Представления о патогенезе язвенной болезни менялись в зависимости от господствовавших в определенные периоды взглядов. В большинстве предполагавшихся теорий патогенеза причину яз-вообразования пытались объяснить с каких-то одних позиций: воспаления, механического повреждения, сосудистых нарушений, кислотно-пептического воздействия, нарушенного слизеобразова-ния, обратной диффузии Н+, дуоденогастрального рефлюкса желчи и т. д.
Многочисленные клинические и экспериментальные исследования последних лет существенно расширили наши представления о местных и нейрогуморальных механизмах ульцерогенеза. С современной точки зрения, патогенез язвенной болезни представляется как результат нарушения равновесия между факторами агрессии желудочного сока и защиты слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.
К агрессивным факторам относят соляную кислоту, пепсин, нарушение эвакуации из желудка и дуоденогастральный рефлюкс.
Кислотно-пептический фактор. Наибольшее значение в механизмах образования гастродуоденальных язв придается кислотно-пептическому фактору. В качестве доказательства роли соляной кислоты в ульцерогенезе проводятся следующие данные: практическое отсутствие случаев гастродуоденальных язв с достоверно установленной ахлоргидрией; возникновение язв лишь на участках пищеварительного тракта, контактирующих с активным желудочным соком; хороший лечебный эффект антацидов и средств, блокирующих выделение соляной кислоты; рецидивирование язв после операций только при сохранении желудочного кис лото выделения. Это положение подтверждается «естественным экспериментом» — синдромом Золлингера — Эллисона.
Другим компонентом кислотно-пептического фактора, кроме соляной кислоты, является протеолитический фермент — пепсин. Значение протеолитической активности пенсина в генезе язвооб-разования оценивается неоднозначно. По мнению ряда авторов, язвообразование связано с пептическим перевариванием, а соляной кислоте отводится роль регулятора ферментативной активности [Масевич Ц. Г. и др., 1979; Лебедева Р. П., Белостоц-кий Н. И., 1987; Taylor W. Н., 1970; Alphin R. S. et ah, 1977; Yoshi-da N. et ai., 1980].
Однако остается неопровергнутым мнение, согласно которому пепсин, хотя и относится к непременным факторам язвообразо-вания, сам по себе не наделен коррозивной способностью. По мнению Ю. И. Фишзона-Рысса и В. А. Горшкова (1984), гиперфер-ментия по сравнению с гиперхлоргидрией имеет относительно меньшее значение в ульцерогенезе. R. Schiessel и М. Starlinger (1982) также полагают, что пепсин не является первично повреждающим агентом, а оказывает свое действие на предварительно поврежденную соляной кислотой слизистую оболочку.
Нарушения гастродуоденальной моторики. В механизме язво-образования, помимо агрессивности среды, существенную роль играет длительность контакта кислого желудочного содержимого со слизистой оболочкой того или иного отдела гастродуоденальной области. Если происходит длительная задержка содержимого в желудке, создаются условия для развития язв желудка, напротив, при интенсивном поступлении кислого содержимого из желудка в двенадцатиперстную кишку или задержке эвакуации по ней вследствие дуоденостаза язвы образуются в этом отделе.
Дуоденогастральному рефлюксу, возникающему вследствие дискоординации моторной функции двенадцатиперстной кишки и желудка на фоне слабости привратника, придается определенное значение в механизмах развития язв желудка. При дуоденогаст-ральном рефлюксе в желудок поступают желчные кислоты и лизо-лецитин. Под их воздействием нарушается барьерная функция слизистой оболочки, усиливается обратная диффузия ионов водорода, что приводит к локальному тканевому ацидозу и некрозу ткани с образованием язвенного дефекта.
Однако ряд авторов не исключают адаптационно-компенсаторной направленности дуоденогастрального рефлюкса как одного из механизмов регуляции кислотности желудочного сока [Фишзон-Рысс Ю. И., Горшков В. А., 1984; Schramm К., 1982; Hinder R. А. et al., 1983].
