ГЛАВА 88. ХИМИОТЕРАПИЯ ПРИ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЯХ

Гарольд К . Нью (Harold С . Neu)

Введение.Есть много причин использования в практике очень большого числа новых противобактериальных препаратов. К наиболее важным из них относятся изменения макроорганизма, появление новых возбудителей и их лекарственная устойчивость к противобактериальным препаратам. Под изменениями макроор­ганизма подразумевают продолжительное переживание больных, находящихся в критическом состоянии, в результате лечения противоопухолевыми средствами, трансплантации или протезирования. Проблема лекарственной устойчивости осо­бенно обострилась из-за распространившихся повсюду плазмид, обладающих способностью передавать одномоментно лекарственную устойчивость к многочис­ленным антибиотикам. Большинство их оказывает на инфекционный агент скорее угнетающее рост действие, нежели усиливающее защитные силы макро­организма. В прошлом у врача часто была ограничена возможность выбора препарата. В настоящее время ситуация изменилась в связи с открытием новых препаратов и молекулярной модификацией уже известных компонентов лекар­ственных соединений. В дополнение к соображениям об эффективности и ток­сичности, в основном влияющих на выбор противобактериального препарата, возрастающее значение приобретает его стоимость. В настоящей главе можно ознакомиться с некоторыми общими положениями по лечению противобактериальными препаратами и их характетиками. Рекомендации по лечению боль­ных с конкретными инфекциями приведены в соответствующих главах. В табл. 88-1 и 88-2 суммирована важная информация о препаратах, обсуждаемых в настоя­щей главе.

Выбор препарата и результаты лечения.Некоторые факторы непосредст­венно влияют на выбор препарата. К первому из них следует отнести знание инфицирующего микроорганизма. Во многих случаях в момент начала лечения это бывает не так. В результате его часто проводят эмпирически. Однако даже эмпирический выбор препарата должен основываться на предположении вероят­ного возбудителя и его лекарственной чувствительности. Например, известно, что инфекции мочевых путей чаще бывают обусловлены грамотрицательными бактериями, а кишечная палочка ответственна в основном за их внебольничные инфекции. Следовательно, лечение в большинстве случаев должно быть направ­лено на подавление именно этого микроорганизма. Однако при нозокомиальных инфекциях мочевыводящих путей лечение может быть совершенно другим. Эту инфекцию, по всей вероятности, вызывают не кишечные палочки, особенно если она начинается на фоне постоянной катетеризации. Более того, возбудители нозокомиальных инфекций, вероятно, устойчивы к нескольким антибиотикам.

Состояние макроорганизма играет чрезвычайно важную роль при выборе препарата, так как для лечения лихорадящих больных с нейтропенией, несо­мненно, требуются антибиотики, отличные от применяемых для лечения лиц с малыми инфекциями, здоровых в остальных отношениях. Фактор макроор­ганизма заметно влияет на выбор метода и продолжительность лечения.

Идентификация инфицирующих микроорганизмов.Известны многочисленные технические методы для быстрой идентификации инфицирующего микроорга­низма. Окраска по Граму относится к простым, недорогостоящим и быстрым методам идентификации многих бактерий и грибов. Ее следует использовать при исследовании всех доступных тканевых жидкостей, организма (моча, раневой экссудат, синовиальная, плевральная, перитонеальная и спинномозговая жид­кости). Окраска по Граму мазков мокроты (при условии ее правильного сбора) полезна для определения возбудителей бактериальной пневмонии. Кампилобактерии могут быть идентифицированы в окрашенных препаратах кала. Другим методом, полезным для диагностики, служит выявление в тканевых жидкостях (например, в спинномозговой) антигенов ( гл. 83).

Если в распоряжении исследователя нет объекта исследования, знание наи­более вероятного возбудителя чрезвычайно помогает выбрать препарат для ле­чения больного. Например, при укусе животным следует ожидать, что инфекция вызвана пастереллами. При целлюлите в области стопы у больного диабетом следует предположить, что процесс вызван гемолитическим стрептококком групп А, В и G, стафилококком или смешанной флорой, в том числе анаэробной.

Чувствительность инфицирующих микроорганизмов к препаратам.Сущест­вуют многочисленные методы определения лекарственной чувствительности бак­терий. Методы определения лекарственной чувствительности вирусов и грибов разработаны значительно меньше, поэтому очень небольшое число лабораторий имеют возможность определять чувствительность паразитов к антипаразитар­ным средствам.

Широко используемый диффузионный метод определения чувствительности бактерий к антибиотикам с помощью дисков прост, дешев и позволяет получить результаты в течение 24 ч. Однако этот лишь полуколичественный метод не­применим для определения чувствительности медленно или с трудом растущих микроорганизмов и не стандартизован для анаэробных бактерий. С помощью метода дисков обычно определяют чувствительность, устойчивость к препаратам и промежуточное состояние. При чувствительности к ним зона торможения роста микроорганизма коррелирует с концентрациями при приеме тест-дозы испытуе­мого препарата, легко достигаемыми в сыворотке и моче. При устойчивости эта зона, по данным регрессионного анализа, меньше той, которая соответствует концентрации, достигаемой в крови или сыворотке в норме. Промежуточная чувствительность означает, что размер зоны торможения роста определяемого микроорганизма коррелирует с минимальной подавляющей концентрацией (МПК). Это особенно важно, если инфекционный агент обнаруживается в моче, в которой концентрация препарата намного выше, чем в крови или тканях.

Количественные данные о чувствительности определенных микроорганизмов к препаратам могут быть получены при проведении микро- или макроскопиче­ского исследования серийных разведении в жидкой питательной среде. Эти методы позволяют выявить самые малые концентрации препарата, предотвра­щающие видимый рост микроорганизма в течение 18—24 ч инкубации. Эта кон­центрация расценивается как МПК (тормозящая рост). Определять ее важно для понимания фармакокинетики противобактериального препарата. В общем микроорганизм считается чувствительным к нему, если МПК составляет не бо­лее 1/4 обычного «пикового» уровня в сыворотке испытуемого препарата. Ис­пользуя микрометод разведении, можно также определить минимальную бак­терицидную концентрацию (МБК), или минимальную летальную концентра­цию (МЛК). За нее принимают концентрацию препарата, при которой исход­ное количество микробных тел (доза засева) уменьшается на 99,9%, по данным субкультивирования на среде, не содержащей антибиотик. Определение МБК необходимо только в некоторых ситуациях ( далее).

Большое число противобактериальных средств затрудняет рутинное опре­деление в лаборатории чувствительности к ним выделенного микроорганизма. Во многих лабораториях используют лишь некоторые соединения, которые счита­ют представителями группы родственных препаратов. Например, из цефалоспоринов первого поколения цефалотин относится к представительным препаратам, который,будучи исследован методом дисков либо методом серийных разведении в бульоне, позволяет составить представление о чувствительности микроорга­низма к цефапирину, цефазолину, цефалексину и цефрадину.

Иногда при проведении тестов на определение чувствительности получают ложную информацию. Например, устойчивый к метициллину золотистый стафи лококк кажется чувствительным к цефалоспориновым антибиотикам, однако в действительности это не так. Часто тесты на чувствительность не позволяют идентифицировать устойчивую популяцию.

Некоторые микроорганизмы сохраняют остаточную чувствительность к неко­торым препаратам, которые используют с момента открытия антибиотиков, по­этому лекарственная устойчивость у них определяется чрезвычайно редко. При­мером служат стрептококки группы А, сохраняющие чувствительность к пенициллинам и цефалоспоринам. В связи с этим большинство лабораторий не сообщает о лекарственной чувствительности стрептококков группы А. Однако последние могут быть устойчивы к эритромицину и если предполагается лечение им, определять чувствительность к нему необходимо. Большинство штаммов пневмококка сохраняет чувствительность к пенициллину. Однако некоторые вы­деленные от больных штаммы проявляют промежуточную чувствительность, т. е. МПК составляет 0,1—1 мл. Несмотря на то что эти концентрации пенициллина в крови и в ткани легкого легко достижимы, в спинномозговой жидкости создать концентрацию в 10 раз большую трудно. В связи с этим пневмококки, выделенные из спинномозговой жидкости, должны быть исследованы на чувствительность к пенициллину, особенно у больных, с трудом поддающихся лечению им.

Клиническая фармакология.При выборе высокоэффективной и безопасной схемы лечения необходимо знать клиническую фармакологию антибиотиков. Их можно назначать для приема внутрь, внутримышечного, внутривенного и внутрибрюшинного введения и местных аппликаций. После всасывания и поступле­ния в плазму они связываются с ее белками в разных сочетаниях. Из плазмы препарат поступает в ткани и жидкости, в которых может оставаться в свобод­ном или связанном состоянии. Как только антибиотик переходит во внесосудистое пространство, его концентрация в плазме уменьшается. Своего пика после внутривенного введения препарата она достигает в конце введения. В противо­положность этому после внутримышечного введения и после приема препарата внутрь отмечается начальная фаза его медленного распределения, своего рода комбинационная фаза абсорбции и одновременной экскреции, или метаболизма. Пик концентрации в сыворотке после приема препарата внутрь обычно созда­ется через 1—2 ч. Продолжающееся снижение его уровня в сыворотке обуслов­лено почечной и желчной экскрецией и печеночным метаболизмом. Количество лекарственного средства, достигающее очага локализации инфекционного про­цесса, зависит не только от концентрационного градиента от сыворотки к тка­ням, но и от степени связывания с белками сыворотки и тканей и от способ­ности препарата к диффузии. Диффузионная способность определяется разме­рами молекул, константой диссоциации и растворимостью в жирах.

Различают несколько фармакокинетических индексов, которые могут быть полезны при подборе доз антибиотика. Индекс полураспада — это время, в те­чение которого концентрация препарата в плазме уменьшается наполовину за счет выведения из организма. Период полураспада относится к фазе элимина­ции препарата после того, как закончилась его абсорбция и он полностью рас­пределился по организму. Предполагают, что снижение уровня препарата в плазме происходит параллельно уменьшению его общего количества в организ­ме. Однако прямая экстраполяция показателей полураспада на частоту введе­ния не всегда оправдана. При определении режима дозирования следует при­нимать во внимание МПК для конкретного возбудителя, локализацию инфекции и состояние защитных сил макроорганизма.

К другим фармакокинетическим индексам, полезным при подборе схемы лечения, относится объем распределения (V_d), т. е. объем, в котором должно распределяться все количество препарата для того, чтобы была достигнута его определенная концентрация в плазме. Упрощенно его подсчитывают по фор­муле: V_d=A/Cp, где А—количество введенного препарата, а Ср—его кон­центрация в плазме. Объем распределения не соответствует фактически суще­ствующему анатомическому или физиологическому пространству. Этот показатель полезен при определении начальных или ударных доз и при подсчете последую­щих, или поддерживающих, доз, позволяющих создать в плазме безопасную терапевтическую концентрацию. При повторном введении определенных доз пре­парата через регулярные интервалы и отсутствии изменений скорости его эли­минации пик его концентрации и минимальная концентрация в конечном итоге достигают постоянного уровня. В большинстве случаев нет необходимости ис­пользовать ударные начальные дозы антибиотиков. Однако при лечении, напри­мер, аминогликозидами больных с тяжело протекающими инфекциями (напри­мер, бактериемия или пневмония), введение ударной дозы, позволяющей обеспе­чить в крови и тканях начальную концентрацию, значительно превышающую его МПК для предполагаемого инфекционного агента, общепринято.

Индексы полураспада для многих антибиотиков определяли при обследовании здоровых молодых мужчин. Удлинение периода полураспада .препарата часто может быть обусловлено дисфункцией почек или печени. На него может влиять также возраст больного, а при некоторых болезненных состояниях период полу­распада может укорачиваться. Другие лекарственные препараты, применяемые одновременно с основным, могут также либо удлинять либо укорачивать этот период.

Факторы макроорганизма, влияющие на результаты лечения.Многообразие факторов организма человека существенно влияет на эффективность и токсич­ность противобактериальных средств.

Аллергический анамнез. Крайне необходимо получить сведения о предшествующих побочных реакциях на противобактериальные средства, так как при лечении препаратами того же класса у больного могут развиться аналогич­ные реакции.

Возраст. Определенные антибиотики не следует назначать лицам не­которых возрастных групп. Например, сульфаниламиды не следует назначать беременным или новорожденным, так как они связываются с сывороточным альбумином, замещая билирубин, что может обусловить желтушную окраску склер. В организме недоношенных и доношенных новорожденных продуциру­ется неадекватное количество глюкуронилтрансферазы (фермент, инактивирующий хлорамфеникол). В связи с этим у некоторых новорожденных при лечении этим препаратом может развиться так называемый серый синдром, характери­зующийся прогрессирующей бледностью, цианозом, вазомоторным коллапсом и смертью ребенка. Тетрациклины не следует назначать беременным, новорож­денным и детям в возрасте до 8 лет, так как они фиксируются развивающимися костными структурами и зубными тканями и могут обусловить коричневатую окраску зубов.

