Антикоагулянты

Антикоагулянты подразделяются на две основные группы:

1) прямые антикоагулянты, которые инактивируют факторы свертывания крови;

2) непрямые антикоагулянты, уменьшающие образование факторов свертывания крови.

Гепарин — естественный прямой аитикоагулянт, состоящий из цепей сульфатированных гликозамипогликанов различной длины и молекулярной массы.

Гепарин связывается с антитромбином III и образует комплекс, который в первую очередь инактивирует тромбин (фактор Па). Препарат подавляет также Ха, IXa, Vila и другие факторы свертывания крови.

Ингибирование тромбина (фактора На) сопровождается снижением коагуляции (подавляется переход фибриногена в фибрин и увеличивается АЧТВ).

Ингибирование протромбиназы (фактор Ха) в основном проявляется антитромботическим действием.

Короткие (менее 18 сахарных единиц) цепи гликозаминогли-канов имеют низкую молекулярную массу, оказывают преимущественное влияние на фактор Ха и, в меньшей степени, на фактор Па.

Длинные цепи с большой (5000-30 000 дальтон) молекулярной массой обладают выраженным аффинитетом к антитромбину и подавляют коагуляцию крови, ингибируя как протромбина-зу (фактор Ха), так и тромбин (фактор На).

У нефракционированного гепарина соотношение активности по влиянию на факторы Ха и Па составляет 1:1.

Гепарин оказывает как противовоспалительное (ингибиция медиаторов воспаления: гистамин, серотонин, калликреин), так и антиатерогенное действие (в основном снижение содержания липопротеинов низкой плотности). Известны и другие эффекты гепарина (противогипоксический, болеутоляющий, сосудорасширяющий, ранозаживляющий).

Терапевтическая ценность гепарина при нестабильной стено кардии представлена в работах P. Theroux и соавт. (1988, 1993) и подтверждена в многоцентровых исследованиях (RISC, SESAIR и др.).

При острой (по классификации Е. Braunwald) нестабильной стенокардии (глава 5) гепарин эффективен только при постоянном внутривенном введении.

Биодоступность гепарина невысока; на нее влияет множество факторов (взаимодействие с белками плазмы, захват клетками эндотелия и макрофагами, активность тромбоцитов и др.). Большое значение для терапевтической активности гепарина имеет содержание в плазме антитромбина III, с которым он образует активный комплекс. При высоком содержании антитромбина III антитромботическая активность гепарина увеличивается, при низком — уменьшается. Поэтому скорость внутривенного введе-

ния препарата подбирают индивидуально, регулируя ее таким образом, чтобы обеспечить увеличение АЧТВ в 1,5-2,5 раза по сравнению с его исходным значением. АЧТВ определяют через каждые 6 ч вливания гепарина, пока не достигнут стабилизации данного показателя на требуемом уровне в 2-3-х последовательных анализах. После этого АЧТВ достаточно контролировать 1 раз в сутки.

Адекватное лечение гепарином в строгом соответствии с изложенными рекомендациями обеспечить весьма сложно. В клинической практике эффективность терапии гепарином обычно ниже, чем в многоцентровых контролируемых исследованиях.

К сожалению, даже оптимальное (в методическом плане) лечение гепарином не исключает возможности формирования тромбов, поскольку гепарин уменьшает активность тромбина, но не влияет на его образование. Кроме того, тромбоцитарный тромб на поверхности атеросклеротической бляшки малодоступен воздействию гепарина, так как связан с фибрином.

Наконец, прекращение терапии гепарином приводит к активизации тромбообразования, вероятность которого особенно велика при остром коронарном синдроме, когда поврежденная поверхность атеросклеротической бляшки высокотромбогенна. Обеспечить постоянное внутривенное введение гепарина и лабораторный контроль до полного заживления бляшки (т. е. на протяжении нескольких недель) практически невозможно. К то му же при лечении гепарином более 5 дней появляется опасность развития иммунной тромбоцитопении, что способствует тромбо-образованию.

Длительная терапия гепарином чревата возникновением ос-теопороза. Не случайно A. Oler и соавт. (1996) отметили, что "терапия гепарином — это короткодействующий, но позволяющий выиграть время метод".

