Хронический гепатит - полиэтиологический диффузный воспалительный процесс в печени, продолжающийся более 6 месяцев, характеризующийся гастиолимфоплазмоцитарной инфильтрацией портальных полей, гиперплазией звездчатых ретикулоэндотелиоцитов, умеренным фиброзом в сочетании с дистрофией гепатоцитов при сохранении архитектоники печени.
Основными причинами, вызывающими развитие хронического гепатита являются:
I. Вирусная инфекция - вирусы гепатита В, D, С. Хронический вирусный гепатит чаще всего развивается после перенесенного острого вирусного гепатита В, D, С. В последние годы обсуждается роль перенесенного острого вирусного гепатита F в развитии хронического гепатита.
II. Хроническое злоупотребление алкоголем приводит к развитию хронического алкогольного гепатита.
III. Выраженные аутоиммунные процессы (первичные, вне связи с вирусной инфекцией) с ярко выраженной направленностью против собственных гепатоцитов приводят к развитию аутоиммунного ("люпоидного") гепатита.
IV. Другие причины хронического гепатита имеют малое клиническое значение, так как вызываемые ими варианты заболевания встречаются редко.
A. Влияние лекарственных препаратов.
1. Облигатные гепатотоксические средства (салицилаты, тетрациклины, 6-меркаптопурин, метотрексат). Вызывают поражение печени при употреблении в больших суточных дозах.
2. Факультативно гепатотоксичные средства. Поражение печени при их применении зависит от лекарственной идиосинкразии (фторотан, изониазид, а-метилдофа, ни-трофурантоини др.).
B. Токсическое влияние химических веществ (4-хлотый уг
лерод, тринитротолуол, инсектофунгициды и др.).
C. Наследственные метаболические дефекты.
1. При болезни Вильсона-Коновалова (гепатолентику-лярная дегенерация с накоплением меди в печени, головном мозге).
2. При гемохроматозе (нарушение обмена железа с накоплением его в печени и других органах и тканях).
3. При недостаточности агантитрипсина.
С клинической и морфологической точек зрения большинство гепа-тологов выделяют хронический активный гепатит с умеренной и выраженной активностью и хронический персистирующий гепатит.
В этой главе обсуждается лечение больных хроническим вирусным гепатитом, хроническим аутоиммунным и хроническим алкогольным гепатитом как наиболее частых вариантов, имеющих наибольшее клиническое значение.
1. Лечение хронического вирусного гепатита с выраженной активностьюПри хроническом вирусном гепатите с выраженной активностью лечебная программа включает:
1. Лечебный режим.
2. Лечебное питание.
3. Противовирусное лечение.
4. Иммунодепрессантную терапию.
5. Иммуномодулирующую терапию.
6. Метаболическую и коферментную терапию.
7. Дезинтоксикационную терапию.
1.1. Лечебный режим
Соблюдение лечебного режима позволяет поддерживать состояние компенсации функций печени.
Лечебный режим предусматривает:
• исключение алкоголя;
исключение приема гегатотоксичных лекарственных средств;
• исключение контакта с гепатотоксичными веществами (гепатотроп-
ными ядами) на производстве, на котором занят больной;
• исключение работы с физической и психоэмоциональной нагрузкой и
стрессовых ситуаций;
предоставление больному в течение дня кратковременного отдыха;
соблюдение постельного режима в периоде обострения заболевания, что создает более благоприятные условия для функции печени в результате улучшения печеночного кровотока;
• исключениелекарствениых препаратов, медленно обезвреживающихся печенью (транквилизаторы, седативные средства, анальгетики, сильнодействующие слабительные);
• исключение физиотерапевтических процедур на область печени и бальнеотерапии;
• исключение желчегонных средств (они могут ухудшить функциональное состояние печени, повысить ее энергетические потребности);
1.2. Лечебное питание
Больному хроническим вирусным активным гепатитом в фазе ремиссии показана диета № 5. Эта диета энергетически полноценна, содержит белков - 100 г, жиров - 80 г, углеводов - 450 г, энергетическая ценность - 2800-3000 ккал. Количество белка 100-110 г в сутки обеспечивает пластические потребности гепатоцитов. Содержание жира соответствует физиологической норме, причем 2/з должны составлять жиры животного происхождения, а Уз - растительного. Растительные масла обеспечивают
желчегонный эффект, липолитическое действие, улучшают обмен холестерина.
В периоде ремиссии больному разрешаются следующие блюда: вегетарианские, молочные, фруктовые супы, вегетарианские щи; нежирные сорта мяса (кролик, говядина, курица) и рыбы в отварном, запеченном виде; творог (некислый) и изделия из творога (сырники, ленивые вареники, пудинги, запеканки); молоко во всех видах (при хорошей переносимости); яйца (1-2) 2-3 раза в неделю при хорошей переносимости или омлеты; кефир, простокваша; масло сливочное и растительное; сметана как приправа к блюдам; очень осторожно неострые, некопченые закуски: сыр, вымоченная сельдь, нежирная ветчина, докторская колбаса; соусы неострые; овощи в виде салатов и гарниров (картофель, морковь, капуста, помидоры); фрукты можно давать в натуральном виде, а также в виде киселей, компотов, желе; овощные и фруктовые соки; хлеб белый и черный вчерашний; сухое несдобное печенье; сахар, мед, варенье; чай некрепкий, чай с молоком.
Из рациона исключаются жирные сорта мяса и рыбы; жареные блюда; острые закуски; соленые и копченые продукты; изделия из мяса гуся, утки, баранины, жирной свинины; мясо внутренних органов, сало; мозги; бараний жир; бобовые, шпинат, щавель; кислые фрукты; крепкий кофе, какао.
Пища принимается небольшими порциями 4-5 раз в день.
Приводим примерное меню диеты № 5 (Е. А. Беюл, 1992).
40 г 10 г
Энергетическая ценность - 2605 ккал
При выраженном обострении ХАГ, при высокой активности процесса, а также при выраженных диспептических явлениях больным назначают диету № 5а (из протертых блюд), механически и химически щадящую.