Функция почек. Большинство противобактериальных препаратов уда­ляются из организма через почки. В жизненном цикле организма различают несколько периодов, когда функция почек не достигает полного развития или снижается. Клубочковая и некоторые канальцевые функции не осуществляются в полном объеме по крайней мере до момента достижения ребенком возраста 2 мес. В связи с этим недоношенным и доношенным новорожденным препара­ты следует назначать в дозах, отличных от тех, которые назначают детям более старшего возраста или взрослым. По мере взросления функция почек у человека снижается и, начиная с 30-летнего возраста, они ежегодно утрачивают пример­но 1% клубочкового клиренса. Противобактериальные препараты, экскретируемые только в результате клубочковой фильтрации, могут нарушать ее, что сопровождается токсическим воздействием на другие органы или непосредствен­но на почки. Даже компоненты, удаляемые из организма с помощью канальцевой секреции, могут аккумулироваться в организме при клиренсе креатинина менее 20 мл/мин. При значительном снижении функции почек в организме могут созда­ваться токсические уровни некоторых пенициллинов, аминогликозидов, тетрациклинов и хинолонов. У пожилых лиц с малой массой тела уровни сывороточного креатинина и азота мочевины могут не отражать истинное состояние функции почек. Следовательно, при расчете дозы антибиотика необходимо учитывать воз­раст, пол и массу больного.

Функция печени. Некоторые противобактериальные препараты метаболизируются и выводятся из организма главным образом с помощью печеноч­ных механизмов. К ним относятся некоторые макролиды, рифампицины, имидазолы, хлорамфеникол (левомицетин) и линконондные препараты. Во избежание создания токсических концентраций этих препаратов может потребоваться сни­жение их дозы. Левомицетин имеет тенденцию к аккумуляции у больных с нару­шением печеночной функции, а клиндамицин и тетрациклины аккумулируются у больных с тяжелыми заболеваниями печени. При заболеваниях печени удли­няется период полураспада как рифампицина, так и изониазида. Некоторые пре­параты, обычно экскретирующиеся с желчью, при выраженном повышении уров­ня билирубина могут выводиться почками. И, наоборот, некоторые соединения, в норме выделяющиеся почками, при почечной недостаточности выводятся из организма с желчью. При сочетанном поражении печени и желчевыводящей системы в организме может создаться токсический уровень отдельных веществ. Примером могут служить цефалоспорины, в частности цефоперазон, который выводится главным образом с желчью, или карбенициллин и тикарциллин, экс­кретирующиеся преимущественно почками. При почечно-печеночной недостаточ­ности эти препараты в больших количествах аккумулируются в тканях.

Беременность. Противобактериальные препараты обладают разной способностью проникать через плаценту.

Большинство пенициллинов, цефалоспоринов и эритромицинов не обла­дают тератогенной активностью и безопасны для беременных. Им не следует назначать тетрациклины не только из-за их влияния на зубные ткани плода, но и из-за склонности вызывать жировой некроз печени, панкреатит; они, ве­роятно, вызывают у беременных поражение почек. При лечении беременной, больной туберкулезом, стрептомицином у ребенка могут пострадать вестибуляр­ная и слуховая функции.

Генетические факторы. Некоторые препараты у больных с недо­статочностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы вызывают гемолиз. К ним отно­сятся сульфаниламиды, нитрофурантоин, фуразолин, хлорамфеникол (левоми­цетин), пириметамин и различные сульфоны.

Скорость, с которой в печени путем ацетилирования ипактивируется изониазид, генетически предопределена. Среди населения США и Северной Европы 50—60% относятся к медленным его инактиваторам. Именно у этой категории лиц (медленные инактиваторы) чаще регистрируется такое осложнение при ле­чении изониазидом, как полиневрит.

Локализация инфекционного процесса. Одним из наиболее важных факторов, определяющих выбор противобактериального средства, дозу и пути его введения, служит локализация инфекции. Для эффективности лечения необходимо, чтобы в инфекционном очаге были созданы адекватные концент­рации препарата. Во многих случаях излечение наступает тогда, когда его местная концентрация равна или превышает его МПК для возбудителя ин­фекции. Это положение справедливо только при адекватности местных защит­ных механизмов (полиморфно-ядерные клетки, комплемент, антитела). В очагах, в которых эти факторы недостаточны или отсутствуют, например в спинномоз­говой жидкости или на клапанах сердца, для эффективного лечения необхо­димо, чтобы концентрация микроорганизмов превышала МПК в 4 раза, а пред­почтительнее в 5—10 раз, или даже была бактерицидной. В некоторых случаях, даже если не удается создать концентрации, превышающие минимальные по давляющие, можно воздействовать на микроорганизмы, что в свою очередь облегчает функцию защитных механизмов. Суббактериостатические концентрации препаратов повреждающе воздействуют на способность микроорганизмов к при­липанию (адгезия); бактерии, подвергшиеся воздействию лекарственных препа­ратов, утрачивают способность аккумулироваться в количествах, достаточных для развития инвазии. Суббактериостатические концентрации также повреж­дают поверхностные структуры, снижают опсонические свойства и усиливают фагоцитоз. При этом антибиотики связываются с поверхностными структурами микроорганизмов, способствуя внутриклеточной гибели бактерий в фагоцитирующих их клетках. Эти факторы могут объяснить необычные обстоятельства, при которых противобактериальные средства, используемые казалось бы в не­достаточных дозах, приводят к выздоровлению больного. Тем не менее основной целью лечения должно быть достижение во всех тканях организма концентра­ций лекарственных веществ, превышающих МПК.

Противобактериальные препараты используются широко, при лечении ими создаются их адекватные концентрации во многих участках организма: в плев­ральной, перикардиальной и инфицированной суставной жидкостях, в поражен­ных инфекцией мышечных или кожных тканях. Важное исключение составляет флора, вегетирующая при эндокардитах на сердечных клапанах. Несмотря на то что они постоянно подвергаются воздействию циркулирующей крови, инфици рующих их бактерии часто находятся в глубине фибриновых сгустков. Эти микрооргаyизмы растут медленее, что обусловливает их меньшую чувствительность к антибиотикам. Кроме того, при местной инфекции (на клапанах сердца) фагоцитарная функция обычно бывает снижена. В связи с этим при бактериаль­ных эндокардитах требуется назначать бактерицидные препараты, которые долж­ны применяться в течение длительного периода и которые создают в крови столь высокие концентрации, что облегчается диффузия антибиотика к месту вегетации возбудителя ( гл. 188).

Менингит — еще одно заболевание, при котором концентрация препарата в очаге инфекции оказывается критической. Многие противобактериальные пре­параты с трудом проникают через сосудисто-мозговой барьер и не достигают адекватного уровня в спинномозговой жидкости. Например, аминогликозидные антибиотики при парентеральном введении не создают в спинномозговой жид­кости эффективной концентрации. Растворимые в липидах вещества могут легко преодолевать спинномозговой барьер, чем объясняется эффективность хлорамфеникола (левомицетин). Он обладает высокой активностью при менингитах, вызванных пневмококками, палочкой инфлюэнцы и нtйссериями, в связи с тем, что в спинномозговой жидкости легко создается его бактериостатическая и бак­терицидная концентрация. Однако он неэффективен при менингитах, вызванных кишечной палочкой или легочным штаммом клебсиеллы, in vitro они чувствитель­ны к препарату, потому что последний не оказывает на эти микроорганизмы бактерицидное действие, а его концентрации в спинномозговой жидкости, в 8 раз превышающие МПК, не могут быть достигнуты. К счастью, ряд вновь синте­зированных препаратов, к числу которых относятся цефотаксим, цефтизоксим, цефтриаксон, цефтазидим и моксалактам, проникают в спинномозговую жид­кость в концентрациях, достаточных для подавления как общеизвестных воз­будителей менингита, так и более редких грамотрицательных микроорганизмов. Однако опыт применения любого из этих препаратов относительно невелик и не ж?но, достигается ли в полости мозгового абсцесса достаточный уровень препарата.

Другим очагом инфекции, особенно рефракторным к лечению, может быть некротизированная костная ткань, например у больного диабетом или другим заболеванием, характеризующимся ослабленным кровоснабжением тканей из-за сосудистой недостаточности. В этих случаях при проникновении препарата в очаг инфекции в нем может создаваться его либо пограничная, либо недостаточ­ная концентрация. В связи с этим противобактериальные средства следует назначать в больших дозах в течение продолжительного времени, чтобы обеспе­чить в костной ткани их адекватную концентрацию. Даже при продолжительном лечении хронический остеомиелит нередко не излечивается окончательно, так как некоторые бактерии в инфекционном очаге находятся в покоящемся состоянии и не поддаются действию противобактериального средства.

Абсцессы представляют особую проблему, и во многих случаях единствен­ным методом лечения служит нож хирурга. Известны, однако, некоторые исклю­чения. Например, абсцесс легких может в большинстве случаев быть излечен не оперативным путем, если он дренируется через бронхи, а противобактериаль­ные средства уничтожают бактерии в окружающей воспалительной ткани. Одна­ко легочные абсцессы 8—10 см в диаметре часто не поддаются только медика­ментозному лечению, так как в их полости не достигается достаточно эффектив­ная диффузия препарата и в то же время продолжают вегетировать возбудители. Следовательно, размер абсцесса может влиять на окончательный результат лечения. К другим абсцессам, не поддающимся только медикаментозному лече­нию, относятся абсцессы яичника, мозга и печени. Ультразвук, компьютерная томография (К.Т) и ядерно-магнитный резонанс (ЯМР) позволяют определить уменьшение размеров абсцесса. Остается неразрешенным вопрос, эквивалентны ли эти «изображения абсцессов» тем, которые были в прошлом диагностированы клинически и при которых требовалось оперативное лечение. В общем абсцессы в других участках брюшной полости необходимо дренировать, так как при ис­пользовании только противобактериальных средств большинство из них не могут быть излечены. Исключение составляют абсцессы, вызванные некоторыми ана­эробными возбудителями; препараты типа метронидазола диффундируют в по­лость абсцесса и разрушают анаэробные бактерии.

Факторы внутри абсцесса могут влиять на активность определенных меди­каментов. Например, при абсцессах, вызванных смешанной аэробной и анаэроб­ной флорой, анаэробные микроорганизмы могут продуцировать b-лактамазы, разрушающие b-лактамовые соединения, применяемые для подавления аэробных грамотрицательных бактерий. Аминогликозидные антибиотики значительно менее-активны при анаэробных абсцессах, так как для проявления их активности тре­буется аэробная среда. Активность антибиотиков этого класса зависит также от процессов окислительного фосфорилирования, обеспечивающих транспорт препарата через клеточные мембраны.

Другие местные .факторы также могут заметно влиять на эффективность противобактериальных средств. Амицогликозидные антибиотики менее эффек­тивны в кислой среде. Гентамицин или тобрамицин могут тормозить рост клебсиелл в бульоне Мюллера—Хинтона с рН 7,4 при концентрации 0,1 мкг/мл, однако в инфицированной легочной ткани, в которой рН составляет 6,4—6,5, эти условия отсутствуют. Аминогликозиды при подобном рН в 10—30 раз менее активны, чем при рН 7,4. Клеточный детрит, образующийся при разрушении лейкоцитов, соединяется с аминогликозидами и снижает их активность. В гиперосмолярной среде некоторые р-лактамовые противобактериальные препараты могут быть менее эффективными: они не вызывают гибель микроорганизмов, а лишь изменяют их форму. Такие препараты, как метенамин, нитрофурантоин, хлортетрациклин более активны в кислой среде, а эритромицин, клиндамицин и аминогликозиды — в щелочной.

Инородные тела оказывают чрезвычайно важное воздействие на реакцию макроорганизма на препараты. Например, инфекции искусственных сердечных клапанов или протезов суставов обычно не излечиваются с помощью противо­бактериальных средств, даже если микроорганизмы высокочувствительны к бак­терицидным р-лактамовым или аминогликозидным антибиотикам. Причины этого сложны, вероятно, в их основе лежит развитие гликокаликса, который прикреп­ляется к инородному телу и создает своего рода покрытие для микроорганизмов. Рядом исследователей установлено, что такие микроорганизмы, как эпидермальный стафилококк, закрепляются в мелких дефектах полипропиленового мате­риала, используемого для изготовления катетеров и других ппособлений. При изготовлении искусственных суставов используется метилакрилат, имеющий боль­шое число микротрещин, в которых содержатся микроорганизмы, покрытые фибринозным веществом и, таким образом, недоступные для действия препара­тов. Постоянные уретральные катетеры представляют другой пример инородного тела, при котором в сущности невозможно полностью уничтожить инфекционное начало. Даже силиконовые катетеры имеют на своей внутренней поверхности слой студенистого желатинозного материала. Микроорганизмы персистируют в нем, и до тех пор, пока катетер не будет удален, они не могут быть уничтожены. Другим примером инородного тела служит шовный материал. Даже учитывая то обстоятельство, что операционные раны, зашитые проволочным шовным материалом, значительно меньше подвержены инфекции, чем волокон­ным, инфекцию ран после хирургических операций на сердце обычно не удается купировать полностью до тех пор, пока проволочный шовный материал остается в послеоперационной ране, а инфекционный очаг не дренируется. Камни неза­висимо от их локализации (мочевые или желчные пути) служат убежищем для микроорганизмов. Они инфицируют камень и периодически выделяются из него, поскольку он реконструируется. Для получения оптимальных результатов при лечении местных инфекций весьма существенно при планировании лечения до­сконально знать механические, метаболические и психологические факторы: при инфекциях мочевых путей, легких и центральной нервной системы нужны раз­личные стратегические подходы.

Несмотря на то что в большинстве случаев больные могут быть излечены с помощью одного из противобактериальных средств, известны определенные си­туации, в которых необходимо применять их сочетание. Комбинированное лече­ние проводится значительно чаще, чем это необходимо. В результате создается ложное чувство уверенности, что все возможные возбудители инфекции унич­тожены и обеспечен благоприятный исход заболевания. В определенных ситуа­циях неуместное использование сочетания препаратов может привести к неже­лательным последствиям.

