Контролируемые клинические исследования

Для объективизации результатов проводят специальные контролируемые исследования с соблюдением ряда обязательных условий.

Выделяют несколько типов таких исследований:

— сравнение с контролем (case-control studies);

— контролируемые клинические испытания (controlled clinical trials);

— рандомизированные контролируемые исследования (randomized controlled trials).

Исследования сравнения с контролем основаны на сопоставлении частоты тех или иных признаков в группе больных и группе здоровых либо в двух группах, в одной из которых пациенты подвергаются тому или иному воздействию (диета, тренировочные программы, лекарственные препараты и пр.), в другой нет. Такие исследования проводятся часто, но не являются контролируемыми.

В контролируемых клинических испытаниях для снижения влияния на результат субъективных факторов применяют метод ослепления. При проведении исследований слепым методом ни врач, ни пациент до его завершения не знают, когда используют изучаемый препарат, а когда его имитацию (плацебо).

Отличием рандомизированных контролируемых испытаний является наличие дополнительной процедуры (рандомизации), обеспечивающей случайное распределение пациентов на основную (получающую активный препарат) и контрольную (плацебо) группы.

Контролируемые клинические испытания являются основным источником объективной информации для современной медицины — медицины, основанной на доказательствах (Evidence based medicine).

Результаты контролируемых исследований могут быть промежуточными и окончательными, основными и дополнительными.

Оценка результатов может осуществляться по твердым, не зависящим от исследователя показателям (смерть, инфаркт миокарда, инсульт и т. п.), и точкам, в трактовке которых нельзя полностью исключить субъективные факторы (качество жизни, потребность в реваскуляризации миокарда, рецидивы ангинозных птупов и пр.). В последнем случае используют различные приемы, повышающие объективность оценки изучаемого показателя. Так, для оценки качества жизни разработаны специальные опросники.

Качество жизни. Качество жизни — субъективное и многогранное понятие, включающее общее, физическое и психологичес-

кое самочувствие; физическую, эмоциональную, сексуальную активность; социальные аспекты и другие стороны жизни.

Для оценки качества жизни применяют различные опросники: общего благополучия (General Well-Being Questionnaire — GWBQ), Ноттингемский профиль здоровья (Nottingham Health Profile), опросник качества жизни Всемирной организации здра-воохранениия (World Health Organization Quality of Life — WHOQOL) и др.

Предложены группы вопросов (шкалы), предназначенные для оценки отдельных показателей качества жизни, например сна — Sleep Disfunction Scale (SDS).

Разработаны специальные опросники для отдельных заболеваний или состояний, например для больных с сердечной недостаточностью (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire).

Наличие большого количества методик оценки качества жизни затрудняет сопоставление результатов, полученных в разных исследованиях. Кроме того, нередко оценка, проводимая врачом, не совпадает с мнением больного или окружающих его лиц (табл. 12.1).

Летальность. В контролируемых исследованиях оценить влияние лечения на летальность достаточно сложно, так как число смертельных случаев обычно невелико.

Для оценки летальности нередко используют мета-анализ, суммируя результаты нескольких контролируемых исследований. Так, мета-анализ 14 контролируемых исследований выявил, что профилактическое назначение лидокаина у 9155 больных с острым инфарктом миокарда привело if e только к снижению частоты фибрилляции желудочков, но и к достоверному увеличению частоты случаев асистолии [Mac Mahon S. и соавт., 1988]. Результаты мета-анализа нередко ставят под сомнение прежде всего потому, что включаемые в него исследования различаются по условиям проведения. По этой причине были подвергнуты серьезной критике данные мета-анализ а исследований эффективности и безопасности препаратов для лечения артериальной гипертен-зии [Psaty В. М. и соавт., 1995], результаты мета-анализа, выявившего онкогенное действие антагонистов кальция первого поколения (верапамил, дилтиазем, нифедипин) у пожилых пациентов [Pahor M. и соавт., 1996]. Очевидно, что к результатам мета-анализа всегда следует относиться достаточно осторожно, однако полностью игнорировать их, по-видимому, было бы неправильно.

Оценка результатов исследований. Результаты контролируемых исследований помогают" ответить на ряд вопросов, имеющих принципиальное значение.

Прежде всего они помогают определить безопасность лечения.