Овощи и зелень дают в протертом виде, мясо в виде фрикаделей, кнелей, паровых котлет. Грубую растительную клетчатку (ржаной хлеб, капусту) исключают. Количество жиров ограничивают до 70 г, в том числе растительных - до 15-20 г.
Приводим примерное меню диеты № 5а (Е. А. Беюл, 1992).
250 г 30 г Юг
Энергетическая ценность — 2430 ккал
1.3. Противовирусное лечение
Этиологическое противовирусное лечение производится в фазе репликации вируса. Противовирусная терапия сокращает сроки репликативной фазы, приводит к эрадикации вируса, способствует переходу в интегратив-ную фазу, предупреждает развитие цирроза печени, возможно, гепатоцел-люлярного рака (А. Р. Златкина, 1994).
Выделены две качественно различные биологические фазы развития вируса гепатита В:
1. Ранняя, репликационная фаза, при которой вирусная ДНК-полимера-за реплицирует ДНК вируса гепатита В, все вирусные субкомпоненты копируются в большом количестве, т.е. происходит воспроизводство вируса.
2. Интегративная фаза, при которой фрагмент вируса гепатита В, несущий ген HBsAg, интегрируется в ДНК гепатоцита с последующим образованием преимущественно HBsAg.
Репликация вируса гепатита D происходит только в путствии вируса гепатита В.
Маркеры фазы репликации вируса гепатита В
• обнаружение в крови больного HBeAg, HBcAblgM, вирусной ДНК-полимеразы, полиальбумина, вирусной ДНК;
• выявление вбиоптатах печениНВсА^ Маркеры фазы репликации вируса гепатита D:
• обнаружение в крови РНК вируса и HBsAg;
• появление в крови антител HDVAblgM Маркеры фазы репликации вируса С:
• обнаружение в крови РНК вируса;
• появление в крови антител HCVAblgM
Для подавления репликации вирусных частиц применяются противовирусные средства, которые можно разделить на 3 группы: интерфероны, индукторы интерферона и химиопрепараты.
1.3.1. Интерфероны
Интерфероны - это группа низкомолекулярых пептидов, обладающих противовирусной, противоопухолевой и иммунорегулирующей активностью. В настоящее время выделяют два типа интерферонов, что обусловлено их различной биологической ролью, I тип включает а-интерферон и р-интерферон, II тип у-интерферон.
а-Интерферон обладает преимущественно противовирусным и анта-пролиферативным эффектом. Продукция а-интерферона в организме осуществляется В-лимфоцитами, нулевыми лимфоцитами, макрофагами. В лечебной практике применяются следующие препараты а-интерферона:
• а-интерферон:п1, п2 - получены из культуры лейкоцитов;
• а-интерферон 2а, 2Ь (интрон), 2с(берофор) рекомбинантные, полученные путем клонирования гена а-интерферона в клетках кишечной палочки, дрожжей.
Препараты а-интерферона широко применяются в лечении хронического вирусного гепатита.
р-Интерферон обладает противовирусной активностью, в организме вырабатывается фибробластами, макрофагами.
В клинической практике применяются следующие препараты р-интерферона:
• р-интерферон: Л - получен из культурыфибробластов;
• р-интерферон: г, la, lb - рекомбинантные.
р-Интерферон в лечении хронического вирусного гепатита используется редко, так как монотерапия р-интерфероном малоэффективна. Кроме того, в некоторых случаях введение рекомбинантного р-интерферона может приводить к неожиданному противоположному эффекту - нарушению иммунной функции, обострению гепатита.
у-Интерферон- вырабатывается в организме Т-лимфоцитами и NK-лимфоцитами и является универсальным эндогенным иммуномодулятором. Под его влиянием усиливается связывание антигенов клетками, экспрессия
антигенов HLA, повышается ответ на митогены, лизис клеток-мишеней, продукция иммуноглобулинов, фагоцитарная активность макрофагов, их взаимодействие с Т- и В-лимфоцитами. Он угнетает рост опухолевых клеток, подавляет внутриклеточное размножение бактерий и простейших, способствует дифференцировке Т-лимфоцитов. В больших дозах у-интерферон может оказывать тормозящее действие на иммунные реакции. Методика лечения вирусных гепатитов у-интерфероном не разработана
В клинической практике применяются следующие препараты:
• у-интерферон: г, lb -рекомбинантные.
Методика лечения хронического вирусного гепатита В α-интерфероном
В настоящее время для лечения хронического вирусного гепатита В применяются препараты а-интерферона, полученные рекомбинантным ме-одом - интрон А (рекомбинантный а-интерферон-2Ь), реаферон, роферон (рекомбинантный а-интерферон-2а). Препараты а-интерферона применяются в фазе репликации (критерии ее представлены выше). Под влиянием а-интерферона подавляется воспроизводство вируса. Антивирусный эффект обусловлен деструкцией вирусной /лРЖвследствие активизации 2-5'-олигоаденилатсинтетазы.
Интрон А (рекомбинантный а-интерферон-2Ь) является растворимым в воде белком с молекулярным весом 19,300 Дальтон. Он получен из клона Е. coli путем гибридизации ПЛазмИДа с а-2Ь геном интерферона человеческого лейкоцита. Выпускается во флаконах, содержащих 3 млн, 5 млн, 10 млн ME.
Наиболее часто положительный и устойчивый ответ на лечение интерфероном наблюдается при наличии следующих клинических и вирусологических факторов:
• непродолжительное течение HBV инфекции;
• высокий уровень аминотрансфераз сыворотки крови (более чем 5-6 раз превышающий норму);
• низкий уровень HBV ДНК в сыворотке крови;
• наличие желтушной формы острого вирусного гепатита В в анамнезе;
• отсутствие супер- икоиифекши вирусами гепатита D, С, F;
• отсутствие серьезных сОПутствуюших заболеваний внутренних органов.
Существуют различные схемы лечения хронического вирусного гепатита В интроном. В аннотации фирмы, выпускающей препарат, рекомендуется следующая схема: по 5 млн ME 5-7 раз в неделю в зависимости от индивидуальной переносимости и чувствительности больного или по 10 млн ME 3 раза в неделю. Длительность лечения 4-6 месяцев. С. Д. Поды-мова (1997) указывает, что большинство авторов признает оптимальными дозы 5-9 млн ME трижды в неделю в течение 4-6 месяцев, препарат вводится подкожно или внутримышечно.