Сочетанное использование двух или трех препаратов может привести к одному из трех возможных эффектов. Лекарственные средства считаются адди­тивными (дополняющие один другой), если их общая активность равна сумме их активности. Синергическая активность означает, что их общая активность превышает сумму их активностей. Препараты считают антагонистическими, если их общая активность меньше активности каждого из составляющих.

Для комбинированного лечения существует ряд причин. Одним из наиболее частых показаний к нему служит стремление предотвратить появление лекарственноустойчивых микроорганизмов, что, однако, справедливо только при тубер­кулезе. Микобактерии, вызывающие туберкулез, представляют собой особи с раз­нообразной степенью лекарственной чувствительности к противотуберкулезным препаратам. В любом очаге инфекции, содержащем большое количество бакте­рий, особенно в туберкулезной каверне, лишь небольшой процент микроорганиз­мов устойчив к противотуберкулезным препаратам. Число микроорганизмов, вегетирующих в этих очагах, достигает таких больших количеств, что особи, естественно или спонтанно приобретшие лекарственную устойчивость, встреча­ются с частотой одна на 10⁶ микроорганизмов. В связи с этим при туберкулезе используют два или три препарата. Концепция комбинированного лечения при туберкулезе особенно важна, если устойчивые к изониазиду микобактерии обна­руживаются у больного, например проживающего в регионе Дальнего Востока или бассейне Карибского моря.

Другим примером предотвращения развития лекарственной устойчивости служит применение рифампицина при инфекциях, вызванных бактериями, не относящимися к микобактериям. Лечение только этим антибиотиком больного со стафилококковой инфекцией быстро приводит к появлению штаммов, устой­чивых к нему. Однако сочетание р-лактамового антибиотика с рифампицином уменьшает возможность появления устойчивых штаммов. Было высказано пред­положение, что аминогликозид в сочетании с аминотиазолилцефалоспоринами ( далее) или монобактамами (азтреонам) предупреждает развитие устойчи­вости у энтеробактерий и цитробактерий. Несмотря на то что этот феномен можно продемонстрировать in vitro, неизвестно о клинических данных, свидетельствую­щих, что подобное сочетание реже вызывает развитие устойчивых микроорга­низмов. Это особенно справедливо, когда лекарственная устойчивость грамотрицательных бактерий опосредуется R-факторами. Эти плазмиды закодированы для нескольких ферментов, в результате чего лекарственная устойчивость раз­вивается сразу к нескольким препаратам.

Второй важной причиной, обусловливающей необходимость комбинирован­ного лечения, являются инфекции полиморфной этиологии. Внутрибрюшные и тазовые инфекции обычно бывают обусловлены аэробной и анаэробной флорой. Несмотря на то что некоторые препараты действуют как на ту, так и на другую, не всегда возможно их применение в клинике. В состав препаратов может быть включен действующий как на анаэробные, так и на аэробные грамотрицательные палочки. Другим примером может служить клиндамицин в сочетании с цефалоспорином третьего поколения при внутрибольничной аспирационной пневмонии, вызванной анаэробной флорой ротовой полости, на которую действует клинда­мицин, и микроорганизмами, инфицирование которыми произошло в больнице (например клебсиеллы), на которые действует цефалоспорин. Абсцессы мозга часто вызываются бактероидами и анаэробными или микроаэрофильными стреп­тококками. Метронидазол проникает в абсцессы чрезвычайно легко и высоко­активен в отношении бактероидов. Однако он не действует на стрептококки. Пе­нициллин проникает в полость абсцессов мозга в концентрациях, достаточных для того, чтобы оказать губительное воздействие на стрептококки, но не может быть использован в виде монотерапии, так как в полости абсцесса он разрушается р-лактамазами, часто выделяемыми бактероидами.

Теоретическим обоснованием для комбинированного лечения служит стрем­ление уменьшить концентрации соединений, потенциально токсичных. Несмотря на привлекательность этой концепции, в клинической практике редко появляется возможность адекватно заменить один препарат двумя при условии их примене­ния в более низких дозах, чем это практикуется обычно. Например, использование амфотерицина В и 5-фторцитозина при криптококковом менингите в более низких дозах, чем обычно применяемая доза амфотерицина В, не уменьшает нефротоксичность препарата. Этот пример служит доказательством того, что на практике трудно снизить токсичность лекарственного средства в процессе лечения им.

Одним из основных показаний комбинированного лечения является обеспе­чение защиты для лиц с выраженными нарушениями иммунного статуса и нейтропенией. У лихорадящих больных с выраженной нейтропенией широко практикуется применение пенициллина, активного в отношении синегнойных бак­терий, в сочетании с аминогликозидами. Изучение новых высокоактивных b-лактамовых соединений типа цефтазидима, угнетающих основные патогенные микро­организмы, вызывающие в этих случаях бактериемию, позволило резрешить эту проблему. Тем не менее комбинированная терапия должна, вероятно, проводить­ся, так как грамотрицательные микроорганизмы продолжают оставаться основ­ной причиной инфекций у больных с нейтропенией и, кроме того, необходимо обеспечить противобактериальную активность при инфекции грамотрицательными аэробными микроорганизмами, стафилококками и коринебактериями до тех пор, пока не будет установлен истинный возбудитель.

Несмотря на то что синергизм может быть продемонстрирован в лаборатор­ных условиях на примере целого ряда сочетаний противобактериальных пре­паратов, только при немногих клинических состояниях доказано, что комбиниро­ванное лечение более эффективно, чем монотерапия. При энтерококковом эндо­кардите наиболее широко используется пенициллин G или ампициллин в соче­тании с аминогликозидным антибиотиком, стрептомицином или гентамицином. Есть четкие клинические доказательства, что это сочетание более эффективно при указанной инфекции, чем один из препаратов. Пенициллин усиливает вос­приятие энтерококками аминогликозидов, что обусловливает их гибель. Анало­гичный синергизм может быть продемонстрирован между полусинтетическими пенициллинозоустойчивыми пенициллинами (нафциллин, оксациллин) и гентами­цином при заражении золотистым стафилококком. Однако клинические данные не дают оснований утверждать, что это сочетание имеет преимущества перед применением одного препарата. Комбинирование пенициллинов, специфически действующих на синегнойные бактерии, а именно карбенициллина, тикарциллина, азлоциллина или пиперациллина с гентамицином, тобрамицином или амикацином проявляет синергические свойства при заражении многими штаммами псевдомонаса. Как эксперименты на животных, так и клинические испытания свидетельствуют о превосходстве этих сочетаний при лечении больных с нейтро­пенией. Однако, кроме установления синергизма in vitro, не существует убеди­тельных данных о том, что лечение больных с нейтропенией инфицированных кишечной палочкой, клебсиеллой или другими представителями энтеробактерий двумя препаратами приведет к более благоприятному результату.

Известны и другие примеры синергизма препаратов in vitro, нашедших кли­ническое применение, например, сочетание триметоприма с сульфаметоксазолом (бактрим). Тот и другой угнетающе действуют на два критических этапа в мета­болизме фолиевой кислоты, представляющем собой составную чать производ­ственного цикла ДНК-нуклеотидов. В экспериментах in vitro и на животных легко устанавливается, что два препарата более эффективны, чем один. Однако основным заболеванием, при котором они абсолютно необходимы, служит ин­фекция, вызванная пневмоцистами. При инфекциях мочевых путей один триметоприм так же эффективен, как и в сочетании с сульфаметоксазином. При тяже­лых инфекциях вне мочевых путей сравнения лечения триметопримом с лече­нием им в сочетании-с сульфаметоксазолом не проводилось.

Другим примером синергизма препаратов служит сочетание р-лактамового препарата с ингибитором лактамазы. Аугментин (амоксициллин с клавуланатом) и тиментин (тикарциллин с клавуланатом) представляют собой сочетание чув­ствительного к b-лактамазе b-лактамового препарата с ингибитором b-лактамазы, в результате чего расширяется спектр действия препарата, который в норме разрушается b-лактамазой. Аугментин угнетает гемофильную палочку, Branhamella, кишечную палочку, сальмонеллу и золотистый стафилококк, устой­чивые к амоксициллину. Входящий в состав тиментина тикарциллин эффекти вен в отношении бактероидов, клебсиелл и стафилококков, которые в норме разрушают этот препарат. Сульбактам, другой b-лактамазный ингибитор, ком­бинируют с ампициллином или цефоперазоном для предотвращения их разру­шения b-лактамазами.

Другой формой синергизма действия является нарушение процессов синтеза в клеточной стенке и угнетение активности ферментов. Амдино, амдиноциллин, связывающийся со специфическим, соединенным с пенициллином протеином, от­личаются от последнего, к которому поединяются другие пенициллины и цефалоспорины. При их комбинировании с лактамами как in vitro, так и в опытах на животных был продемонстрирован синергизм действия. Клинические наблю­дения также свидетельствуют о том, что это взаимодействие возможно. Однако неясно, что этот подход более эффективен, нежели использование одного препа­рата, активность которого превышает таковую двух препаратов, составляющих комбинацию. Фосфомицин, ингибитор клеточной стенки бактерий, вместе с b-лактамовыми препаратами проявляют в эксперименте синергизм действия, однако результаты клинических наблюдений, подтверждающие преимущество подобных комбинаций, неизвестны.

Недостатки комбинированного лечения. Известны случаи антагонизма противобактериальных средств. Наиболее впечатляющ пример того, что при пневмококковом менингите лечение только пенициллином более эффек­тивно, чем в сочетании с хлортетрациклином. Имеются другие сообщения, что лечение при менингите ампициллином и хлорамфениколом (левомицетин) со­пряжено с более высоким уровнем смертности, чем при лечении только ампи­циллином. Чаще всего комбинированное лечение проводят при менингите, вы­званном продуцирующими b-лактамазу штаммами гемоглобинофильной палочки или относительно устойчивым пневмококком. Эффективность цефалоспоринов, в частности цефуроксима, цефотаксима и цефтриаксона, при менингите у детей обусловливает необходимость комбинированного лечения, хотя опыт приме­нения новых препаратов невелик и в настоящий момент они довольно доро­гостоящи.

In vitro установлен антагонизм между р-лактамовыми соединениями. На­пример, цефокситин индуцирует продукцию р-лактамазы синегнойной палочкой и энтеробактериями. In vitro цефокситин и пенициллин, активнодействующий на синегнойные бактерии, являются антагонистами. Тем не менее многих больных лечили цефокситином в сочетании с азлоциллином или другими действующими на синегнойные бактерии пенициллинами без заметного снижения эффектив­ности. Однако благоразумнее избегать комбинированного применения b-лактамовых препаратов, активных индукторов b-лактамазы, и других b-лактамов, ко­торые могут инактивироваться при большом количестве фермента. По всей ве­роятности, с этим особенно часто можно столкнуться при инфекциях, вызванных синегнойной палочкой, энтеробактериями и цитробактериями.

Комбинированное лечение может иногда сопровождаться суперинфекцией другими микроорганизмами, особенно грибами, так как пр,и нем исчезает флора из ротоглотки и кишечника, в норме играющая защитную роль. Этого ослож­нения можно избежать, прекратив введение эмпирически подобранного сочетания антибиотиков, необходимость в котором при установлении диагноза может от­падать.

Другим побочным эффектом комбинированного лечения может быть усиле­ние действия препаратов или другие метаболические нарушения. Примером слу­жит сочетание цефалотина с гентамицином, отличающееся повышенной нефротоксичностью. Несколько повышен к гепатотоксичности при лечении изониазидом с рифампицином, но он оправдан, поскольку при этом быстрее гибнут микобактерии туберкулеза и улучшается состояние больного.

Пути введения противобактериальных средств.Определив наиболее подхо­дящий для лечения препарат, необходимо выбрать и наиболее рациональный путь его введения. Обычно выбирают между его назначением для приема внутрь и парентерального введения. Для приема внутрь препарат обычно назначают при легкой форме инфекции и амбулаторным больным. Поскольку лечение в стационаре стало более дорогим, необходимо пересмотреть эту концепцию. Иног­да больного с тяжелой формой инфекции первоначально можно лечить путем парентерального введения антибиотика, в последующем переводя его на прием препарата внутрь. Примерами могут служить остеомиелит или тяжелые кожные инфекции, которые стали поддаваться лечению при парентеральном введении лекарственных средств. При их назначении для приема внутрь важно быть уве­ренным, что больной соблюдает режим лечения, позволяющий добиться наибо­лее адекватного уровня препарата в сыворотке и тканях. Абсорбция многих противобактериальных средств после еды значительно снижается. Некоторые из них, например рациклины, образуют растворимые соединения с магнием, каль­цием, алюминием или железом. При целом ряде инфекций возможен прием препарата дважды, а не 4 раза в день. Это может быть важно для достижения сотрудничества с больным.