Резистентность слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки к повреждающему действию соляной кислоты, пепсина и желчных кислот зависит от комплекса взаимосвязанных защитных факторов: полноценности слизистого барьера, достаточного кровоснабжения слизистой оболочки и некоторых других факторов.
Защитный барьер слизистой оболочки. Принято выделять два компонента защитного слизистого барьера [Hollander F., 19541: слой видимой, нерастворимой слизи («первая линия защиты») и слой эпителиальных клеток слизистой оболочки («вторая линия защиты»).
Видимая слизь (муцин) покрывает всю слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки тонким слоем в 1 —1,5 мм. Слизь плотно связывается с поверхностным эпителием коллоидными тяжами. Состав слизи определяется двумя группами веществ: мукополисахаридами и гликопротеинами, которые формируют сложные высокомолекулярные структуры, образующие гель. Вязкость и способность видимой слизи противостоять переваривающим свойствам желудочного сока обеспечивается при участии фукогликопротеидов и N-ацетилнейраминовой кислотой, относящейся к группе сиаломуцинов.
При язвенной болезни может снижаться общая продукция слизи или меняться качественный ее состав. Так, по мнению П. Д. Рабиновича (1984), причиной развития язвенной болезни являются генетически детерминированные особенности фукогликопротеидов, затрудняющие их секрецию.
Следующим анатомическим субстратом защитного барьера являются клетки поверхностного эпителия слизистой оболочки. Важное значение в барьерной функции слизистой оболочки имеет апикальная мембрана клеток. От ее целостности и непрерывной обновляемости во многом зависит устойчивость слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.
Активная регенерация поверхностного эпителия рассматривается как один из важных элементов, обеспечивающих достаточно высокую резистентность слизистой оболочки, а при ее повреждении — быстрое заживление дефекта. Хронический гастрит, в основе которого лежат дисрегенераторные сдвиги, в этой связи может способствовать развитию язвенной болезни.
Гастрит, ассоциированный с язвенной болезнью, — это прежде всего хеликобактерный гастрит. Формирование язв желудка связывают с тем, что HP может выделять протеазу и цитотоксины, повреждать поверхностный эпителий и, разрушая слизистый барьер, создавать условия для протеолиза стенки желудка [Григорьев П. Я. и др., 1989; Аруин Л. И. и др., 1993; Graham D. Y., 1989; Spychal R. Т. et a)., 1990]. Участие HP в развитии дуоденальных язв остается неясным. С. S. Goodwin и соавт. (1990) предлагают следующий «патогенетический каскад», инициируемый хеликобак-терным гастритом. Активное воспаление антрального отдела приводит к усилению моторной функции желудка и сбросу кислого желудочного содержимого в двенадцатиперстную кишку. Гиперпродукция НС1 связывается с уреазной активностью HP. Уреаза расщепляет мочевину с образованием аммиака, аммиак стимулирует G-клетки, продуцирующие гастрин, который в свою очередь приводит к гиперсекреции НС1. «Закисление» двенадцатиперстной кишки сопровождается появлением в ней островков желудочной метаплазии. В островках метаплазии могут колонизироваться HP, развивается активное воспаление, как и в желудке; в двенадцатиперстной кишке эти участки быстро подвергаются разрушению и образуются язвы.
В слизистой оболочке гастродуоденальной зоны постоянно происходят физико-биохимические процессы, препятствующие обратной диффузии ионов водорода. Наряду с карбоксильными группами гликопротеинов слизи в нейтрализации Н "^ большое значение придается бикарбонатной секреции. Нейтрализация ионов водорода происходит согласно уравнению: Hf+ НСОз= НгО-f-+ СОг. Нормальная секреция бикарбонатов и слизи позволяет удерживать рН на поверхности эпителиальных клеток на уровне 7,1—7,4 при птеночном рН, равном 1,4—2,0. Уменьшение секреции бикарбонатов слизистой оболочкой желудка может играть важную роль в образовании язв желудка fSilen W. et al., 1981; Domschke W., Schumpelick S., 1983; Forssell H., 1984].
В патогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки следует учитывать возможность снижения выработки панкреатических бикарбонатов и «закисления» дуоденального содержимого.