По истечении указанных сроков оценивается эффективность проведенной терапии. Критериями эффективности лечения являются:
• исчезновение маркеров репликации вируса гепатита В (HBV, ДНК,
• ДНК-полимеразы
• нормализация содержания в крови аминотрансфераз;
• улучшение гистологической картины в печени (уменьшение воспали
тельной инфильтрации портальных трактов, фокальных и ступенча
тых некрозов, пролиферации желчных протоков).
По данным контролируемых исследований, 30-40% больных дают полный ответ на лечение. В первые 4-8 недель после начала лечения может наблюдаться временный подъем аминотрансфераз (вследствие лизиса зараженных вирусом гепатоцитов). В течение 6 месяцев после прекращения лечения интроном у 10-50% больных, положительно ответивших на лечение, наблюдается рецидив. Чаще всего рецидив и неудовлетворительный ответ на лечение обусловлен мутантными формами вируса гепатита В. Му-тантные формы ассоциируются в отсутствием в сыворотке крови HBeAg при наличии антител к нему (НВеАЬ и ДНК HBV).
При рецидиве рекомендуется повторный курс монотерапии интроном или лечение в сочетании с другими противовирусными средствами.
Побочные эффекты интрона
• гриппоподобные явления (лихорадка, озноб, миалгии,. артралгии);
(исчезают через несколько часов после инъекции); на фоне длительного лечения эти явления уменьшаются;
• умеренно выраженнаятромбоцитопения инейтропения;
• головные боли;
• депрессивные состояния;
• анорексия;
• у некоторых больных возможно развитие аутоиммунного тиреоидита, гипертиреоза.
Противопоказания к лечению интроном: декомпенсированный цирроз печени, тяжелые заболевания почек, легких, сердечно-сосудистой системы, декомпенсированный сахарный диабет, алкоголизм.
Описаны методики лечения хронического вирусного гепатита В реа-фероном (рекомбинантным а-интерфероном^а). Лечение назначается в фазе репликации, препарат применяется в дозе 3 млн ME 3 раза в неделю в течение 3-4 месяцев (А. Р. Златкина, 1994).
Лечение хронического вирусного гепатита D интроном проводится по тем же методикам, что и при хроническом гепатите В, но эффективность значительно ниже. Н. П. Блохина и Е. С. Кетиладзе применяли реаферон внутримышечно 2 раза в сутки по 500,000 ME, длительность курса 1-2 месяца, интервал между курсами 2-5 месяцев. П. Я. Григорьев, А. В. Яковен-ко (1997) считают, что основным показанием к назначению α-интерферона при хроническом вирусном гепатите D является высокая активность и рекомендуют применять его по 5 млн ME 3 раза в неделю 3 месяца, при отсутствии эффекта - 10 млн ME 3 раза в неделю до 12 месяцев.
Лечение α-интерфероном хронического вирусного гепатита С. Интерферон применяется в фазе репликации. Наиболее часто положительный эффект наблюдается при следующих клинических и вирусологических данных:
низкий уровень аминотрансфераз в сыворотке крови (увеличение не более, чем в 3 раза по сравнению с нормой);
низкий уровень HCV РНК (основной маркер репликации) в сыворотке крови;
• отсутствие цирроза печени или минимальная выраженность его;
• отсутствиехолесгаза;
• нормальный уровень железа в сыворотке крови и ткани печени;
• небольшая длительность инфекции HCV; . HCV генотип II и III;
• инфицированносп, гомогенной вирусной популяцией, отсутствие му
тантов HCV.
Обычно интрон вводится по 3 млн ME 3 раза в неделю подкожно или внутримышечно в течение 6-12-18 месяцев. Для коррекции холестаза возможно сочетание интрона с препаратами урсодезоксихолевой кислоты.
Критерии эффективности лечения: исчезновение маркеров фазы репликации HCV (HCV РНК, awraHCVIgM); нормализация уровня ами-нотрансфераз в крови или гистологической картины.
По данным Sherlock (1995) частота положительного ответа на лечение составляет 40-50%. Однако, у 50% пациентов, положительно отреагировавших на 6-месячное лечение, после прекращения лечения развивается рецидив, и общий уровень устойчивого ответа составляет лишь 25%. При более длительном лечении результаты лучше. Приблизительно у 1/3 пациентов лечение интерфероном не дает стойкого положительного эффекта, несмотря на увеличение продолжительности лечения. Резистентность к интерферону может быть связана с изменением структуры гипервариабельного региона, находящегося на 5'-конце гена E2/NS1PHK HCV. В этом случае целесообразно проводить сочетанную терапию интроном (3 млн ME 3 раза в неделю внутримышечно или подкожно) и рибавирином (в дозе 1000-1200 мг в день внутрь в 2 приема) в течение 6 месяцев. Эффективность лечения возрастает по сравнению с монотерапией интроном. П. Я. Григорьев, А. В. Яковенко (1997) рекомендуют следующую методику лечения хронического вирусного гепатита С а-интерфероном (интроном).
Назначают интрон по 3 млн ME 3 раза в неделю 2 месяца с последующим выделением 3 групп в зависимости от эффективности терапии.
Первой, у которой уровень сывороточных аминотрансфераз за 2 месяца нормализовался, - продолжается введение интерферона в первоначальной дозе до 6 месяцев с последующей отменой.
Второй группе больных, у которых активность сывороточных аминотрансфераз за 2 месяца снизилась, но не нормализовалась, - показано увеличение дозы интрона до 6 млн ME 3 раза в неделю и продолжение лечения до 6 месяцев.
Третьей группе больных с отсутствием ответа на лечение дальнейшее введение а-интерферона нецелесообразно.
В 1993 г. П. Е. Крель с сотрудниками опубликовали методику комплексного лечения хронического вирусного гепатита В α-интерфероном и ци-токинами.