Парентерально обычно вводят лекарственные средства, не абсорбирующиеся из желудочно-кишечного тракта, или же этот путь введения используют при тя­желых инфекциях, при которых необходимо немедленно создать большую кон­центрацию в крови препарата, например при подозрении на бактериемию, ме­нингит или пневмонию, вызванную грамотрицательными бактериями. В боль­шинстве случаев препараты предпочтительнее вводить внутривенно, что позво­ляет создать их большую концентрацию в сыворотке. Нет определенных данных, подтверждающих, что введение препаратов в виде болюсов в течение 3—5 мин, 15—30 мин или продолжительно внутривенно более эффективно, чем другие методы. Концентрацию препарата в сыворотке, достаточную для купирования многих инфекций, можно создать при его внутримышечном введении. Некоторые препараты с очень большим периодом полуразрушения могут использоваться на завершающем этапе лечения в виде внутримышечных инъекций один раз в день. Необходимость в инстилляции противобактериального средства в инфици­рованные полости возникает редко. Однако известны некоторые исключения. Так, при перитоните у больного, которого лечат с помощью перитонеального диализа, более эффективно введение лекарственных средств в растворе, исполь­зуемом для диализа. При некоторых формах менингита (вызванные возбудите­лем кокцидиоидоза и некоторыми грамотрицательными бактериями) их вводят в желудочки мозга или в подоболочечное пространство.

Наблюдение за ответной реакцией больных.При лечении некоторыми противобактериальными средствами необходимо определять их уровень в крови. Это относится к аминогликозидным антибиотикам, пик уровня которых следует устанавливать для того, чтобы определить эффективную концентрацию, а ниж­ний уровень — для того, чтобы знать, что они не аккумулируются и не могут вызвать нефро- или ототоксические реакции. Определять концентрацию в сы­воротке b-лактамовых антибиотиков в большинстве случаев нет необходимости, за исключением больных с почечной недостаточностью, при которой препараты могут аккумулироваться до токсических концентраций.

Лечение больного с бактериальным эндокардитом оценивают по бактерицид­ному титру препарата в сыворотке (так называемое разведение сыворотки), при котором патогенный агент погибает in vitro. Методы определения бактери­цидных титров различны, но руководство по их использованию разработано. Они могут быть полезны в определенных клинических ситуациях, если соблю­даются стандартные дозы микроорганизмов, среда и техника. Например, пик бактерицидного титра сыворотки 1:64 коррелирует примерно с 98% уровнем излечения. больных с эндокардитом. Однако клиническое излечение нельзя предсказать, так как при эндокардите может развиться недостаточность кла­пана, при которой требуется хирургическое лечение. Большинство экспертов утверждают, что пик бактерицидного титра сыворотки более 1:8 коррелирует с благоприятным исходом остеомиелита, бактериемии, септического артрита и эмпиемы.

На основании противобактериальной активности пенициллины могут быть легко подразделены на несколько классов. Составы отдельных групп могут час­тично совпадать, но внутри группы различия обусловлены скорее фармакологи­ческими, нежели клиническими свойствами.

Естественные пенициллины.К представителям этого класса пенициллинов относятся пенициллин G и пенициллин V. Пенициллин G назначают для приема внутрь, внутримышечного и внутривенного введения. В сочетании с новокаином в молярном соотношении 1:1 он отличается в 2 раза меньшим периодом полу­разрушения, а с бензатином образует форму пролонгированного действия. Пе­нициллин V применяется только для приема внутрь. Эти пенициллины губи­тельно действуют на пневмококки, р-гемолитические, зеленящие, микроаэрофильные и анаэробные стрептококки. Большинство штаммов золотистого стафи­лококка и пневмококка продуцируют р-лактамазы, разрушающие оба пеницил­лина. Нейссерии, как и многие штаммы гонококков, чувствительны к пеницил­лину G. Однако в некоторых частях света продуцирующие пенициллиназу гоно­кокки вызывают большие терапевтические трудности. Пенициллин G проявляет высокую активность в отношении клостридий, а также подавляет многие микро­организмы из рода бактероидов и фузобактерий, обитающие в ротовой полости. Пенициллин V недостаточно активен при заражении гемоглобинофильной па­лочкой или бактериями из рода Branhamella, вызывающими синуситы, отиты и другие болезни верхних дыхательных путей. Нередко пенициллин эффективен при рожистом воспалении, инфекциях, вызванных листериями, стрептобацилла-ми, пастереллезе, спиреллезе, фузоспирохетозе, сифилисе, актиномикозе, а также болезни Лима.

Пенициллин G не стабилен в кислом содержимом желудка, поэтому его не следует назначать для приема внутрь, тогда как пенициллин V при этом пути введения абсорбируется примерно на 60%, а пища незначительно влияет на абсорбцию, несколько снижая ее. Пенициллин V эффективен при стрептококко­вых инфекциях и нетяжелых формах пневмококковой пневмонии. Однако его не следует назначать при сифилисе, гонорее или инфекциях, вызванных гемо­глобинофильной палочкой. Новокаиновую соль пенициллина G используют дважды в день при пневмококковой пневмонии, но пенициллины, предназначен­ные для приема внутрь, по всей вероятности, также полезны. Несмотря на то что новокаиновую соль пенициллина G продолжают применять при гонорее, вместо него можно использовать ампициллин или амоксициллин в сочетании с тетрациклинами, так как при уретрите лечение обычно направлено на уничто­жение как гонококков, так и хламидий ( гл. 90). Пенициллин G остается препаратом выбора при эндокардитах, вызванных зеленящими стрептококками, а также при пневмококковых и менингококковых менингитах. Поскольку период полуразрушения пенициллина G короткий из-за быстрой канальцевой секреции, его следует вводить с интервалом 4 или 6 ч. До тех пор, пока клиренс креатинина не станет ниже 30 мл/мин, достаточно лишь небольшого регулирования доз препарата. Даже при почечной недостаточности с безопасностью можно применять 4—6 млн ЕД пенициллина. Бензатинпенициллин (бициллин), период полуразрушения которого составляет 1 нед, может применяться при стрепто­кокковом фарингите, первичном и раннем сифилисе и для профилактики реци­дивов ревматической лихорадки (однократно в месяц).

Аминопенициллины.Это название обусловлено путствием аминогруппы в боковой b-ациловой цепи пенициллинового ядра. Существует целый ряд подоб­ных соединений. Микробиологически они мало различаются. Ампициллин был первым из этой группы препаратов. В последующем был синтезирован амокси­циллин и др. (бакампициллин, циклациллин, эпициллит!, гетациллин, пивампициллин). Аминопенициллины сохраняют в опытах in vitro активность пеницил­лина G. Кроме того, они подавляют рост возбудителя гриппа и более активны, чем пенициллин G в отношении энтерококков. Многие штаммы кишечной па­лочки и протея подавляются аминопенициллинами. Ампициллин тормозит рост многих видов сальмонелл и шигелл у больных, проживающих в США, но в развивающихся странах большинство штаммов этих микроорганизмов устойчивы к аминопенициллинам. Они подавляют рост большинства микроорганизмов, оби­тающих в ротовой полости, но не влияют на псевдомонас, клебсиеллы, энтсробактерии и большинство видов бактероидов. В некоторых регионах США 25% штаммов Н. influenzae содержат b-лактамазу, что обусловливает их устойчи­вость к аминопенициллинам.

Амоксициллин и бакампициллин абсорбируются приблизительно в 2 раза быстрее, чем ампициллин. Бакампициллин — это эфир ампициллина, превра­щающийся в слизистой оболочке кишечника и в сыворотке в ампициллин. После парентерального введения он легко распределяется по организму и при воспале­нии достигает терапевтических концентраций в спинномозговой, плевральной, суставной и перитонеальной жидкостях. Уровень ампициллина в моче обычно высокий даже при значительно сниженной функции почек. Несмотря на то что его можно вводить внутримышечно, при приеме внутрь в сыворотке создается концентрация, адекватная той, которая достигается при внутримышечном введе­нии равной дозы. Ампициллин широко применяется при инфекциях мочевых путей у амбулаторных больных, при респираторных инфекциях верхних дыхатель­ных путей, отите, синусите, обострениях бронхитов бактериальной этиологии и внебольничных пневмониях. Он эффективен при пневмококковых и менингокок­ковых менингитах и энтерококковых эндокардитах (обычно в сочетании с аминогликозидами). В форме, предназначенной для приема внутрь, амоксициллин должен заменить ампициллин, поскольку легче абсорбируется. Единственной клинической ситуацией, при которой амоксициллин. эффективен менее ампицил­лина, является бактериальная дизентерия Григорьева—Шига. Вероятно, это объясняется более легкой абсорбцией препарата, в результате чего меньшее коли­чество его активного начала сохраняется в кишечнике. Амоксициллин и бакам­пициллин могут применяться в большинстве случаев трижды в день и тем не менее создавать в крови, тканях и моче концентрации, достаточные для лечеб­ного эффекта.

Несмотря на то что аллергические реакции гиперергического типа на аминопенициллины встречаются с той же частотой, что и на пенициллины G и V, при приеме ампициллина внутрь повышен к развития кожных высыпаний. Они регистрируются у 8—10% больных. У 90% больных инфекционным мононуклеозом, получающих ампициллин, с 4-го дня после начала лечения появляется макулопапулезная сыпь. Она не представляет собой истинной аллергии к пенициллинам и не означает, что больному нельзя больше их назначать.

Пенициллиназоустойчивые пенициллины.При стафилококковых инфекциях используются -пенициллиназоустойчивые препараты пенициллина. Они угнетающе действуют на золотистый и эпидермальный стафилококки, пиогенные бактерии и пневмококки. Ни один из них не проявляет активности в отношении энтерококка или аэробных и анаэробных грамотрицательных бактерий. Метициллин был пер­вым антистафилококковым р-лактамазостабильным пенициллином.

Золотистый стафилококк, устойчивый ко всем b-лактамовым препаратам, устойчив и к метициллину. Основу его резистентности составляет измененный протеин, связывающий пенициллин, поэтому эти штаммы золотистого стафило­кокка и аналогичные штаммы эпидермального стафилококка нечувствительны к пенициллинам и цефалоспоринам.. Результаты исследований чувствительности метициллиноустойчивых стафилококков к цефалоспоринам in vitro недостоверны. Они могут свидетельствовать о чувствительности этих микроорганизмов, в то время как на самом деле они устойчивы к препарату. Устойчивые к метициллину стафилококки могут подавляться карбапенемовыми соединениями, в частности имипенемом или другими непемовыми антибиотиками. Однако препаратом выбора при инфекции, обусловленной устойчивыми к метициллину стафилококками, слу­жит ванкомицин.

Метициллин вводят только парентерально, так как он легко разрушается кислотой, а его период полуразрушения короткий, что обусловливает необходи­мость внутривенного введения каждые 4 ч. В настоящее время метициллин при­меняется редко в связи с тем, что он относительно часто вызывает побочные реакции в виде интерстициального нефрита.

Нафциллин обладает более выраженной, чем метициллин, активностью в отношении стафилококков и стрептококков. Он выводится преимущественно пе­ченью и в меньшей степени почками. Нафциллин не следует назначать для приема внутрь, так как его абсорбция из желудочно-кишечного тракта непо­стоянна и зависит от того, применяется он натощак или во время, или после еды. Обычная доза зависит от тяжести инфекции и составляет 4—12 г/сут для взрос­лых и 100—200 мг/кг для детей. Внутривенное введение может вызвать более выраженные, чем при введении других противостафилококковых пенициллинов, флебиты, а большие дозы — выраженную лейкопению.

В группу изоксазолиловых пенициллинов входят оксациллин, который вводят только.парентерально из-за недостаточной абсорбции после приема внутрь, и клоксациллин и диклоксациллин, принимаемые внутрь. Специалисты многих стран для приема внутрь назначают флуклоксациллин, в некоторых странах для парентерального введения рекомендуется клоксациллин. Несмотря на то что уровень диклоксациллина в крови более высок, чем клоксациллина, он связы­вает протеины ненамного (96% по сравнению с 94%) больше, чем клоксациллин. Активные концентрации этих антибиотиков практически совершенно одинаковы. В общем клоксациллин и диклоксациллин применяются соответственно в дозах 0,5 и 0,25 г 4 раза в день.

Несмотря на то что показанием к лечению противостафилокковыми пенициллинами служат инфекции, вызванные стафилококками, продуцирующими пенициллиназу, их часто назначают до идентификации микроорганизма. Дости­гаемые концентрации в крови устойчивых к пенициллиназе пенициллинов до­статочны для подавления роста пневмококков и большинства гемолитических стрептококков. Следовательно, нет необходимости применять одновременно и пенициллиназорезистентный пенициллин и пенициллин G. Однако инфекции, вы­званные энтерококками и нейссериями, не поддаются воздействию пенициллиназорезистентных пенициллинов, поэтому при подозрении на участие в воспали­тельном процессе этих микроорганизмов следует назначить ампициллин.

Карбоксипенициллины.Карбенициллин был первым пенициллином, воздей­ствующим на синегнойную палочку и некоторые индолположительные виды про­тея. Тикарциллин также относится к карбоксипенициллинам, но он в 4 раза бо­лее активен, чем карбенициллин. Оба соединения разрушаются b-лактамазами грамположительных и некоторых грамотрицательных микроорганизмов, но значи­тельно менее чувствительны к р-лактамазам таких микроорганизмов, как сине-гнойные бактерии, энтеробактерии, морганеллы и протей. Карбенициллин и тикарциллин проявляют меньшую активность, чем ампициллин, в отношении пиогенных кокков, пневмококков и энтерококков. Однако они высокоактивны при инфекциях, вызванных не продуцирующими b-лактамазу гемоглобинофильными палочками, менинго- и гонококками. В общем противобактериальная активность карбоксипенициллинов в отношении кишечной палочки, протея, сальмонелл и шигелл аналогична активности ампициллина. В то же время они неактивны при инфицировании клебсиеллами, так как разрушаются их р-лактамазой.