Роль сосудистого фактора. Выдвинутая еще Р. Вирховом в
1853 г, сосудистая теория патогенеза язвенной болезни не потеряла своей актуальности и своих приверженцев. Как доказательство важной роли сосудистого компонента в развитии гастродуо-денальных язв приводятся следующие факты: 1) изменения кровеносных сосудов в зоне язвы {склеротические поражения терминальных артериол и их облитерация, расширение вен и капилляров» расстройство микроциркуляцки); 2) частота развития язвенной болезни у лиц с выраженным стенозом чревного ствола и со специфическими изменениями сосудов подслизистого слоя, характерными для гипертонической болезни и сахарного диабета, во много раз превосходит стандартизованные показатели заболеваемости язвенной болезнью; 3) результаты экспериментальных исследований, показывающие, что ишемия оказывает существенное влияние на состояние защитного слизистого барьера; 4) хороший эффект гипербарической оксигенации при лечении язвенной болезни.
Хотя ведущая роль сосудистых поражений как одного из звеньев патогенеза язвенной болезни не вызывает сомнений, самостоятельное значение этот фактор приобретает только при некоторых видах симптоматических гастродуоденальных язв. Так, нарушения микроциркуляции в слизистой оболочке являются основным патогенетическим звеном стрессовых язв, поражения регионарных артерий — «старческих» язв, специфические изменения сосудов подслизистого слоя — язв при гипертонической болезни [Майоров В. М., 1980; Шептулин А. А., 1984; Калинин А. В., 1987; Mengue К., 1981; Svanes К. et al., 1984].
В настоящее время активно изучается роль простагландинов и иммунных нарушений в патогенезе язвенной болезни.
Простагландины. Простагландины относятся к биологически активным веществам и являются производными жирных кислот. Клинико-экспериментальные наблюдения показали, что простагландины обладают противоязвенным действием и могут предотвращать развитие гастродуоденальных изъязвлений при воздействии алкоголя, салицилатов, индометацина, глюкокортикоидных препаратов.
Механизм протективного действия простагландинов до конца не выяснен. Считается, что простагландины обеспечивают надежную устойчивость гастродуоденальной слизистой оболочки благодаря их способности ингибировать выработку соляной кислоты, стимулировать слизеобразование и продукцию щелочного компонента желудочного сока, повышать уровень кровотока в слизистой оболочке и ее регенераторной потенции. Однако роль простагландинов в ульцерогенезе нуждается в дальнейшем изучении, поскольку отмечено, что их концентрация в сыворотке крови и в гастродуоденальной слизистой оболочке у здоровых и больных язвенной болезнью может практически не отличаться [Robert A., 1980; Kontureck S. J. et al, 1981; Miller Т. A. et al., 1983).
Иммунные факторы. Исследования последних лет показали, что при язвенной болезни наблюдаются разнообразные иммунные
сдвиги. Так, по мнению В. В. Чернина, дораженная ткань в области язвенного дефекта приобретает со временем свойства ауто-антигена, что является источником аутоагрессии и приводит к прогрессированию заболевания. Ю. С. Малов (1987) рассматривает язвообразование как иммунокомплексное воспаление типа феномена Артюса. Дефицит секреторного иммуноглобулина А, выполняющего защитную функцию в отношении слизистых оболочек, обнаружил И. Б. Лапаев (1992) у больных хронической язвенной болезнью.
Вместе с тем многие авторы не находят прямой связи возникновения язвенной болезни с иммунными нарушениями и считают их вторичными, обусловленными воспалительными изменениями в слизистой оболочке желудка [Крикштопайтис М. Й. и др., 1979; Аруин Л. И., Шаталова О. Л., 1981].
Равновесие между факторами агрессии желудочного сока и защиты слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки в различные фазы пищеварения при меняющихся условиях внешней и внутренней среды организма поддерживается согласованным взаимодействием нейроэндокринной системы. Нарушения интеграционной и координационной функции этой системы могут играть важную роль в патогенезе язвенной болезни.