Лечение проводилось человеческим лейкоцитарным интерфероном для инъекций (ЧЛИ), а также лейк-интерфероном для инъекций и в виде ректальных свечей (ЛФ), изготовленных в НИИЭМ им. Н. Ф. Гамалея. ЧЛИ является концентрированным и очищенным препаратом а-интерферона, он обладает высоким потенциалом противовирусного действия. ЛФ - новый препарат комплекса цитокинов первой (неспецифической) фазы иммунного ответа, продуцируемых донорскими лейкоцитами в ответ на вирусную инфекцию. Наряду с а-интерфероном (10,000 ME в ампулах или 100,000 ME в свече) препарат содержит ингерлейкин-1, фактор некроза опухоли, макрофаг-, лейкощггингибирующий и другие факторы, участвующие в межклеточных взаимодействиях макрофагов, Т4-лимфоцитов и нейтрофилов в ответ на антиген. ЛФ обладает выраженной иммуномодули-рующей активностью, повышающей эффективность иммунного распознавания антигена и его элиминацию. ЧЛИ вводили внутримышечно в дозе
1,000,000-1,500,000 ME 3 раза в неделю, ЛФ - внутримышечно или в свечах 1-3 раза в неделю. Недели назначения ЧЛИ чередовались с неделями введения ЛФ. Как правило, проводили 12-недельный курс лечения, количество курсов колебалось от 1 до 5, интервалы между ними составляли от 2 до 36 недель (в зависимости от клинико-морфологических и иммунологических данных).
Комплекс а-интерферона с цитокинами обеспечивает сочетание выраженной способности первого подавлять репродукцию вируса с иммуностимулирующим и иммунокорригирующим эффектами второго.
При лечении ХАГ вирусной этиологии с высокой активностью комплексом а-интерферона с цитокинами получена сероконверсия в системе "е" (HBeAg в НВеАЬ) и клинико-лабораторная ремиссия печеночного процесса.
7.3.2. Индукторы интерферона
Среди индукторов интерферонов в настоящее время получают распространение интерлеикиныи циклоферон.
Интерлейкины являются медиаторами и модуляторами иммунных реакций. Выделено 12 типов интерлейкинов, но при лечении хронического вирусного гепатита используется штермйкин-2. Он продуцируется преимущественно Т-лимфоцитами-хелперами и является основным индуктором ^-интерферона, чем объясняется противовирусный эффект.
Появились работы о лечении хронических вирусных гепатитов В внутривенными инъекциями интерлейкина-2 (Gamaguchi, 1988). При этом на фоне лечения наблюдалось исчезновение маркеров вируса гепатита В, повышение количества Т-хелперов.
Kanai (1988) показал положительное влияние комбинированной терапии интерлейкином-2 и катергеном. У 4 из 12 больных исчезли из крови HBeAg и ДНК-полимераза и нормализовался уровень аминотрансфераз.
Циклоферон - выпускается в ампулах по 2 мл 12.5% раствора, вводится внутримышечно или внутривенно. Препарат вызывает образование а-, Р- и у-интерферонов в организме лейкоцитами, макрофагами, фибробла-стами, эпителиальными клетками и оказывает иммуномодулирующее действие. Циклоферон может применяться для лечения хронических вирусных гепатитов внутримышечно по 2 мл на 1, 2, 4, 6, 8, 10 и 12 день курса лечения.
1.3.3. Химиопрепараты
Аденин-арабинозид (видарабин) - противовирусный препарат. По данным Quazan (1988), его назначают в дозе 7.5-15 мг в сутки в течение 3 недель. Первый трехдневный курс тормозил репликацию вируса гепатита В, повторный курс вызывал стойкий эффект со снижением активности ДНК-полимеразы у 73% и исчезновением HBeAg у 40% больных. Сходные результаты получены Sherlock (1988). Побочные эффекты: нейромиопатия, возникающая при лечении в течение более 8 недель, пирогенные реакции.
Рибавирин - аналог гуанозина, обладает широким спектром активности против РНК- и ДНК-вирусов, ингибирует отдельные этапы их репли-
кации. Применяется для лечения хронического гепатит В, С в дозе 1000-1200 мг в день в 2 приема в течение 3-4 месяцев.
Возможны побочные эффекты - абдоминальный дискомфорт, небольшая гемолитическая анемия. Монотерапия рибавирином оказалась малоэффективной. Более целесообразно сочетанное лечение нитроном и рибавирином ( выше).
1.3.4. Новые противовирусные препараты
Сейчас испытываются флуоройодоарабино-фуранозил-урацил и 3'-тиоцидин при лечении хронических вирусных гепатитов. Они принимаются внутрь, имеют мало побочных действий.
1.4. Иммунодепрессантная терапия
Среди иммунодепрессантных препаратов можно выделить две группы:
1. Глюкокортикоидные средства.
2. Негормональные иммунодепрессанты (цитостатики).
1.4.1. Глюкокортикоидные средства
Вопрос о применении глюкокортиковдных средств при лечении ХАГ вирусной этиологии до сих пор остается спорным.
С одной стороны, глюкокортикоиды подавляют иммунопатологические реакции, снижают образование иммунных комплексов, обладают выраженным противовоспалительным действием, анаболическим влиянием на печень.
С другой стороны, в значительном числе исследований отмечается отрицательный результат лечения хронического вирусного гепатита: выявлено усиление репликации вируса гепатита В (Wu, 1982), констатировано неблагоприятное течение заболевания и отсутствие улучшения при морфологическом исследовании пункгата печени (Lam, 1981; Paradinas, 1981).
Кроме того, известно, что глюкокортикоиды подавляют функцию макрофагов, это задерживает элиминацию вируса из организма (X. X. Мансуров, 1981).
С. Д. Подымова (1993) считает, что в связи с вполне обоснованной опасностью задержки персистирования вируса гепатита В под влиянием лечения преднизолоном, следует ограничить назначение иммунодепрессан-тов у этих больных
По данным С. Д. Подымовой, X. X. Мансурова, Summerskill, Sherlock, показанием к назначению преднизолона при хроническом вирусном гепатите с высокой активностью служит лишь тяжелое клиническое течение болезни с резкими изменениями функциональных проб и активности ферментов, с выявлением при гистологическом исследовании мостовидных или мультилобулярных некрозов гепатоцитов.