(noJ.Hirsh, 1991):

— отсутствие достоверной прямой связи между величиной дозы и выраженностью эффекта;

— необходимость частых повторных определений показателей гемостаза;

— отсутствие клинически значимого действия на тромбин, связанный с тромбом;

— зависимость эффекта от активности антитромбина III в плазме крови;

— возможность развития послеоперационных кровотечений;

— реакции повышенной чувствительности, в которых гепарин играет роль аллергена.

Однако при всех имеющихся недостатках положительную роль гепарина в предупреждении и лечении тромбозов трудно переоценить.

Во-первых, гепарин доступен.

Во-вторых, лечение гепарином физиологично, так как является своего рода заместительной терапией.

В-третьих, эффективность и безопасность гепарина подтверждены результатами многочисленных контролируемых исследований, а главное, многолетним опытом его широкого использования в клинической практике.

Показания к назначению гепарина:

— лечение птеночного коронарного тромбоза при остром коронарном синдроме (нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без Q,);

— предупреждение и лечение тромбоэмболических осложнений при крупноочаговом инфаркте миокарда (тромбоз левого желудочка, тромбоз глубоких вен, ТЭЛА);

— предупреждение реокклюзии при проведении тромболити-ческой терапии с помощью тканевого активатора плазмипоге-на (ТЛП);

— предупреждение рецидивов ишемии при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда;

— предупреждение реокклюзии после ангиопластики;

— предупреждение тромбозов и тромбоэмболии при протезировании клапанов;

— снижение ка тромбоза глубоких вен и ТЭЛА после хирургических вмешательств, при длительной иммобилизации или наличии других факторов ка;

— предупреждение и лечение острых тромбозов у больных, находящихся в шоке (негеморрагическом);

— лечение острых артериальных тромбозов.

В неотложных ситуациях внутривенно струйно вводят 5000 ЕД гепарина, после чего переходят на постоянное вливание препарата со скоростью 800-1300 ЕД/ч. Скорость введения гепарина подбирают таким образом, чтобы поддерживать АЧТВ на уровне, в 1,5-2,5 раза превышающем исходный.

С целью профилактики ТГВ прибегают к подкожному введению гепарина, подбирая его дозу с учетом АЧТВ, которое в дан ном случае определяют через 6 ч после инъекции препарата. При этом необходимо иметь в виду, что АЧТВ подвержено значительным суточным колебаниям. Максимальные значения АЧТВ на блюдаются в ранние утренние часы, минимальные — к концу дня.

Для предупреждения ТГВ используют также внутривенное или подкожное введение гепарина в низких и очень низких дозах.

При местном применении гепарин дает отчетливые анти-тромботический и противовоспалительный эффекты.

Мази и гели с гепарином успешно используют для лечения тромбофлебита поверхностных вен, постинъекционных флеби тов, тромбоза геморроидальных вен. Препараты, содержащие гепарин, 2-3 раза в сутки наносят тонким слоем на поврежденные участки и, если это возможно, осторожно втирают.

Содержание гепарина в 1 г мази или геля у разных фирм-производителей неодинаково:

—гель "Лиотон" содержит 1000 ЕД гепарина;

—гель "Гепатромбин" — 300 ЕД;

—отечественная гепариновая мазь — 100 ЕД.

При передозировке гепарина и развившемся кровотечении следует помнить, что период полувыведения препарата составляет всего 90 мин, а антикоагулянтный эффект сохраняется не более 4-6 ч.

При необходимости антикоагулянтиое действие гепарина устраняют с помощью его антагониста — протамин сульфата: 1 мг протамина нейтрализует 100 ЕД гепарина ( Протамин сульфат).

Методы контроля: для подбора скорости внутривенного вливания обязателен мониторинг АЧТВ, а безопасность лечения оценивают, определяя количество тромбоцитов в периферической крови.

Побочные эффекты: гиперкалиемия, иммунная тромбоцито-пения (через 7-10 дней от начала лечения). Обычно тромбоцито-

пения выражена умеренно (не менее 100 000/мкл) и проходит самостоятельно. При тяжелой тромбоцитопении возможны некрозы кожи. Длительное применение гепарина чревато развитием остеопороза.

Противопоказания: внутреннее кровотечение, геморрагичес кий диатез, геморрагический инсульт или хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге, мочеполовых органах, суставах в последние 2 мес, неконтролируемая артериальная ги-пертензия, варикозное расширение вен пищевода, тяжелая почечная или печеночная недостаточность.