрь, связывает желчные кислоты в виде прочного комплекса в кишечнике, далее этот комплекс выводится с фекалиями. Суточная доза препарата составляет 10-16 г (по 1 чайной ложке на стакан воды или сока 3 раза в день), его принимают за 40 мин до завтрака и за 40 мин до обеда, т.е. в те часы, когда в кишечник поступает наибольшее количество желчных кислот. Длительность курса лечения индивидуальная и колеблется от 1 месяца до нескольких лет. Зуд кожи ослабевает на 6-30-й день после начала лечения и исчезает спустя 1¹/г недели - 2 месяца. При нормализации уровня желчных кислот в крови зуд полностью исчезает. При выраженных явлениях печеноч-но-клеточной недостаточности лечение холестирамином нецелесообразно. Длительное применение холестирамина может способствовать развитию остеопороза, так как повышается экскреция кальция с мочой.

Билигнин - отечественный препарат, получаемый из древесины, тормозящий реабсорбцию желчных кислот в кишечнике и оказывающий про-тивозудный эффект, иногда более выраженный, чем у холестирамина. Доза препарата составляет 5-10 г на прием. Назначается 3 раза в сутки за 30-40 мин до еды. Длительность курса лечения - 1-3 месяца.

При отсутствии этих препаратов можно применить активированный уголь до 10-20 г в сутки (адсорбирует желчные кислоты в кишечнике).

Холестирамин, билигнин уменьшают также проявления холестатиче-ского синдрома.

Рифампицин - стали применять для лечения кожного зуда в последние годы (Bachs, 1992). Этот препарат повышает активность печеночных микросомальных ферментов, способствуя тем самым ускорению сульфоок-сидации ди- и моногидроксилированных желчных кислот с их последующей элиминацией с мочой и усилению метаболизма нежелчнокислотных пруритогенных субстанций. Для длительного применения рекомендуется суточная доза 10 мг/кг. Зуд исчезает у 80% больных в течение 7-14 дней, у остальных интенсивность его значительно снижается. В дальнейшем на фоне проводимой терапии зуд не возобновляется. У 10% больных отмечаются побочные действия: токсический гепатит с повышением активности трансаминаз, разрешающийся после отмены рифампицина; аллергические реакции (эозинофилия, кожные сыпи, отек Квинке и др.).

В 1992 г. Berg и Gollan высказали мнение о том, что благоприятный эффект рифампицина в отношении зуда у больных ПБЦ обусловлен изменением бактериального метаболизма желчных кислот в кишечнике.

Метронидазол - установлено, что пульс-терапия метронидазолом (трихополом) по 250 мг 3 раза в день в течение недели приводит к быстрому исчезновению зуда у больных ПБЦ, ранее рефрактерных как к урсоде-зоксихолевой кислоте, так и к холестирамину.

Антипруритозный эффект метронидазола связывают также с изменением бактериального метаболизма желчных кислот в кишечнике у больных с холестазом. Зуд возобновляется через 4-6 недель после отмены метронидазола, что, по-видимому, совпадает с бактериальной реколонизацией тонкой кишки. Повторный короткий курс лечения метронидазолом приводит к ликвидации зуда.

Урсодезоксихолевая кислота - используется в качестве базисного (патогенетического) средства, но также для лечения кожного зуда у больных ПБЦ. Препарат назначается в дозе 12-15 мг/кг в сутки. Под влиянием 6-месячной терапии у большинства больных уменьшается кожный зуд, снижается уровень билирубина, щелочной фосфатазы, у-глютамилтранспе-птвдазы, аминотрансфераз в крови. Лучший результат наблюдается в ранней стадии ПБЦ.

Антигистаминные средства (димедрол, диазолин, тавегил, супрастин, пипольфен) - вызывают слабый антипруритозныЙ эффект у больных ПБЦ.

Антагонисты наркотических анальгетиков (налоксон и др.) - способны ликвидировать кожный зуд у больных ПБЦ (Beigasa, Talboth, 1992). Механизм этого действия не ясен.