Начальная доза преднизолона составляет 20-30 мг в сутки. Несмотря на то, что улучшение общего состояния больного отмечается уже через 1-2 недели после начала лечения, дозу препарата начинают снижать не раньше чем через 3-4 недели при наличии положительной клинической и биохимической динамики.
Дозу снижают медленно, на 2.5 мг через 7-10 дней при контроле состояния больного и содержания в крови аминотрансфераз, ^глобулинов, сывороточных маркеров вируса гепатита В.
При появлении признаков обострения под влиянием интеркуррент-ной инфекции, инсоляции или в связи с неадекватным быстрым снижением дозы преднизолона показано увеличение дозы последнего.
При достижении нормального уровня биохимических тестов лечение продолжают индивидуально подобранными поддерживающими дозами (10-15 мг в сутки) в течение 8-10 месяцев, после чего суточную дозу снижают каждый месяц на 2.5 мг. Иногда лечение продолжается до 2-3 лет.
При лечении преднизолоном необходимо помнить о возможных побочных явлениях: артериальная гипертензия, кушингоидный синдром, гипергликемия, образование стероидной язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, остеопороз
Учитывая возможность индуцирования репликации вируса гепатита В под влиянием глкжокортикоидов, Sherlock (1988) рекомендует комбинированную терапию преднизолоном и противовирусными средствами. Предварительно проводится недельный курс лечения преднизолоном (40 мг в сутки) или метипредом (60 мг в сутки) с последующим снижением доз до поддерживающих. Затем проводится курс лечения противовирусным препаратом видарабином в суточной дозе от 10 до 15 мг/кг парентерально на протяжении 20-25 дней.
Такое лечение приводит к исчезновению ДНК-полимеразы и HBeAg из крови. Одновременно снижаются показатели аминотрансфераз, γ-глобулина, уменьшаются воспалительный процесс и патологические морфологические изменения в печени.
При многоцентровом исследовании в Англии было показано, что со-четанное применение итрона (3-6 млн ME 3 раза в неделю в течение 16 недель) с преднизолоном (20-30 мг в сутки 4-12 недель) улучшает результаты по сравнению с монотерапией интроном.
1.4.2. Негормональные иммутдепрессанты (цитостатит)
Цитостатики обладают способностью подавлять иммунопатологический процесс, образование антител (в том числе аутоантител). Кроме того, они вызывают противовоспалительный эффект.
Из препаратов этой группы наиболее часто используется имуран (азатиоприн).
А. Р. Златкина формулирует следующие показания к назначению иму-рана при ХАГ вирусной этиологии:
• ХАГ с высокой степенью активности и тяжелым клиническим тече нием при отсутствии эффекта от преднизолона (т.е. если на фоне лечения преднизолоном активность процесса не уменьшается, отсутствует существенная положительная динамика иммунологических показателей, биохимических функциональных проб печени);
при развитии системных побочных действий преднизолона, значительно выраженных; в этом случае добавление к преднизолону иму-рана позволяет снизить дозу глкжокортикоида и, следовательно, уменьшить выраженность побочных действий преднизолона (артериальная гипертензия, сахарный диабет, остеопороз, кушингоидный синдром).
Монотерапия ХАГ имураном (азатиоприном) не проводится. По мнению Sherlock (1992), результаты применения одного азатиоприна не отличаются от эффекта плацебо.
А. Р. Златкина (1994) рекомендует при ХАГ вирусной этиологии с высокой активностью при отсутствии эффекта от преднизолона к 30 мг
преднизолона добавить имуран по 100-150 г в сутки и проводить лечение до улучшения состояния. Затем дозы препаратов постепенно снижаются, темп снижения индивидуальный, при этом необходимо руководствоваться реакцией больного на снижение дозы, динамикой лабораторных данных.
Поддерживающая доза преднизолона составляет 5-10 мг, имурана -12.5 мг. Лечение проводится в течение нескольких месяцев (3-6 и более).
При лечении имураном следует помнить о возможных побочных явлениях: цитопении, обострении очагов инфекции, угнетающем влиянии на половые железы, возможном ухудшении состояния печени (в связи с повреждающим влиянием препарата на гепатоциты).
Необходимо подчеркнуть еще раз, что иммунодепрессанты при хроническом вирусном гепатите могут индуцировать репликацию вируса и назначать их надо только по строгим показаниям.
При умеренной и малой активности патологического процесса при ХГ вирусной природы иммунодепрессанты (преднизолон, имуран и др.) противопоказаны.
1.5. Иммуномодулирующая терапия
Иммуномодуляторы оказывают стимулирующее и нормализующее влияние на иммунную систему, усиливают клеточную иммунореакгав-'ность, устраняют дефект иммунной системы у больного ХАГ в ответ на вирус гепатита В и, таким образом, способствуют элиминации вируса.
Применяются следующие Иммуномодуляторы: препараты тимуса, натрия нуклеинат, D-пеницилламин.
1.5.1. D-пеницилламин
Многими гепатологами (X. X. Мансуров, 1981; Lang, 1972 и др.) D-пеницилламин рекомендуется для лечения больных ХАГ и рассматривается как иммуномодулирующее средство.
При ХАГ вирусной этиологии D-пеницилламин оказывает коллаге-нингибирующее (в случае раннего фиброза) и иммуномодулирующее действие (увеличивает количество Т-супрессоров, снижает соотношение Т-хелперы/Г-супрессоры), ингабирует аутоиммунные реакции, способствует снижению активности патологического процесса.
Показания к назначению D-пеницилламина: наличие молодого коллагена в ткани печени, аутоиммунные реакции на фоне дисбаланса имму-норегуляторных клеток (С. Д. Подымова, 1993).
Доза препарата составляет 600-900 мг в сутки с последующим снижением дозы после улучшения состояния больного. Лечение проводится в течение 1-6 месяцев.
Побочные явления при лечении D-пеницилламином изложены в гл. "Лечение ревматоидного артрита".
7.5.2. Натрия нуклеинат
Препарат получен из дрожжей, оказывает мягкое иммуномодулирующее действие, хорошо переносится, назначается по 0.2 г 3 раза в день в течение 30 дней.