Тикарциллин и карбенициллин действуют на вегетирующие в ротовой по­лости и в кишечнике бактероиды, хотя для подавления их роста требуются более высокие концентрации препаратов, чем для подавления роста энтеробак­терии. На синегнойную палочку оба препарата (карбенициллин и тикарциллин) проявляют синергизм с аминогликозидами. Фармакокинетика этих антибиотиков в сущности идентична. Из-за более высокой активности тикарциллина in vitro он вытеснил карбенициллин. Эти препараты редко вводят внутримышечно, так как пик их уровня в сыворотке составляет всего 20 мкг/мл после введения в дозе 1 г. Эта концентрация недостаточна при инфекции, вызванной псевдомонасом, од­нако в моче создается достаточно адекватная концентрация. Оба препарата при­меняют в дозах 200—300 мг/кг в сутки в 4 или 6 приемов. Из организма они выводятся через почечные канальцы, а при почечной недостаточности аккуму­лируются в нем. Поскольку в каждом препарате содержится 4,7 ммоль натрия, дозы 12—30 г/сут могут способствовать развитию застойной сердечной недоста­точности. Может развиться и гипокалиемия, так как неабсорбируемые анионы поступают в дистальные канальцы, в которых инициируют цепь метаболических реакций водородных ионов, что сопровождается потерей ионов калия. Карбе­нициллин и другие пенициллины соединяются с рецепторами аденозиндифосфата на тромбоцитах, в результате чего нарушается их агрегация. Удлиняется время кровотечения, а при высоких концентрациях антибиотиков в крови может про­изойти кровотечение. Карбенициллин или тикарциллин нельзя применять в рас­творах в сочетании с аминогликозидами, так как они соединяются с последними, инактивируя их. В норме в организме этого не происходит, за исключением боль­ных с почечной недостаточностью, при которой создаются очень большие кон­центрации пенициллинов, действующих на синегнойные бактерии, в комплексе с аминогликозидными антибиотиками. Тикарциллин эффективен при внутрибольничной аспирационной пневмонии, лихорадящих состояниях у больных с нейтропенией, инфекциях брюшной полости и женских половых путей.

В США пользуются одним пенициллином для приема внутрь, действующим на синегнойную палочку. Это — инданилкарбенициллин, представляющий собой карбоксиэфир карбенициллина, не обладающий собственной активностью, но кислотоустойчивый и сравнительно легко абсорбирующийся в желудочно-кишечном тракте, где он гидролизуется с образованием свободного карбенициллина. Инданилкарбенициллин не образует адекватного для лечения больных с систем­ными инфекциями уровня в сыворотке и тканях и эффективен только при ин­фекции мочевых путей или простатите.

При снижении функции почек концентрация антибиотика в моче может быть ниже, чем в норме, и недостаточной при инфекции мочевыводящих путей, вызван­ной псевдомонасом.

Уреидопенициллины.Азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин и апалциллин (последний не используется в США) в противоположность карбоксипеницилли­нам представляют собой производные, ампициллина, в которых путствие бо­ковой цепи, связанной с аминогруппой на альфа-углероде, обеспечивает повы­шенную способность соединяться с протеинами, связанными с пенициллином, и более быстрое проникновение грамотрицательных бактерий через капиллярные поры. Уреидопенициллины разрушаются b-лактамазами золотистого стафилокок­ка, кишечной палочки и бактероидов. Азлоциллин в 8—16 раз более активен, чем карбенициллин при инфекции, вызванной синегнойной палочкой, и менее активен при заражении индолположительными представителями протея. На стреп­тококки действует так же, как ампициллин. После приема внутрь он не абсор­бируется, и потому при инфицировании синегнойной палочкой для получения достаточной концентрации в крови его следует вводить внутривенно. Поскольку Урейдопенициллины характеризуются нелинейной фармакокинетикой, их следует вводить в больших дозах и предпочтительнее с интервалом в 6 ч, а не через 4 ч, что практикуется при лечении карбенициллином. При почечной недостаточности азлоциллин не аккумулируется в крови в той степени, что карбенициллин и пикарциллин. Период его полуразрушения увеличивается максимально до 4 ч даже при почечной недостаточности, что позволяет не проводить тщательную коррекцию доз.

Азлоциллин обладает способностью проникать в спинномозговую жидкость при воспалении мозговых оболочек, но его уровень достигает лишь 10% от уровня в сыворотке. Препарат используется в основном для лечения больных с инфекцией, вызванной псевдомонасом. Обычная доза азлоциллина состав­ляет 12—18 r/сут.

Мезлоциллин отличается от карбенициллина и тикарциллина большей активностью при стрептококковой, особенно энтерококковой, инфекции. Его ак­тивность в отношении стрептококков соответствует активности ампициллина. В концентрации 16 мкг/мл он почти в 60% случаев подавляет рост клебсиелл, на которые фактически не действуют карбенициллин и тикарциллин. Он также более активен в отношении Р. fragilis и Н. influenzae. Мезлоциллин, так же как тикарциллин, активен при инфекции, вызванной синегнойной палочкой. Его мож­но назначать с интервалами в 6 ч, а при нарушении функции почек дозу умень­шают незначительно. По сравнению с другими пенициллинами широкого спектра действия он меньше всего изменяет время кровотечения, но клиническое, значение этого феномена еще неясно.

Антибиотик эффективен при респираторных, урологических, гинекологичес­ких и хирургических инфекциях. Обычные дозы для взрослых составляют 12-18 г/сут.

Пиперациллин проявляет очень высокую активность в отношении стрептококков, нейссерий, гемоглобинофильных бактерий, а также представляет собой наиболее активный пенициллин и, по всей вероятности, служит препаратом выбора при инфекции, вызванной синегнойной палочкой. Он также подавляет многие штаммы Р. cepacia, которые начинают играть все большую роль в раз­витии внутрибольничных инфекций. Подобно другим ацилуреидопенициллинам он разрушается b-лактамазами. Пиперациллин подавляет рост многих внебольничных штаммов клебсиелл и бактероидов, но не энтеробактерии, содержащих плазмиды b-лактамазы. По фармакокинетике в организме человека пиперацил­лин аналогичен другим уреидопенициллинам. Его следует применять в дозе 12— 18 г/сут с интервалом в 6 ч.

Другие пенициллины

Амдиноциллин активен только при инфекциях, вызванных грамотрицательными бактериями, так как не взаимодействует с протеинами, связанными с пенициллином, грамположительных бактерий. Он проявляет слабую активность в отношении гемоглобинофильных палочек и нейссерий, но высокоактивен в отношении кишечной палочки, многих видов клебсиелл, энтеро- и цитробактерий. На разные виды протея он действует по-разному, а на синегнойные бактерии и бактероиды он вообще не действует. Амдиноциллин проявляет синергизм с другими пенициллинами и широко используется в этих целях. Он не устойчив к кислотам, поэтому его нельзя назначать для приема внутрь. С этой целью ис­пользуют его производное пиволилэфир, легко абсорбирующийся и немедленно гидролизующийся в сыворотке с образованием свободных компонентов.

Темоциллин (в США не используется) представляет собой 6-альфа-метоксипроизводные тикарциллина. Он не разрушается плазмидо- или хромосомоопосредованными b-лактамазами, но его активность в отношении грамположи­тельных видов бактерий и псевдомонаса довольно низкая. Темоцнллин в легко достижимых концентрациях подавляет большинство штаммов кишечной палочки, клебсиелл энтеробактерий, протея, Serratia и цитробактерий. Бактероиды устойчи­вы к нему. Период полуразрушения антибиотика в организме человека составляет 4—6 ч. Его можно применять дважды или трижды в день. При почечной недо­статочности он аккумулируется и лишь частично удаляется при гемодиализе. В Европе антибиотик широко применяется для лечения больных с инфек­циями мочевых путей и мягких тканей, вызванными грамотрицательными бактериями.

Побочные реакции на пенициллины.К основным нежелательным реакциям пенициллина относятся реакции гиперчувствительности, проявления которых могут варьировать от незначительных кожных высыпаний до немедленной ана­филаксии. Анафилактические и немедленные уртикарные реакции обусловлены IgE-антителами. Больные с указаниями на подобные реакции не должны полу­чать пенициллины. Лекарственная лихорадка типична для всех пеницнллинов. Вызываемые ими побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта проявляются диареей или птупами энтероколита, в некоторых случаях обус­ловленного усиленным размножением клостридий. Нейтропения, дисфункция тромбоцитов и гемолитическая анемия развиваются при лечении любым из пенициллинов. Некоторое повышение уровня сывороточной глутамикощавелевокислой трансаминазы чаще всего происходит после лечения оксациллином, нафциллином или карбенициллином. Неврологические реакции в виде припадков регистрируются у больных со сниженной функцией почек, получающих большие дозы пенициллина G. Нефротоксичность препаратов пенициллина может варьи­ровать от аллергических ангиитов до интерстициального нефрита, что наиболее типично для метициллина, однако это осложнение может вызвать любой пре­парат пенициллина.

От пенициллинов цефалоспорины отличаются дигидротиазиновым кольцом вместо пятичленного тиазолидинового, входящего в состав четырехчленного b-лактамового кольца. В силу своей структурной конфигурации цефалоспорины сравнительно легко поддаются химическим модификациям, что позволяет полу­чать соединения с различными микробиологическими и фармакологическими свойствами. Для лучшего понимания противобактериадьной активности цефалоспоринов полезно подразделить их на так называемые генерации. В разных группах они могут значительно различаться по микробиологической активности и фарма­кологическим свойствам; Подобно пенициллинам, цефалоспорины подавляют синтез клеточной стенки микроорганизмов и оказывают бактерицидное действие. Первая генерация цефалоспоринов включает в себя соединения, которые можно вводить только парентерально, а другие — только внутрь. К вводимым паренте­рально относятся цефалотин, цефапирин, цефалоридин, цефазолин и цефрадин, к препаратам, принимаемым внутрь, — цефалексин, цефрадин, цефадроксил и цефаклор.

Цефалоспорины первого поколения.Эти антибиотики подавляют рост стреп­тококков групп А, В, С и D, а также большинство штаммов зеленящего стреп­тококка. Они проявляют активность в отношении пневмококков, золотистого и эпидермального стафилококков. Из энтеробактерий цефалоспорины подавляют рост кишечной палочки, Р. mirabilis, Klebsiella spp. Ни один из препаратов пер­вой генерации не тормозит рост Serratia, энтеробактерий, индолположительного протея, синегнойной палочки или В. fragilis. Несмотря на то что некоторые пре­параты этой группы подавляют рост Н. influenzae, терапевтически эффективным в отношении гемоглобинофильных бактерий можно считать только цефаклор. Ни один из этих препаратов непригоден при инфекциях, вызванных нейссериями, хотя in vitro они проявляют некоторую ингибирующую активность.

В некоторых больницах у 20—30% больных кишечная палочка и клебсиеллы устойчивы к цефалоспоринам первой генерации. Тем не менее один из них (це­фазолин) продолжает широко использоваться и остается эффективным. Период его полуразрушения составляет примерно 2 ч, его можно вводить внутримышечно либо внутривенно. Он аккумулируется в организме, если снижена функция почек; в этом случае необходимо корригировать дозы. В норме цефазолин используют в дозах 0,5—1 г каждые 6—8 ч. Доказано, что он эффективен при респиратор­ных, кожных и урологических инфекциях, а также эндокардите, вызванном зеле­нящим стрептококком у больных с аллергией к пенициллину. Он также исполь­зуется при остеомиелитах стафилококковой этиологии. Цефазолин применяют как профилактическое средство при ортопедических операциях, протезировании сердечных клапанов и при операциях на верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Период полуразрушения цефалотина и цефапирина очень короток: всего 4 ч; в организме они превращаются в менее активные дезацетилпроизводные. Их следует вводить каждые 4 ч, поэтому в настоящее время они используются значительно реже.

Как цефалексин, так и цефрадин легко адсорбируется после приема внутрь: пик концентрации в крови после приема 0,5 г составляет 15—20 мкг/мл. Не­смотря на их меньшую по сравнению с парентерально вводимыми цефалоспоринами первой генерации активность в отношении золотистого стафилококка, создаваемые ими концентрации в сыворотке и тканях достаточны для лечения больных со стафилококковыми инфекциями при аллергии к пенициллину. Пе­риод полуразрушения того и другого препарата составляет примерно 1 ч, по­этому их вводят 3—4 раза в день. Они полностью выводятся с мочой, создавая в ней высокие концентрации, подавляющие рост основных патогенных микроорга­низмов в мочевыводящих путях.

Цефадроксил представляет собой парагидроксипроизводное цефалексина с более длительным периодом полуразрушения, что позволяет применять его дважды в день. Иными словами, его противобактериальная активность идентич­на активности цефалексина.

Цефаклор применяется прежде всего при респираторных инфекциях у детей, вызванных Н. influenzae или другими чувствительными к антибиотикам микро­организмами. Он слабо устойчив к р-лактамазе, однако его концентрации в жидких средах уха достаточны для подавления продуцирующих b-лактамазу палочек инфлюэнцы. Его не следует назначать при тяжелых формах инфекций, вызванных микроорганизмами, продуцирующими b-лактамазу. Он неэффективен при инфекциях мочевых путей, обусловленных кишечной палочкой и клебсиеллами, продуцирующими b-лактамазу.