Фенобарбитал - в комплексной терапии ПБЦ может использоваться в дозе 0.05-0.06 г 3-4 раза в день как средство, уменьшающее кожный зуд, но эффект препарата невысок.

Зиксорин - как и фенобарбитал, является индуктором ферментов ге-патоцитов, иногда может уменьшить кожный зуд. Назначается в суточной дозе 300-400 мг (1 капсула со 100 мг препарата утром и 2-3 капсулы вечером за 30 мин до еды). Курс лечения - 3-7 недель.

В последние годы появились сообщения о применении препарата гептралдля лечения внутрипеченочного холестаза при лрецирротических и цирротических состояниях. Гептрал применяется также для лечения депрессивных состояний и алкогольного абстинентного синдрома. Активным веществом препарата является адеметионин 1,4-бутандисульфонат (SD-4). Это соединение встречается во всех тканях и жидких средах организма. Его молекула включается в большинство биологических реакций и является донором метиловой группы и предшественником физиологических тиоло-вых соединений (цистеин, таурин, глютатион, коэнзим-А и др.) Препарат вводится внутривенно или внутримышечно в дозе 800 мг в сутки после предварительного растворения в прилагаемом растворителе в течение пер-ввых 2-3 недель лечения, а затем применяется внутрь по 1 таблетке 4 раза в день в течение 2 недель. Побочных явлений у препарата нет.

4.2. Лечение "печеночной остеодистрофии"

"Печеночная остеодистрофия" - патология костной системы, развивающаяся у больных ПБЦ и характеризующаяся процессами остеопороза и остеомаляции. Нередки оссалгии и переломы костей.

Для лечения "печеночной остеодистрофии" применяются следующие средства.

Кальция глюконат -в таблетках по 0.5 г по 2-3 таблетки 3-4 раза в день для восполнение недостатка кальция.

Лечение витамином D ( выше).

Эстрогены - рекомендуется назначать для лечения женщин с ПБЦ, находящихся в менопаузе. Как правило, эстрогены гепатологами ранее не назначались больным ПБЦ, так как они нарушают экскрецию желчи и могут вызвать холестаз у здоровых лиц. Однако уже накоплены данные, позволяющие утверждать, что прием эстрогенов женщинами, болеющими ПБЦ и находящимися в менопаузе, не вызывают и не усугубляют явлений холестаза. Лечение эстрогенами способствует уменьшению явлений остеопороза при ПБЦ.

Вначале больным назначают урсодезоксихолевую кислоту, после достижения стабильных биохимических показателей добавляют эстрогены.

Такая последовательность назначения препаратов позволяет избежать неправильной трактовки функциональных тестов печени.

Урсодезоксихолевакислота. Установлено, что у больных ПБЦ уменьшено содержание остеокальцина в крови. Это говорит о низкой активности остеобластов и, следовательно, о нарушении формирования костной матрицы. Лечение урсодезоксихолевой кислотой приводит к повышению уровня остеокальцина в крови и полной нормализации его концентрации у 30% больных.

В целях дезинтоксикации применяются внутривенные капельные ин-фузии раствора Рингера, 5% раствора глюкозы, гемодеза.

В качестве эфферентных методов лечения используют гемо- илимфо-сорбцию. Эти методы применяют с паллиативной целью (для уменьшения кожного зуда и интоксикации), а также как патогенетический метод лечения для связывания иммунных комплексов. Эти методы наиболее эффективны на ранних стадиях болезни.

Пересадка печени является основным радикальным методом лечения ПБЦ. Показаниями к пересадке печени являются: печеночная недостаточность и рефрактерные к консервативному лечению кровотечения из вари-козно расширенных вен пищевода. Больным с терминальной печеночной недостаточностью трансплантация противопоказана. Успешная трансплантация может обеспечить ликвидацию основных симптомов болезни, хорошее качество жизни, но возможно возникновение ПБЦ в пересаженной печени. Трансплантация печени при ПБЦ дает выживаемость в течение первого года свыше 70%, предполагаемая 5-летняя выживаемость достигает 50%.