1.5.3. Препараты вилочковой железы
Тималин, тимоген, Т-активин содержат биологически активные вещества тимуса, увеличивают количество Т-лимфоцитов, улучшают функцию
макрофагов, снижают цитопатаческое действие лимфоцитов, повышают функцию Т-супрессоров.
Тималин- вводится внутримышечно по 10-20 мг 1 раз в день в течение 5-7 дней, повторный курс - через 1-6 месяцев.
Тимоген- назначают по 1 мл 0.01% раствора внутримышечно 1 раз в день в течение 10-14 дней.
Т-активин- назначают по 1 мл 0.01% раствора внутримышечно 1 раз в день в течение 10-14дней, повторный курс - через 1-6 месяцев.
Лечение этими препаратами малоэффективно.
1.6. Метаболическая и коферментная терапия
В комплексной терапии ХАГ вирусной этиологии целесообразно применение метаболической коферментной терапии, что положительно влияет на функциональное состояние гепатоцитов.
Поливитаминные сбалансированные комплексы - ундевит, декамевит, олиговит, дуовит принимаются по 1-2 таблетки 1-2 раза в день.
Витамин Е- активно угнетает процессы перекисного окисления ли-пидов и образования свободных радикалов, участвующих в синдроме цитолиза гепатоцитов. В результате включения витамина Ε в лечебный комплекс быстрее купируется обострение заболевания, улучшается функциональное состояние печени. Витамин Ε назначается в капсулах 2-3 раза в день в течение 1-2 месяцев.
Пиридоксальфосфат - коферменг витамина В6, участвует в де-карбоксилировании аминокислот, триптофана, метионина, улучшает ли-пидный обмен. Назначается внутрь по 0.01-0.04 г 3 раза в день после еды или внутримышечно по 0.01 г 1-3 раза в день. Продолжительность лечения - 20-30 дней.
Кокарбоксшаза- кофермент витамина В,, участвует в декарбоксили-ровании а-кетокислот. Вводится внутримышечно по 0.05 г 1 раз в день в течение 20 дней.
Липоевая кислота - регулирует липидный, углеводный обмен, уменьшает жировую инфильтрацию печени, улучшает ее функцию. Назначается внутрь по 0.025-0.05 г 3 раза в день после еды в течение 20-30 дней, внутримышечно вводится по 2-4 мл в день.
Фосфаден (аденозинмонофосфат, аденил) - фрагмент АТФ, улучшает окислительно-восстановительные процессы в печени, принимается внутрь по 0.025-0.05 г 3 раза в день в течение 25-30 дней.
Рибоксин (инозин, инозие-F) - предшественник АТФ, стимулирует синтез нуклеотидов, повышает активность ферментов цикла Кребса. Применяется внутрь по 2 таблетки по 0.2 г 3 раза в день в течение месяца или вводится внутривенно по 10 мл 1% раствора 1-2 раза в день в течение ΙΟ-Ι 2 дней.
Эссенциале - комплексный препарат в капсулах, содержит фосфоли-пиды, линолевую кислоту, витамины В,, В2, В12, Ε, РР, натрия пантотенат. Стабилизирует мембраны гепатоцитов, подавляет перекисное окисление липидов, значительно улучшает функциональную способность печени. Принимается внутрь по 2 капсулы 3 раза в день в течение 1-2 месяцев. Выпускается также в ампулах по 5 и 10 мл (в ампулах не содержится витамин Е). Вводится внутривенно по 5-10 мл на собственной крови больного или 5% глюкозе. Не рекомендуется применять при синдроме холестаза.
1.7. Дезинтоксикационная терапия
При тяжелом течении ХАГ вирусной этиологии с выраженными явлениями интоксикации проводится Дезинтоксикационная терапия. С этой целью внутривенно капельно вводят гемодез - 400 мл 1 раз в день, 1-1.5 л 5% раствора глюкозы, 1 л изотонического раствора натрия хлорида. Введение производится при одновременном контроле ЦВД, АД, диуреза.
2. Лечение хронического вирусного гепатита с низкой и умеренной активностьюЛечебная программа включает:
1. Лечебный режим.
2. Лечебное питание.
3. Противовирусное лечение.
4. Иммуномодулирующую терапию.
5. Метаболическую и коферментную терапию.
2.1. Лечебный режим
Следует исключить употребление алкоголя, гепатотоксичных веществ, избегать стрессовых ситуаций, тяжелого физического труда.
Больные трудоспособны, в периоде обострения заболевания трудоспособность может быть снижена, лечение обострения заболевания может проводиться в стационаре. Физиотерапевтическое лечение нецелесообразно.
2.2. Лечебное питание
Больному рекомендуется диета № 5 ( выше).
2.3. Противовирусное лечение
Противовирусное лечение проводится в фазе репликации вируса так же, как было изложено в разделе "Лечение ХАГ вирусной этиологии с высокой активностью".
2.4. Иммуномодулирующая терапия
Обоснования применения иммуномодулирующей терапии те же, что при хроническом вирусном гепатите с выраженной активностью.
Применяются следующие иммуномодулирующие средства.
Левамтод (дека) - стимулирует все субпопуляции Т-лимфоцитов, но прежде всего Т-супрессоры, нормализует взаимодействие Т- и В-лимфоцшов, способствует уменьшению дисбаланса Т-хелперов и Т-супрессоров.
У ряда больных, согласно наблюдениям X. X. Мансурова (1980) и Н. И. Нисевича (1984), при лечении левамизолом снижается репликация вируса, что проявляется исчезновением HBeAg и HBsAgиз крови, снижением уровня ДНК-полимеразной активности, а также уменьшением количества гепатоцитов, содержащих HBeAg и HBsAg.
В то же время, А. С. Логинов не выявил существенного влияния ле-вамизола на персистирование вируса, хотя биохимические критерии патологического процесса в печени нормализовались.
При лечении левамизолом происходит ускорение лизиса некоторых гепатоцитов (т.е. усиливается синдром цитолиза), что приводит к элиминации вируса. Однако цитолитический эффект левамизола может оказаться чрезмерно выраженным и способствовать развитию тяжелых форм поражения печени. Поэтому наличие высокой активности патологического процесса и тяжелой печеночной недостаточности являются противопоказанием к назначению левамизола.