Цефелоспорины второго поколения.Эти антибиотики, по всей вероятности, не следует выделять в особый класс, так как составляющие его препараты значительно различаются по противобактериальным и фармакологическим свой­ствам. Все они применяются для парентерального введения (внутримышечно либо внутривенно); внутривенно их вводят значительно чаще. Цефамандол об­ладает высокой активностью в отношении стрептококков и стафилококков, за исключением энтерококков. Он также более активен, чем цефалоспорины первого поколения, в отношении кишечной палочки и клебсиелл и обладает повышенной активностью в отношении палочек инфлюэнцы. Он разрушается b-лактамазами некоторых грамотрицательных бактерий и неактивен в отношений бактероидов и псевдомбноса. Несмотря на то что в экспериментах in vitro рост некоторых энтеробактерий и цитробактерий подавляется цефамандолом, в клинике его при менять нерационально из-за быстрого развития устойчивости к нему этих микро­организмов. Период нолуразрушения цефамандола относительно короткий — при­мерно 0,7 ч, поэтому его приходится вводить через 4—б ч в дозе 1—2 г. После его введения в спинномозговой жидкости не создается концентрации, достаточ­ной для лечения больных с подозрением на менингит.

Цефуроксим устойчив к действию b-лактамазы и подавляет рост большин­ства штаммов стафилококков и стрептококков, Н. influenzae, продуцирующих пенициллиназу гонококков и b-лактамазу энтеробактерий. Он неактивен в отно­шении энтерококков, бактероидов и синегнойной палочки. Период полуразруше­ния цефуроксима составляет примерно 1 /2 ч, что позволяет вводить его с интер­валами 8 ч. Он проникает в спинномозговую жидкость в концентрациях, доста­точных для лечения больного с менингитом, вызванным Н. influenzae, пневмо-и менингококком. Однако при менингитах, обусловленных кишечной палочкой или клебсиеллами, эти концентрации недостаточны. Цефуроксим применяется при респираторных инфекциях, инфекции желчных и мочевых путей, мягких тканей, при остеомиелите. Его можно применять и при менингите у детей и лиц молодого возраста.

Цефоницид по структуре относится к цефамандолу. Однако замещение различ­ных химических структур в положении 3 дигидротиазинового кольца привело к со­зданию соединения с длительным периодом полуразрушения — примерно 4—5 ч. По активности цефоницид аналогичен цефамандолу и цефуроксиму, за исключе­нием золотистого стафилококка, что клинически может не иметь особого значе­ния. Цефоницид вводят однократно в сутки внутримышечно либо внутривенно при респираторных, кожных или мочевых инфекциях, вызванных чувствитель­ными к нему микроорганизмами. Его не следует использовать при менингитах.

Цефоранид по структуре и противобактериальной активности аналогичен цефамандолу, но несколько менее активен в отношении Н. influenzae. Более высокие концентрации препарата в сыворотке достигаются при внутримышеч­ном введении, так как он легко связывается с протеинами. Его период полураз­рушения составляет примерно 3,5 ч, его вводят однократно или дважды в сутки при инфекциях, вызванных чувствительными микроорганизмами.

Цефотиам проявляет активность в отношении стрептококков, стафилококков и большинства энтеробактерий. Он неустойчив к действию b-лактамазы и вы­сокоактивен в связи с выраженным сродством к пенициллиносвязанным про­теинам. Период его полуразрушения составляет всего примерно 30 мин, что типично для многих цефалоспоринов первого поколения. Следовательно, его сле­дует вводить больному через каждые 4 ч.

Цефокситин содержит в своем составе метоксигруппу, фиксированную к b-лактамовому кольцу. Это обеспечивает высокую резистентность к b-лактамазе, но снижает активность в отношении грамположительных микроорганизмов, на­пример стафилококков. Цефокситин в концентрации 4—6 мкг/мл подавляет рост большинства стафилококков и пневмококков. Он не действует на энтерококки, подавляет рост кишечной палочки и клебсиелл, устойчивых к цефалоспоринам первого поколения и другим цефалоспоринам второго поколения. Антибиотик не действует на энтеро- и цитробактерии, не подавляет рост псевдомонаса. Це­фокситин высокоактивен в отношении В. fragilis, подавляя рост большинства его выделенных штаммов в концентрации 16—32 мкг/мл, которая легко дости­гается в организме человека. Его период полуразрушения составляет примерно 48 мин. Он распространяется по всему организму, но не достигает адекватных концентраций в спинномозговой жидкости. При сниженной функции почек акку­мулируется, а при почечной недостаточности следует корригировать его дозу. Цефокситин широко применяется при смешанных аэробных и анаэробных внутрибрюшных инфекциях и гинекологических заболеваниях. В некоторых лечебных центрах цефокситин в сочетании с доксициклином относится к препаратам вы­бора при воспалительных заболеваниях тазовых органов. С профилактической целью его вводят парентерально при операциях на толстом кишечнике, особенно у больных, которые не могут принимать препараты внутрь. Цефокситин может применяться при анаэробных заболеваниях плевры и легких, при которых он вы­ступает в качестве альтернативы пенициллину или клиндамицину. Он эффек­тивен также при гонорее, вызванной продуцирующими пенициллиназу нейссериями.

Цефалоспорины третьего поколения.Эти антибиотики можно объединить в несколько классов. Первый из них включает аминотиазолилиминометоксицефалоспорины, в состав которых входят цефотаксим, цефтизоксим, цефменоксим и цефтриаксон. Они проявляют высокую активность в отношении гемолитических стрептококков и пневмококков, подавляя их рост при концентрации менее 0,1 мкг/мл, и не действуют на энтерококки. Они высокоактивны в отношении Н. influenza, менинго- и гонококков, в том числе продуцирующих b-лактамаэу. В связи с высоким сродством с пенициллиносвязывающими протеинами эти антибиотики подавляют рост большинства энтеробактерий в концентрации менее 4 мкг/мл, хотя некоторые штаммы энтеро- и цитробактерии устойчивы к нему. Эти четыре соединения не обладают выраженной активностью в отношении сине-гнойной палочки и Acinetobacter, они значительно менее активны, чем цефокси­тин, в отношении В. fragilis.

Период полуразрушения цефотаксима составляет примерно 1 ч. В организме он превращается в дезацетилпроизводное, период полуразрушения которого со­ставляет 1 ч 36 мин. Несмотря на то что дезацетилпроизводное менее активно, чем исходный препарат (цефокситим), он проявляет большую по сравнению с другими цефалоспоринами второго поколения активность и взаимодействует как синергист с исходным соединением при некоторых инфекциях. В. спинномоз­говой жидкости концентрация цефотаксима составляет 1—30 мкг/мл в зависи­мости от выраженности воспалительного процесса и дозы препарата. Доказана его эффективность при менингите, вызванном стрептококками группы В, кишеч­ной палочкой, Н. influenzae, менингококком, пневмококком, клебсиеллами, и не­которых инфекциях, обусловленных энтеробактериями и Serratia, хотя при по­следних нередки случаи неудачи. Чаще используемые антибиотики (пенициллин, ампициллин) следует вводить до тех пор, пока у больного не разовьется аллер­гия или пока возбудитель не приобретет лекарственную устойчивость. Несмотря на более короткий период полуразрушения цефотаксима, его высокая активность и путствие активного метаболита обусловливают возможность его применения при большинстве инфекций с интервалом 8 ч, за исключением лихорадящих больных с нейтропенией.

Период полуразрушения цефтизоксима несколько больший (примерно 1 ч 36 мин). Он эффективен при менингите, вызванном грамотрицательными бактериями. При большинстве инфекций его можно применять каждые 8—12 ч с 6-часовыми интервалами. Этот режим не рекомендуется для лечения больных с менингитом.

Цефтриаксон отличается от упомянутых соединений тем, что период его полуразрушения у здоровых составляет 7 ч. В количестве 60% он выделяется почками, а остальная часть экскретируется с желчью. Несмотря на то что 95% цефтриаксона связывается с сывороточными белками, он достигает в сыворотке настолько высокого уровня, что находящийся в свободной форме препарат по­давляет рост большинства грамположительных и грамотрицательных бактерий, за исключением энтерококков, синегнойной палочки и В. fragilis. Цефтриаксон проникает в спинномозговую жидкость и выводится из нее чрезвычайно медленно.-Уровни, значительно превышающие минимальные подавляющие концентрации для большинства возбудителей менингита, сохраняются в течение 24 ч после однократного введения антибиотика. Он применяется при большинстве инфекций однократно и дважды в день. Двукратное введение показано при менингите, хотя в некоторых случаях бывает эффективно лечение при однократном введе­нии в сутки. Обычно однократным в сутки внутримышечным введением цефтриак­сона завершают в амбулаторных условиях курс лечения, начатый в больнице.

Моксалактам представляет собой оксацефалоспорин, в бициклической струк­туре которого сера замещена кислородом. По сравнению с такими препаратами, как цефотаксим и цефтизоксим, моксалактам проявляет более низкую противострептококковую и противостафилококковую активность. В то же время он вы­сокоактивен в отношении Н. influenzae, включая пенициллиназопродуцирующие штаммы, гонококков и большинства продуцирующих р-лактамазу энтеробакте­рий. Моксалактам подавляет рост многих штаммов синегнойной палочки, хотя для этого необходимы относительно более высокие концентрации, чем при ин­фекциях, вызванных кишечной палочкой и клебсиеллами. Моксалактам не гидролизуется b-лактамазами бактероидов и подавляет рост В. fragilis в концент при самых разнообразных тяжело протекающих инфекциях, в том числе при пневмониях, бактериемии, уросепсисе, остеомиелите, глубоких инфекциях кожи, обусловленных энтеробактериями и синегнойной палочкой. Он также чрезвычай­но эффективен при лечении лихорадящих больных с нейтропенией при подо­зрении на инфекцию. В этом случае лечение проводится либо только цефтазидимом, либо его сочетанием с ванкомицином.

Цефсулодин — уникальный цефалоспорин, поскольку подавляет рост только синегнойной палочки. Он не связывается с пенициллинсвязывающимися белками большинства грамположительных бактерий или с энтеробактериями, из орга­низма удаляется с мочой в результате клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Его период полуразрушения составляет примерно 1 ч, поэтому вво­дится внутривенно с интервалом 6 ч. Цефсулодином лечат больных с легочной инфекцией при кистозном фиброзе (муковисцидоз), остеомиелите, некротизирующем отите, бронхите и инфекциях мочевыводящих путей, обусловленных сине­гнойной палочкой.

Другие b -лактамовые антибиотики.Синтезированы новые антибиотики из класса b-лактамовых. Они различаются по противобактериальным и фармако­логическим свойствам.

Этот антибиотик служит прототипом тиенамицинового класса соединений. В связи с пущей им химической структурой они отличаются от пенициллинов и цефалоспоринов. По биохимическим свойствам они являются карбапенемами. Имипенем in vitro высокоактивен в отношении аэробных грам­положительных бактерий, например гемолитического стрептококка и пневмококка, подавляет рост энтерококков в концентрациях, соответствующих концентрациям ампициллина и ванкомицина, проявляет высокую активность и в отношении золотистого и эпидермального стафилококков, в том числе b-лактамазопродуцирующих штаммов, подавляет рост листерий. Большинство энтеробактерий по­гибают при концентрациях менее 1 мкг/мл, как и Н. influenzae и гонококки. Синегнойная палочка, в том числе штаммы, устойчивые к пенициллинам и аминогликозидам, погибает при концентрациях имипенема 1—6 мкг/мл. Р. cepacia и Acinetobacter также погибают под действием имипенема, но Р. maltophilia устой­чивы к нему. Имипенем подавляет рост большинства анаэробных видов, включая В. fragilis, в том числе и устойчивые к моксалактаму и цефокситину. После приема внутрь имипенем не абсорбируется из-за его нестабильности в кислой среде желудочного содержимого. В почках он гидролизуется пептидазой и дигидропептидазой-1, локализующейся на бахромчатом крае клеток проксимальных почечных канальцев. Для предотвращения разрушения имипенема его на­значают в сочетании с ингибитором дигидропептидазы циластатином.

Период полураспада имипенема относительно короткий (примерно 1 ч); дозы 500 мг — 1 г создают в сыворотке, тканях и моче концентрации, достаточ­ные для подавления роста большинства бактерий. Имипенем применяется при бактериемии, респираторных инфекциях, инфекциях органов брюшной полости, костей и суставов, эндокардитах и инфекциях мочевых путей, вызванных микро­организмами, чувствительными к нему и устойчивыми к другим b-лактамовым антибиотикам и аминогликозидам. Он отличается минимальной токсичностью, хотя известны случаи лейкопении при лечении им, у некоторых больных могут наступить тошнота и иногда неврологические реакции в виде припадков.

Азтреонам, моноциклический b-лактам, подавляет рост толь­ко аэробных грамотрицательных бактерий и не влияет на грамположительные или анаэробные микроорганизмы. Большинство представителей энтеробактерий, гемоглобинофильные и нейссерии, в том числе штаммы, продуцирующие b-лактамазу, погибают при концентрации антибиотика менее 1 мкг/мл. Большая часть штаммов синегнойной палочки погибает при его концентрации 16 мкг/мл. После приема внутрь азтреонам не абсорбируется. Период полураспада состав­ляет 1,5—2ч, поэтому после приема 1 г в сыворотке и моче легко достигаются концентрации, превышающие минимальную подавляющую для энтеробактерий и синегнойной палочки. При почечной недостаточности азтреонам аккумулируется в организме, а его период полураспада увеличивается до 6 ч. Препарат исполь­зуется для лечения больных с разнообразными тяжелопротекающими инфекция­ми, вызванными аэробными грамотрицательными бактериями, в том числе ки­шечной палочкой, клебсиеллами, Serratia и синегнойной палочкой. Он приме няется в сочетании с клиндамицином или противостафилококковыми пенициллинами при смешанных инфекциях, при которых азтреонам используется для замены аминогликозидов. Он проникает в спинномозговую жидкость, однако им лечили небольшое число больных.