Например, лечение антиаритмическими средствами 1с класса (энкаинид, флекаинид, морицизин, мексилетин) значительно снижало частоту желудочковых аритмий, но при этом достоверно повышало летальность (CAST1, CAST2, IMPACT, и др.). Негативные результаты были получены в ряде исследований применения нифедипина, особенно у больных с инфарктом миокарда (SPRINT II и др.). Результаты исследований CHAOS и АТВС показали, что даже профилактическое аитиатеросклеро-тическое лечение может представлять опасность.

Так, по данным J. V. Rapola и соавт., (1997), в исследовании АТВС было выявлено достоверное увеличение сердечно-сосудистой летальности у пациентов, получавших токоферол (витамин Е), ^-каротин или сочетание этих препаратов с профилактической целью. Отрицательные результаты профилактического приема токоферола получены и в исследовании CHAOS.

Напротив, отсутствие положительного результата в контролируемом исследовании (если не выявлены негативные тенденции) может подтвердить безопасность лекарственных средств. Причиной отсутствия положительного результата могут быть неудачно выбранные критерии включения в исследование, доза, способ или сроки использования препарата. В качестве примера ниже рассматриваются причины отсутствия положительных результатов применения магния сульфата в исследовании ISIS-4.

Результаты контролируемых исследований помогают выявить оптимальную методику применения лекарственных средств.

Определение оптимальной дозы препарата. Например, в целях профилактики при ИБС ацетилсалициловую кислоту традиционно назначают в дозе 160-325 мг/сут. Однако в исследовании АТС было установлено, что дозы в 75-150 мг/сут не менее эффективны. В исследованиях GUSTO На, TIMI 9а) было определено, что гирудин в высоких дозах увеличивает к кровотечений, в исследовании GUSTO lib показано, что в низких дозах он не превосходит па эффективности гепарин. В итоге были предложены средние дозы гирудина, высокая эффективность и безопасность которых были подтверждены в исследованиях OASIS и OASIS-2.

Выбор методики применения. В многочисленных исследованиях (AIRE, GISSI-3, ISIS-4, SAVE и др.) безоговорочно доказана высокая терапевтическая ценность ингибиторов АПФ для предупреждения и лечения сердечной недостаточности у больных с острым инфарктом миокарда. Исследование CONSEN-SUS-II, напротив, пришлось прекратить в связи с тенденцией к повышению летальности у пациентов, получавших один из ингибиторов АПФ — эналаприл. Негативные результаты были получены вследствие чрезмерно активного применения препарата (внутривенное введение эналаприла с первых часов инфаркта миокарда).

Оценка целесообразности сочетания препаратов. Результаты крупных контролируемых исследований позволяют по-новому взглянуть на целесообразность сочетания отдельных лекарственных средств. Например, в крупнейших исследованиях GISSI-2 и ISIS-3 убедительно показано, что традиционное сочетание стрептокиназы с гепарином ни по одному из изучаемых параметров не улучшает результаты лечения, но достоверно увеличивает к опасных геморрагических осложнений.

Уточнение показания к назначению препаратов. Например, изучение эффективности верапамила у больных с инфарктом миокарда в целом не выявило снижения летальности (DAVIT-II). В то же время в подгруппе пациентов без сердечной недостаточности терапевтическая ценность верапамила была подтверждена. Аналогичные результаты получены при оценке эффективности дилтиазема в исследовании MDPIT, когда положительный эффект (снижение частоты повторного инфаркта) был отмечен только у больных с инфарктом миокарда без Q,

Нередко результаты исследований аналогичных лекарственных средств значительно различаются.

Причины расхождений результатов исследований. В исследовании LIMIT-2 выявлено снижение ранней летальности и частоты сердечной недостаточности при внутривенном введении магния сульфата в 1-е сутки инфаркта миокарда. Напротив, в исследовании ISIS-4 при лечении магния сульфатом благоприятного влияния на летальность не установлено. Различия в результатах этих исследований объясняются несовпадением условий их проведения. В исследование LIMIT-2 включали больных, которым не была показана тромболитическая терапия, а в исследовании ISIS-4 большинство пациентов получали магния сульфат

после проведения тромболизиса. В исследовании LIMIT-2 магния сульфат назначали через 3 ч, а в исследовании ISIS-4 — через 8 ч от начала заболевания. Дозы и продолжительность введения препарата также были разными. Кроме того, в LIMIT-2 летальность у пациентов в контрольной группе составила 17 %, а в ISIS-4 — 7,2 %, поэтому в последнем случае труднее ожидать ее дальнейшего снижения.