Можно использовать две схемы лечения левамизолом:
1. По 100-150 мг в сутки 3 дня в неделю.
2. По 100-150 мг в сутки через день, всего 7-10 раз. Поддерживающие дозы составляют 50-100 мг в неделю. Курс лечения
- от 1 месяца до 1 года и более.
Для предотвращения выраженного синдрома цитолиза С. Д. Подымова рекомендует применять левамизол в сочетании с небольшими дозами преднизолона (5-7.5 мг в сутки).
Следует помнить о возможном развитии лейкопении и агранулоцито-за (чаще у женщин с HLA В27) и контролировать анализ крови в холе лечения левамизолом.
Препараты тимуса (тималин, Т-активин, тимоптин) применяются так же, как при хроническом вирусном гепатите с высокой активностью.
Иммунодепрессантная терапия, в том числе глюкокортикоидная, при хроническом вирусном гепатите с малой и умеренной активностью не показана.
2.5. Метаболическая и коферментная терапия
Проводится так же, как при ХАГ с выраженной активностью.
3. Лечение хронического аутоиммунного ("люпоидного") гепатитаЛечебная программа включает:
1. Лечебный режим.1
2. Лечебное питание.
3. Иммунодепрессантную терапию.
4. Коферментную и метаболическую терапию.*
Иммунодепрессантвая терапия
Вирусная этиология этого варианта хронического гепатита не доказана, не известны другие этиологические факторы. Главным направлением в лечении больных хроническим аутоиммунным гепатитом является применение иммунодепрессантных средств. Основными иммунодепрессантами, используемыми при лечении хронического аутоиммунного гепатита, являются преднизолон и имуран (азатиоприн), реже применяется делагил.
Преднизалон- снижает активность патологического процесса в печени, что обусловлено иммуносупрессивным влиянием на К-клетки, повышением активности Т-супрессоров, значительным снижением интенсивности аутоиммунных реакций, направленных против гепатоцитов.
Имуран (азатиоприн) - подавляет активность пролиферирующего клона иммунокомпетентных клеток, снижает уровень В-лимфоцитов и Т-хелперов, тем самым активно тормозит аутоиммунные реакции, направленные против гепатоцитов и специфического печеночного липопротеина.
При лечении иммунодепрессантами используется одна из двух схем.
1 Лечебный режим и лечебное питание при хроническом аутоиммунном гепатите аналогичны описанным в разделе "Лечение активного вирусного гепатита".
2 Коферментная, метаболическая и дезинтоксикационная терапия осуществляются также, как при ХАГ вирусной этиологии
1. Монотерапия глюкокортикоидным иммунодепрессантом - предиизолоном
Начальная суточная доза преднизолона составляет 30-40 мг (редко 50 мг), длительность - 4-10 недель с последующим снижением дозы до поддерживающей - 10-20 мг. Суточную дозу препарата уменьшают медленно (под контролем биохимических показателей активности) на 2.5 мг каждые 1-2 недели до поддерживающий дозы, которую больной принимает до достижения полной клинико-лабораторной и гистологической ремиссии. Лечение поддерживающими дозами должно быть длительным - от 6 месяцев до 2 лет, а у ряда больных - до 4 лет и даже в течение всей жизни.
При достижении поддерживающей дозы во избежание угнетения надпочечников целесообразно проводить альтернирующую терапию, т.е. принимать препарат через день в двойной дозе.
При назначении других глюкокортикоидных препаратов можно воспользоваться следующим соотношением: 5 мг преднизолона = 4 мг триам-цинолона = 4 мг метилпреднизолона = 0.75 мг дексаметазона.
2. Комбинированная терапия преднизолоном и неглюкокортикоидным иммунодепрессантом азатиоприном
Преднизолон с самого начала сочетают с азатиоприном или при уменьшении дозы комбинируют с азатиоприном для предотвращения побочных эффектов преднизолона.
В начале курса лечения преднизолон назначают в дозе 15-25 мг в сутки и азатиоприн в дозе 50-100 мг в сутки. Поддерживающая доза преднизолона составляет 10 мг, азатиоприна - 50 мг.
Длительность лечения та же, что при лечении только преднизолоном.
Обе системы лечения одинаково эффективны, но при комбинированной терапии преднизолоном и азатиоприном частота осложнений значительно меньше, в том числе реже гепатотоксический эффект азатиоприна.
По данным С. Д. Подымовой (1993), клиническое улучшение развивается у большинства больных в первые недели лечения, биохимическая ремиссия наступает у 3Д больных к концу первого года лечения; гистологическая ремиссия с переходом в неактивный ХГ или ХПГ наступает у 2/з больных через 2 года после начала лечения.
Делагил (хлорохин, резохин) - обладает умеренным иммунодепрес-сантным эффектом. Его назначают при нерезко выраженной активности хронического аутоиммунного гепатита.
Суточная доза Делагила составляет 0.25-0.5 мг в сочетании с 10-15 мг преднизолона, в последующем дозу преднизолона уменьшают до 5 мг в сутки, а затем назначают только Делагил.
Длительность курса лечения может быть от 1.5 до 6 месяцев, а у отдельных больных - до 1.5-2 лет.
Побочные явления при применении делагила описаны в гл. "Лечение ревматоидного артрита".
С. Д. Подымова указывает, что комбинированная терапия преднизолоном с делагилом в дозе 0.25-0.5 г не ухудшает функцию печени и обычно хорошо переносится.
4. Лечение хронического персистирующего гепатитаХронический персистирующий гепатит (ХПГ), как правило, имеет благоприятный прогноз, нередко может представлять собой неактивную фазу более активного заболевания печени.
Основными этиологическими факторами являются вирусы гепатита В, С, воздействие алкоголя.
Лечебная программа включает:
1. Лечебный режим.
2. Лечебное питание.
3. Противовирусную терапию.
4. Коферментную и метаболическую терапию, поливитаминотерапию.