Аугментин представляет собой комплекс амоксициллина с клавуланатом, ингибитором р-лактамазы золотистого стафилококка, энтеробактерий, бактероидов, клебсиелл и бранхамелл-. Клавуланат подавляет и разрушает b-лактамазу. Его калиевая соль умеренно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, и пик уровня в сыворотке достигается приблизитель­но в то же самое время, что и при приеме амоксициллина. Сочетание клавуланата с амоксициллином не изменяет значительно фармакологические свойства того и другого. Аугментин может применяться каждые 8 ч при инфекциях кожи, вызываемых продуцирующими р-лактамазу стафилококками, отитах, обуслов­ленных Н. influenzae, и инфекциях мочевых путей, вызываемых продуцирующими Р-лактамазу кишечной палочкой и клебсиеллами. Его назначают также при глу­боких инфекциях кожи, вызванных анаэробными микроорганизмами, и заболе­ваниях верхних дыхательных путей, при которых важную этиологическую роль играет бранхамелла.

Тиментин (3 г тикарциллина и 100 или 200 мг клавуланата) повышает активность тикарциллина в отношении золотистого стафилококка, продуцирую­щего р-лактамазу, Haemophilus, бактероидов, клебсиелл и многих продуцирую­щих р-лактамазу штаммов кишечной палочки. Антибиотик назначают при ин­фекциях органов брюшной полости, остеомиелите и инфекциях мочевыводящих путей, а также для лечения лихорадящих больных с нейтропенией в сочетании с другими антибиотиками.

Сульбактам (6-дезаминопенициллинсульфон) действует как ингибитор плазмид и хромосомоопосредованных р-лактамаз. Он проявляет синергизм с пенициллинами и цефалоспоринами. Его применяют в сочетании с ампициллином. Концентрации сульбактама около 8 мкг/мл и ампициллина 16 мкг/мл подав­ляют рост большинства стафилококков, клебсиелл, гемоглобинофильных и ки­шечных палочек, бактероидов. Фармакокинетика сульбактама в организме чело­века аналогична таковой ампициллина. Его вводят внутривенно, так как после приема внутрь развивается диарея. В сочетании с ампициллином сульбактам эффективен при инфекциях мочевыводящих путей, внутрибрюшных и респира­торных инфекциях, обусловленных р-лактамазопродуцирующими микроорганиз­мами.

Ванкомицинпредставляет собой гликопептид, проявляющий активность только в отношении грамотрицательных бактерий. Он приобретает все большее значение из-за широкого распространения устойчивых к метициллину стафило­кокков и вызываемых С. difficile колитов, обусловленных лечением антибиоти­ками. Ванкомицин угнетает синтез клеточной стенки и оказывает бактерицид­ное действие. Он проявляет активность в отношении всех видов гемолитических стрептококков, зеленящих стрептококков, пневмококков, L. monocytogenes и коринебактерий, устойчивых к другим b-лактамовым соединениям. Ванкомицин можно вводить только внутривенно. Он элиминируется из организма с мочой в результате клубочковой фильтрации, его период полураспада составляет при­мерно 6 ч при нормальной функции почек. При анурии он может увеличиваться до 5—9 дней, а после однократного введения 1 г может определяться в сыво­ротке в течение до 21 дня. Ванкомицин не абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. При энтероколите его можно назначать для приема внутрь, но не для парентерального введения, после которого он не поступает в просвет кишеч­ника. После внутривенного введения 1 г в сыворотке создается пик концентра­ции 20—125 мкг/мл, а после приема внутрь его концентрация в испражнениях достигает 100—800 мкг/мл. Ванкомицин с трудом проникает в спинномозговую жидкость. У больных с почечной недостаточностью при тяжело протекающих стафилококковых и стрептококковых инфекциях его вводят однократно в неделю. При гемодиализе ванкомицин не удаляется из организма. Быстрое его вливание сопровождается высвобождением гистамина, что проявляется повышением тем­пературы тела, ознобами и генерализованной эритемой. Эта реакция может быть ослаблена после введения противогистаминовых препаратов, в частности бенадрила. Ванкомицин проявляет также ототоксичность. Его нефротоксичность, по всей вероятности, минимальна, но при сочетании с аминогликозидами и нефро- и ототоксичность могут усилиться. Ванкомицин служит препаратом выбора при инфекциях, вызванных метициллиноустойчивыми стафилококками, а также при эндокардите, вызванном энтерококками, у больных с аллергией к пенициллину. Ванкомицин используется также в целях профилактики бактериальных эндокар­дитов у больных с аллергией к пенициллину, особенно с искусственными сер­дечными клапанами ( гл. 188).

Стрептомицин был первым аминогликозидом, выделенным в 1944 г. из гриба Streptomyces griseus. Спустя 5 лет был открыт неомицин. В 1957 г. был выделен канамицин, который оставался основ­ным аминогликозидом вплоть до получения гентамицина. На протяжении двух последних 10-летий в клиническую практику вошел целый ряд других амино­гликозидов. Аминогликозидные антибиотики определяются по аминосахарам, соединенным гликозидной связью с аминоциклическим кольцом. Все аминогликозиды содержат амино- и гидроксиловые группы, играющие важную роль в противобактериальной активности и служат местом осуществляемой бактериаль­ными ферментами инактивации. Ото- и нефротоксичность аминогликозидов так­же определяется их структурой. В связи с тем, что они образуют необратимые связи с белками рибосом и вызывают разрыв потока генетической информации, их относят к препаратам бактерицидного действия. Воздействие на аминогликозиды ферментов плазмидонесущих бактерий приводит к их инактивации, так как соединения, подвергшиеся аденилированию, фосфорилированию или ацетилированию, не могут прочно связаться с рибосомами и индуцировать белки, облег­чающие их восприятие бактериями.

Можно сделать ряд обобщений об их противобактериальной активности. Большинство аминогликозидов подавляют рост представителей энтеробактерий, а именно кишечной палочки, клебсиелл, Serratia, энтеробактерий и др. Гентамицин, тобрамицин, амикацин, сизомицин и нетилмицин подавляют рост синегнойной палочки, тогда как канамицин не оказывает этого действия. Ни один из препаратов не проявляет активности в отношении анаэробных микроорганизмов, таких как клостридии или бактероиды. Они неактивны при инфицировании не­которыми грамположительными кокками, в том числе пневмококками и гемолитическими стрептококками. Аминогликозиды проявляют синергизм с пенициллинами в отношении энтеробактерий и с пенициллинами, активными в отношении синегнойных бактерий, например псевдомонас. Они также действуют синергически с нафциллином и оксациллином при инфекции золотистым стафилококком.

Аминогликозиды легко растворяются в воде и стабильны в широком диа­пазоне рН, но могут инактивироваться b-лактамовыми антибиотиками, особенно карбенициллином. Они значительно менее активны в кислой среде, их активность понижается в путствии двухвалентных катионов, в частности кальция и маг­ния. Анаэробные условия окружающей среды существенно снижают их эффек­тивность в отношении энтеробактерий и стафилококков. Инактивирующее влия­ние оказывают на них также фрагменты нуклеиновых кислот из разлагающихся клеток.

Фармакологическая особенность всех аминогликозидов заключается в том, что в норме они не абсорбируются в кишечнике. Однако даже малые количе­ства абсорбированного препарата могут оказать выраженное токсическое воз­действие при значительно нарушенной функции почек. Это особенно опасно, если больной принимает внутрь большие количества неомицина. Препараты могут абсорбироваться при аппликации на ожоговую поверхность или при орошении язв или ран (если применяются большие количества препарата). В результате местного применения может проявиться ото- или нефротоксичность. Аминогли­козиды легко абсорбируются после внутримышечного введения. Пик концентра­ции достигается через 30—90 мин после внутримышечного введения, и в норме при клиренсе креатинина более 100 мл период их полураспада составляет при­близительно 2 ч. Аминогликозиды легко проникают во внеклеточные простран­ства, а также в плевральную, перитонеальную и синовиальную жидкости, но не проникают в спинномозговую жидкость и в жидкие среды глаза. Чрезвычайно высокие концентрации аминогликозидов создаются в корковом слое почек, в ко­тором они сохраняются в течение нескольких недель после окончания курса ле­чения. Все аминогликозиды удаляются из организма с помощью клубочковой фильтрации. Они не расщепляются в организме, их экскреция с желчью мини­мальна. При сниженной функции почек все аминогликозиды способны аккуму­лироваться в организме. При анурии период их полураспада составляет 35—50 ч. В норме их концентрация в моче в 25—100 раз превышает концентрацию в плазме. Однако при нарушенной функции почек в моче выявляются очень малые количества препаратов.

Фармакокинетика аминогликозидов у детей и пожилых существенно отлича­ется от таковой у лиц молодых. Несмотря на то что объем распространения у пожилых лиц аналогичен объему распространения у молодых, период полурас­пада препаратов у пожилых значительно больше в связи со снижением функции клубочков. Состояние их функции у пожилых лиц не обязательно характеризу­ется более высоким уровнем сывороточного креатинина, так как у них снижена продукция креатинина. Следовательно, при определении у пожилых лиц пе­риода полураспада аминогликозидов всегда важно рассчитать клиренс креати­нина. Его рассчитывают с помощью уравнения, предложенного Cockroft и Gault:

где К_кр — клиренс креатинина. У тучных больных объем распределения амино­гликозидов составляет приблизительно 75% от объема при нормальной массе тела. При подсчете дозы препарата это необходимо иметь в виду. Напротив, при значительно сниженном белковом питании должен быть больший объем распре­деления, так что общую массу тела следует умножить на 120% по сравнению с лицами, масса тела которых находится в пределах нормы.

В начале лечения аминогликозиды следует вводить в ударных дозах для того, чтобы как можно скорее создался их терапевтический уровень в сыворотке. Адекватные концентрации в сыворотке через 30—60 мин после введения началь­ной дозы гентамицина, тобрамицина, нетилмицина и сизомицина составляют 5—10 мкг/мл, канамицина и амикацина — 20—40 мкг/мл. Достаточные ударные дозы гентамицина, тобрамицина и нетилмицина составляют 2 мг/кг, а амика­цина — 8 мг/кг. Ударная доза не изменяется даже при нарушении функции по­чек. Поскольку она обычно бывает большой, препарат следует вводить внутривенно в течение 20—30 мин, чтобы избежать проявлений нервно-мышечной ток­сичности. Лицам, у которых клиренс креатинина превышает 80 мл/мин, для создания пика концентрации и его поддержания на постоянном уровне рекомен­дуется вводить 1,5—2 мг/кг гентамицина, тобрамицина или нетилмицина или 5 мг/кг амикацина через 8 ч. При нарушенной функции почек ежедневная доза аминогликозидов должна быть снижена. Самым доступным методом расчета су­точной дозы считают определение клиренса креатинина с учетом возраста, пола, массы тела и концентрации креатинина в сыворотке. Клиренс аминогликозидов находится в линейной зависимости от клиренса креатинина. Следовательно, его соотношение у больного и здорового приближается к клиренсу аминогликозида. При клиренсе креатинина примерно 30 мл/мин, или 30%, больной должен по­лучать 30% от обычной ежедневной дозы. Вместо 4,5—6 мг/кг в сутки доза должна составлять 1,5—2 мг/кг. Ее можно вводить либо через 8 ч, т. е. как уменьшенную, либо с меньшими интервалами, разделив общую дозу. Рассчитан­ная концентрация аминогликозидов обеспечивает адекватную реакцию на лече­ние, поэтому необходимо определять как пик их концентрации в крови, так и самый низкий уровень, на основании чего и рассчитывают дозу.

Токсичность аминогликозидов.Все аминогликозиды одинаково токсичны. Гиперчувствительность к ним встречается чрезвычайно редко, но все препараты несколько нефротоксичны. Вначале она проявляется неолигурической почечной недостаточностью. Почки теряют способность концентрировать мочу, появля­ются протеин-, цилиндрферментурия. В дальнейшем повышаются уровни сыворо­точного креатинина и азота мочевины в крови. Нефротоксическое действие рас­пространяется на клетки проксимальных почечных канальцев. Факторами ка для проявления токсичности служат старческий возраст, гипотензия в момент-начала лечения аминогликозидами, одновременное лечение другими нефротоксичными препаратами, и, вероятно, сопутствующие заболевания печени. Нефротоксичность аминогликозидов обычно слабо выражена и обратима. Однако она иногда обусловливает почечную недостаточность, при которой может потребо­ваться диализ. В связи с этим чрезвычайно важно следить за уровнем амино­гликозида в крови. Ототоксичность чаще всего проявляется в нарушении функ­ции слухового или вестибулярного аппарата. Механизм токсичности заключается в деструкции реснитчатых клеток спирального (кортиева) органа или ампулярного гребня. Эти клетки, будучи однажды поврежденными, не могут регенериро­вать. Токсичность аминогликозидов выявляется у 3—5% больных. Несмотря на то -что шум в ушах и чувство заложенности в них могут предшествовать наступлению глухоты, они не относятся к показателям повреждения слуховой функции. В связи с тем что прежде всего нарушается восприятие звуков высо­кого тона, находящихся вне речевого звукового диапазона, на ранних этапах ототоксичность препарата распознать не удается. Оказалось, что нарушение функций слухового и вестибулярного аппаратов зависит от дозы препарата и продолжительности лечения, а также, вероятно, от уровня антибиотика в сыво­ротке-выше терапевтически допустимого. К более редким проявлениям токсич­ности относятся нервно-мышечная блокада и нарушение абсорбции.