Исследование ESVEM продемонстрировало высокую антиаритмическую активность и безопасность соталола, в исследовании SWORD выявлено достоверное повышение летальности при лечении соталолом по сравнению с плацебо. В этом случае расхождение результатов обусловлено тем, что в последнем исследовании участвовали пациенты с более тяжелым течением заболевания.

Сопоставление результатов исследований. При оценке результатов исследования его полезно сравнить с результатами аналогичных испытаний. При этом в большинстве случаев ограничиться простым сопоставлением недостаточно. Сравнивать результаты клинических испытаний часто непросто, даже если группы больных сопоставимы. Проблемы могут возникать из-за не совпадения конечных точек, разной терапии в контроле и по другим причинам. Например, при изучении эффективности и безопасности низкомолекулярных гепаринов у больных с нестабильной стенокардией в исследовании TIMI lib конечной точкой были смерть + инфаркт миокарда + рецидив ишемии, в исследовании FRISCII — смерть + инфаркт миокарда. В исследованиях TIMI I lb и FRAXIS результаты применения низкомолекулярных гепаринов сравнивали с результатами лечения не-фракционированньш гепарином, в исследовании FRISC II — с плацебо.

Возможность использования результатов. К сожалению, даже убедительные результаты контролируемых исследований в повседневной клинической практике не всегда удается использовать в должной мере. Так, в исследовании 4S непрерывное лечение симвастатином на протяжении более 5 лет привело к снижению ка смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 42 %. В Российской Федерации обеспечить столь продолжительное профилактическое лечение пока практически невозможно как из-за недооценки профилактических мер врачами и пациентами, так и вследствие его относительно высокой стоимости.

Положительные результаты других исследований не удается использовать в клинической практике ввиду отсутствия соответствующих препаратов в Российской Федерации.

В зависимости от результатов исследований лекарственные препараты нередко подразделяют на классы. Например, средства, применяемые при проведении реанимационных мероприятий, на:

I — показанные (явно полезные).

II — приемлемые (эффективность полностью не определена): Па — скорее полезные; lib — не исключено, что полезные. III — противопоказанные (возможно отрицательное действие).

Один и тот же препарат или способ лечения в зависимости от клинической ситуации может относиться к разным классам. Так, при проведении реанимационных мероприятий натрия бикарбонат у больных с гиперкалиемией относится к классу I, яри метаболическом ацидозе — к классу На, при длительной остановке кровообращения с адекватной вентиляцией легких — к классу lib, при длительной остановке кровообращения без интубации трахеи и адекватной вентиляции легких - к III классу.

Очевидно, что благоприятное влияние препаратов на отдельные симптомы или показатели лишь дает направление для поиска обобщающих сведений. Объективно оценить эффективность и безопасность лечения помогают контролируемые клинические исследования. Оценивая результаты исследований, важно учитывать, что они носят усредняющий, обобщающий характер и зависят от особенностей их проведения. Поэтому важно сравнивать результаты нескольких аналогичных исследований, учитывать специфику их проведения и данные, полученные в разных группах пациентов.

Краткие сведения об основных контролируемых исследованиях в кардиологической практике приведены в приложении.

При всей значимости контролируемых клинических исследований все же самыми надежными критериями остаются здравый смысл и время. Любую новую информацию полезно сопоставлять с уже имеющейся, с собственным врачебным опытом и не торопиться с выводами.

В заключение следует обратить внимание на необходимость соблюдения основных прав больного в процессе оказания неот-

ложной медицинской помощи (на гуманное отношение, сохранение медицинской тайны, облегчение боли, получение информации о состоянии здоровья, отказ от медицинской помощи, информированное согласие на медицинское вмешательство и др.), Особо следует остановиться на понятии "информированное согласие", которое подразумевает обязательное получение согласия пациента во всех случаях хирургических вмешательств, диагностических манипуляций или использования методов лечения, выполнение которых связано с болевыми ощущениями или сопровождается определенным ком. Это же относится к использованию новых, не разрешенных к применению методов диагностики и лечения, проведению биомедицинских исследований. Чаще всего несоблюдение прав больного происходит не вследствие тяжести его состояния, а из-за недостаточного знания медицинским персоналом Основ законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан, их неосведомленности как о правах пациента, так и об обязанностях и правах медицинского персонала. Многие юридические и этические вопросы в реаниматологии и неотложной медицине нуждаются в разработке или уточнении.