4.1. Лечебный режим
Лечебный режим должен быть облегченным с ограничением физических нагрузок. Необходимо обеспечить 8-9-часовой сон, спокойную обстановку. При обострении заболевания показан постельный режим. Не рекомендуется прием алкоголя. Следует исключить влияние гепатотоксических веществ и лекарственных препаратов.
4.2. Лечебное питание
При ХПГ в фазе ремиссии без сопутствующих заболеваний рекомендуется диета № 15, но все-таки необходимо исключить из употребления жирные сорта мяса (свинина, утки, гуси, баранина), сало, консервированные, копченые продукты, шоколад.
При обострении заболевания назначается диета № 5.
4.3. Противовирусная терапия
Противовирусная терапия при ХПГ показана в случае наличия маркеров фазы репликации вируса гепатита В без тенденции к сероконверсии.
Лечение противовирусными средствами в этом случае проводится так же, как при хроническом активном вирусном гепатите.
С. Д. Подымова (1994) указывает, что больные ХПГ с маркерами фазы репликации вируса гепатита В представляют "группу ка" с возможным развитием ХАГ и даже цирроза печени, если предоставить такой вариант гепатита естественному течению. Показательны в этом отношении данные Bianchi (1989) о том, что при 3-4-летнем наблюдении за больными с гистологической картиной ХПГ и наличием HBeAg и HBsAg в сыворотке крови у 62% отмечается переход в ХАГ и цирроз печени, в то время как при выявлении в сыворотке крови маркеров перенесенной инфекции анти-HBs и анти-НВс перехода ХПГ в цирроз печени не бывает.
4.4. Иммуномодулирующая терапия
С. Д. Подымова (1993) рекомендует при наличии клинических, биохимических (повышение уровня тимоловой пробы, γ-глобулинов) признаков активности, иммунодефицита, нарушений в системе иммунорегуляции в сочетании с гистологическими показателями обострения у больных ХПГ вирусной этиологии применять левамизол по 50-100 мг в сутки 2-3 раза в неделю в течение 14-30 дней.
4.5. Коферментная и метаболическая терапия, поливитаминотерапия
Коферментная и метаболическая терапия, поливитаминотерапия проводится в период обострения заболевания так, как это было изложено выше.
Следует еще раз подчеркнуть, что при отсутствии признаков репликации вируса гепатита В течение ХПГ благоприятное, перехода в ХАГ и цирроз печени практически не происходит и потому в медикаментозном лечении эти больные обычно не нуждаются. Необходимо лишь диспансерное наблюдение и тщательное лечение сопутствующих заболеваний органов пищеварения.
В прежние годы в лечении ХПГ применяли гепотопротекторы- препараты растительного происхождения, которые стабилизируют мембраны гепатоцитов, увеличивают содержание в них белка и количество АТФ.
Оишю/ммОюгалон, карсил) - драже по 35 и 70 мг, получен из растения "остро-пестро", применяется внутрь по 70-140 мг 3 раза в день в течение 1-2 месяцев.
Силибор- в таблетках по 0.04 г, получен из растения расторопша, назначается по 0.04-0.08 г 3 раза в день в течение 1-2 месяцев.
Катерген (цианиданол) - получен из акации индийской, обладает также иммуномодулирующим эффектом, назначается в таблетках по 0.5 г 3 раза в день до еды в течение 1-2 месяцев.
Современные гепатологи утверждают, что гепатопротекторы не эффективны, а при активном воспалительном процессе в печени могут ухудшить ее состояние, усилить холестаз.
Однако многие практические врачи до сих пор продолжают лечить заболевания печени этими препаратами.
Если все-таки врач решит использовать эти лекарства, следует учесть, что их применение в какой-то мере допустимо лишь при ХПГ, но в ходе лечения необходимо осуществлять контроль за функциональным состоянием печени.
5. Лечение хронического алкогольного гепатитаРазличают два морфологических варианта хронического алкогольного гепатита: хронический персистирующий и хронический активный.
Важнейшим мероприятием при лечении любого варианта хронического алкогольного гепатита является полное прекращение употребления алкоголя.
Лечебное питание осуществляется в пределах стола № 5 с содержанием белка 1-1.5 г на 1 кг массы.
Широко проводится лечение коферментными, метаболическими и поливитаминными препаратами.
При отсутствии холестатического компонента проводят курс внутривенных вливаний эссенциале по 5-10 мл в 5% растворе глюкозы струЙно или капельно, 10-30 инъекций. Одновременно эссенциале принимается
внутрь по 2 капсулы 3 раза в день в течение 1-2 месяцев и далее по 3-4 капсулы до 3-6 месяцев.
Можно также применять мембраностабилизирующие препараты -легален и особенно катерген в течение 1-2 месяцев под контролем функционального состояния печени.
В периоде обострения хронического алкогольного гепатита показана дезинтоксикационная терапия внутривенными капельными вливаниями 5% раствора глюкозы, гемодеза, раствора Рингера.
Согласно данным McCullough (1990), глюкокортикоиды следует рассматривать как важнейшую составную часть лечения больных алкогольным гепатитом и циррозом печени с энцефалопатией при отсутствии у них желудочно-кишечного кровотечения.
6. Диспансерное наблюдениеДиспансеризацию больных хроническим гепатитом осуществляет участковый терапевт.
При ХПГ диспансеризация носит профилактический характер: ограничение физических нагрузок, рациональное трудоустройство, лечебное питание, поливитаминотерапия, лечение сопутствующих заболеваний органов пищеварения.
Контрольные осмотры проводят 1 раз в 2-4 месяца в течение первых двух лет, а затем 1-2 раза в год. Функциональные пробы проводят 2 раза в год, УЗ И печени - 1 раз в год, 1 -2 раза в год исследуют кровь больного на маркеры вируса гепатита В.
При ХАГ диспансеризация предусматривает режим с ограничением физических нагрузок, лечебное питание, трудоустройство. При тяжелом течении решается вопрос о группе инвалидности. Продолжаются поддерживающие курсы иммунодепрессантной терапии.
Контрольные осмотры и лабораторные обследования проводятся каждые 3-4 месяца, а при продолжении иммунодепрессантной терапии - 1-2 раза в месяц.
Главная страница --> 