Нейроэндокринные факторы патогенеза. В нейроэндокринную систему, регулирующую различные функции органов пищеварения, включают парасимпатическое звено вегетативной нервной системы; симпатико-адреналовую систему; систему гипоталамус — гипофиз — периферические эндокринные железы и гастроинтести-нальные гормоны. Центральное место в этой системе принадлежит гипоталамической области. Через гипоталамус реализует свое влияние кора головного мозга, что, однако, не обозначает постоянного вмешательства коры в его функцию; кортикальное влияние включается только в «крайних», экстремальных ситуациях. В обычных условиях гипоталамус осуществляет постоянный контроль и коррекцию деятельности эндокринных желез и вегетативной нервной системы. В настоящее время установлено, что существуют доведенная до совершенства саморегуляция тканевых и клеточных уровней (синтез белка клеткой, транспорт электролитов и воды, энергетика клетки и т. д.), замкнутые системы саморегуляции, например гастродуоденальная, афферентные связи этих систем с высшими отделами ЦНС с наличием обратных связей [Климов П. К., 1976; Комаров Ф. М. и др., 1984; Черниговский В. И., 1985; Bloom S. R. et al., 1979; Adrian T. E. et al., 1985].
Одним из самых крупных достижений биологии последних лет по праву считается открытие гастроинтестинальных гормонов — пептидов, рег}7лирующих различные функции желудочно-кишечного тракта. К 1985 г. был открыт 21 тип эндокринных гастроинтестинальных клеток [Аруин Л. И. и др., 1987]. Общее их количество огромно, масса значительно превышает массу любой эндокринной железы. Эндокринные клетки локализуются преимущественно вокруг нервных окончаний и сосудов слизистой обо-
лочки, что позволяет говорить о нейроэндокринном комплексе. На тесную взаимосвязь и взаимное влияние нервных и гормональных регулирующих систем указывает обнаружение некоторых пептидных гормонов желудочно-кишечного тракта (гастрин, бомбезин, вазоактивный кишечный полипептид) в структурах головного мозга, и, наоборот, гормоны, впервые обнаруженные в клетках мозга (соматостатин, нейротензин, субстанция Р, энкефалины), а также «гипофизарные» гормоны найдены в эндокринных клетках и нервных волокнах желудочно-кишечного тракта.
Желудочно-кишечные гормоны обладают широким спектром действия на различные функции желудка и двенадцатиперстной кишки, нарушения которых могут иметь немаловажное значение в патогенезе язвенной болезни. Полипептидные гормоны стимулируют (гастрин, бомбезин) или тормозят (соматостатин, вазоактивный кишечный пептид, желудочный ангибиторный пептид) выработку соляной кислоты, возбуждают (секретин, субстанция Р) или подавляют (соматостатин, нейротензин) активную секрецию панкреатических бикарбонатов, контролируют моторную активность желудочно-кишечного тракта (мотилин), увеличивают продукцию желудочной слизи (соматостатин, бомбезин), усиливают кровоток и регенеративные процессы в слизистой оболочке желудка (гастрин).
Оценка роли нейроэндокринных нарушений в патогенезе язвенной болезни противоречива. В. М. Успенский (1982) придает большое значение изменению соотношения различных гормон-продуцирующих клеток желудка и двенадцатиперстной кишки в формировании язвенной болезни. По мнению П. К. Климова (1987), полученные данные о роли нейропептидов в регулировании функций пищеварительной системы подтверждают и наполняют новым содержанием кортико-висцералъную теорию патогенеза язвенной болезни Быкова и Курцина. Однако многие исследователи не находят при язвенной болезни каких-либо отчетливых нарушений со стороны таких важных регуляторных гастроинтести-нальных гормонов, как гастрин, секретин, соматостатин [Arnold R., Lankisch P. G., 1980; Walsch J. H., Lam S. K., 1980; Ste-en J., 1982].
Таким образом, для возникновения язвенной болезни необходимо суммирование ряда этиологических факторов и включение в определенной последовательности сложной и многокомпонентной системы патогенетических звеньев, что в конечном итоге приводит к образованию язв в гастродуоденальной зоне. Сложное взаимодействие этих. факторов и их нейроэндокринной регуляции представлено на схеме 4.
Главная страница --> 