Некоторые аминогликозиды.В настоящее время стрептомицин применяется для лечения больных некоторыми формами туберкулеза. В этих случаях его принимают дважды в неделю. Назначают его также больным туляремией и бру­целлезом, больным с эндокардитом, вызванном энтеробактериями или зеленящим стрептококком, чувствительными к его концентрации менее 2000 мкг/мл. Соли неомицина в сочетании с эритромицином и метронидазолом назначают при под­готовке к операции на кишечнике. Канамицин вытеснили другие аминоглико­зиды. Как препарат первого ряда при инфекциях, обусловленных грамотрицательными бактериями, используют гентамицин, учитывая его низкую стоимость. Тобрамицин более активен, чем гентамицин, в отношении синегнойной палочки, но менее активен в отношении Serratia spp. По клинической эффективности он эквивалентен гентамицину, но существуют некоторые доказательства, что тобрамицин несколько менее нефротоксичен, чем гентамицин. В общем тобрамицин следует назначать больным с выраженным ком нефротоксичности, в частности при сниженной функции почек или синегнойной инфекции. Амикацин, по всей вероятности, менее других аминогликозидов инактивируется плазмидоопосредованными ферментами резистентности. В связи с этим его следует назначать, если предполагается устойчивость микроорганизмов к аминогликозидам. Использование амикаци-на обычно ограничивается, чтобы предотвратить развитие устойчивости к нему. Однако целым рядом исследователей установлено, что обычно устойчивость к аминогликозидам не повышается, если в качестве первого препарата применялся амикацин. Соображения относительно стоимости препаратов могут играть роль, так как гентамицин намного дешевле. Нетилмицин представляет собой производное гентамицина с меньшей нефро- и ототоксичностью. В отношении псевдомонаса он менее активен, чем гентамицин или тобрамицин, но подавляет рост некоторых штаммов кишечной палочки, клебсиелл и Serratia, устойчивых к гентамицину и тобрамицину. Его точная роль по сравнению с более старыми препаратами не определена. Спектиномицин (аминоциклитоловый антибиотик) вводится однократно внутримышечно в дозе 2 г при гонорее, вызванной пенициллиназопродуцирующими штаммами гонококка. Он был вытеснен другими соединениями, в частности цефтриаксоном, который можно вводить внутримышечно в дозах 125—250 мг при инфекциях, вызванных гоно­кокками, продуцирующими пенициллиназу.

Относятся к бактериостатическим препаратам широкого спектра действия. Они подавляют рост и развитие многих грамположительных и грамотрицательных бактерий и других микроорганизмов, в том числе риккетсий, хламидий и микоплазм. Они действуют также на актиномицеты, но не влия­ют на нокардии. Устойчивость к тетрациклинам появляется у многих видов бак­терий. Некоторые штаммы пневмо- и пиококков первично устойчивы к ним. К тетрациклинам проявляют устойчивость также многие штаммы стафилококков и кишечных бактерий, например, шигеллы. В общем микроорганизмы, устойчивые к одному тетрациклину, устойчивы и к другим представителям этой группы. На основании фармакологических свойств тетрациклины могут быть подразделены на три группы: кратковременного действия (тетрациклин, хлортетрациклин и окситетрациклин), промежуточная группа (демсклоциклин и метациклин) и дли тельного действия (доксициклин и миноциклин). Тетрациклины неполностью абсорбируются из желудочно-кишечного тракта, их абсорбция уменьшается в путствии молока, продуктов, приготовленных из него, железа и нейтрализую­щих кислоту средств, содержащих магний. Связывание тетрациклинов с бел­ками плазмы варьирует в зависимости от типа препарата. Тетрациклины про­никают в спинномозговую жидкость, но создающиеся в ней концентрации не­достаточны для излечения большинства больных с менингитом. Поскольку тетрациклины проникают через плаценту, их не следует назначать беременным, ибо они накапливаются в костных и зубных структурах, вызывая их повреждение. Большие концентрации препарата обнаруживают в желчи, отмечена значитель­ная внутрипеченочная циркуляция тетрациклинов. Миноциклин выделяется со слюной и слезной жидкостью, в результате чего в ротоглотке создаются его терапевтические концентрации. В связи с этим его используют как профилакти­ческое средство при менингококковых инфекциях. Однако в связи с тем, что ми­ноциклин может оказывать токсическое действие на вестибулярный аппарат, он был заменен рифампицином. Тетрациклины (за исключением доксициклина и хлортетрациклина) из организма выводятся главным образом с помощью клубочковой фильтрации. При почечной недостаточности период полураспада всех тетрациклинов (кроме двух только что упомянутых) заметно увеличивается.

Тетрациклины вызывают ряд побочных реакций. К ним относятся кожные высыпания, некоторые из них появляются после солнечного облучения. Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта заключаются в тошноте, рвоте и диарее. Последняя может быть обусловлена либо прямым токсическим воздей­ствием, либо псевдомембранозным колитом. При длительном лечении большими дозами может проявиться их гепатотоксичность, особенно у беременных. У неко­торых, особенно ослабленных, больных проявляется катаболический эффект с разрушением белков, уменьшением массы тела и задержкой в организме азота. Тетрациклины могут препятствовать выработке белков у больных, получающих избыточное питание. Их воздействие на кишечную флору может способствовать удлинению протромбинового времени.

Тетрациклины редко служат препаратами выбора при большинстве бакте­риальных инфекций, так как обычно в распоряжении врача имеется много дру­гих лекарственных средств. Тем не менее существуют специфические показания для их применения. При инфекциях, вызванных риккетсиями, например при лихорадке Скалистых гор или сыпном тифе, Тетрациклины остаются препара­тами выбора. Они показаны также при передаваемых половым путем хламидиальных инфекциях и инфекциях, вызванных микоплазмами. Они эффективны при болезни Лима у взрослых, бруцеллезе, рецидивирующей лихорадке, вызываемой Borrelia, а в сочетании со стрептомицином — при осложненной чуме. Тетрацик­лины могут быть полезными при лечении больных с инфекциями, обусловленны­ми актиномицетами, и пастереллезе у больных с аллергией к пенициллину. Их используют при целом ряде синдромов, в частности при акне, обострениях бактериального бронхита, синдроме нарушения абсорбции и синуситах. Они не относятся к препаратам выбора при стрептококковых и пневмококковых ин­фекциях, а также при анаэробных инфекциях органов брюшной полости.

Левомицетин (хлорамфеникол) — антибио­тик широкого спектра действия, в США стали использовать в 1949 г. Он высоко­активен в отношении многих микроорганизмов, в том числе аэробных и анаэроб­ных, бактерий, риккетсий, хламидий, микоплазм и спирохет. Палочка инфлюэнцы, пневмо- и менингококки, чаще всего вызывающие менингит у детей, высокочув­ствительны к левомицетину. Рост большинства штаммов В. fragilis подавляет­ся им.

Левомицетин легко всасывается в желудочно-кишечном тракте. Уровень его, достигаемый в крови после приема внутрь, превышает создающийся после внут­ривенного введения, так как его неактивный эфир сукцината, используемый во вводимом внутривенно препарате левомицетина, неполностью гидролизуется в организме. Концентрации препарата в крови после внутримышечного введения соответствуют концентрациям, получаемым после внутривенной инъекции, но левомицетин наиболее эффективен, если больной принимает его внутрь. Анти­биотик метаболизируется в печени, соединяясь с глюкуроновой кислотой, и в не­активной форме выделяется почками. Он легко проникает во многие ткани и жидкости организма, создавая высокие концентрации в спинномозговой жид­кости и тканях мозга. При болезнях почек его период полураспада существенно не удлиняется. Напротив, у больных с заболеваниями печени его концентрация в крови может повышаться, достигая уровня, способного вызывать угнетение функции костного мозга.

К наиболее важным токсическим воздействиям левомицетина относится по­вреждение функции костного мозга. Примерно у одного из 25 000 больных, получающих его, развивается апластическая анемия. Это непредсказуемая идио­синкразическая реакция. Развиваются также анемия и лейкопения, зависимые от дозы; их развитие можно предвидеть, если концентрация антибиотика в крови превышает 25 мкг/мл. Эти реакции обратимы, если прекращается лечение анти­биотиком. Левомицетин не следует назначать новорожденным, так как их орга­низм неспособен его связывать, и токсические реакции развиваются из-за избы­точного уровня в крови свободного антибиотика.

Точно роль левомицетина не выяснена. Существуют препараты, которые можно использовать для лечения больных с менингитом, так как новые цефалоспорины проникают в спинномозговую жидкость и создают концентрации, эф­фективные в отношении основных патогенных возбудителей. В распоряжении медиков имеется целый ряд препаратов, в том числе метронидазол, клиндамицин и цефокситин, пригодных для лечения больных с тяжелыми формами инфекций, вызванных В. fragilis. Многие штаммы тифозной палочки устойчивы к левоми­цетину, поэтому вместо него следует применять другие препараты, в частности триметоприм-сульфаметоксазол (бактрим).

Левомицетин подвержен влиянию разнообразных лекарственных средств и взаимодействует с ними. Он удлиняет период полураспада толбутамида (бутамид), хлорпропамида, фенитоина (дифенин) и варфарина в результате тормо­жения активности микросомальных ферментов печени.

Этот макролидный антибиотик оказывает преимущественно бактериостатическое действие. Он эффективен в отношении большого числа мик­роорганизмов, в том числе пио- и пневмококков, многих штаммов нейссерии, некоторых штаммов палочек инфлюэнцы, дифтерии, клостридий, листерий, трепонем и ряда анаэробных кокков и бактероидов, обитающих в ротовой полости, а также легочных микоплазм и легионелл.

Эритромицин либо принимают внутрь, либо вводят внутривенно. В распо­ряжении медиков имеется ряд препаратов эритромицина. Его эфиры и соли более кислотоустойчивы, чем основание. Основание и этилсукцинат эритроми­цина абсорбируются легче, если применяются в связанном состоянии, стеарат абсорбируется легче, если его принимают во время еды. Первоначально считали, что эстолат эритромицина создает в крови более высокие концентрации, чем другие формы, но оказалось, что это была ошибка исследовательской системы. Эстолат чаще, чем другие формы эритромицина, вызывает холестатический ге­патит. В норме период полураспада эритромицина составляет 1,5 ч, а его адек­ватный терапевтический уровень поддерживается в течение по крайней мере 6 ч. Следовательно, при некоторых инфекциях, например при стрептококковом фарин­гите, его можно использовать дважды в день. Больным с анурией необязательно уменьшать дозу антибиотика.

Эритромицин представляет собой один из наиболее безопасных антибиоти­ков, он чрезвычайно редко вызывает побочные реакции, если не считать холестатические гепатиты. К основным побочным реакциям относятся боли в об­ласти эпигастрия и тошнота. Потеря слуха может развиться у лиц старческого возраста с болезнями почек, принимающих большие дозы антибиотика. У боль­ного, принимающего внутрь препараты теофиллина, Эритромицин может способ­ствовать повышению его уровня в крови, что в свою очередь может обусловить появление токсичности теофиллина. Эритромицин вызывает также повышение уровня катехоламинов и 17-оксикортикостероидов в моче. Основным показанием к применению эритромицина служит стрептококковый фарингит у больных с аллергией к пенициллину или (часто в сочетании с сульфаниламидами) вос­паление среднего уха. Эритромицин можно назначать беременным при кожных инфекциях или сифилисе. В последнем случае его вводят в больших дозах. В дозе 0,5—1 г каждые 6 ч он служит препаратом выбора при пневмониях, вызванных легионеллами, а также при пневмококковых инфекциях.

Линкозамидные антибиотики подавляют жизне­деятельность многих из микроорганизмов, на которые губительно действует эритромицин. Линкомицин в настоящее время применяется редко, а клиндамицин представляет собой основной препарат из этого класса соединений. Он подавляет рост пневмо- и пиококков и зеленящих стрептококков, но не оказывает действия на энтерококки. Клиндамицин угнетает рост золотистого и эпидермального ста­филококков, высокоактивен в отношении большинства анаэробных бактерий, в том числе клостридий и бактероидов, подавляет рост хламидий.

Клиндамицин легко абсорбируется после приема внутрь, может использо­ваться также для внутримышечного и внутривенного введения. Его период полу­распада в сыворотке составляет приблизительно 2,5 ч, он метаболизируется в основном в печени. Различия в дозах обычно незначительны, за исключением случаев нарушения функций печени. Клиндамицин накапливается в костной ткани, проникает в лейкоциты. К наиболее тяжелым токсическим эффектам клиндамицина относится диарея, которая часто связана с псевдомембранозным колитом, обусловленным С. difficile. Если она развивается во время лечения клиндамицином, его следует отменить, если же она персистирует, производят проктоскопию или определяют токсин С. difficile и назначают лечение ванкомицином или метронидазолом.

Клиндамицин используется в основном при анаэробных инфекциях или в качестве компонента при лечении аминогликозидами. При таком сочетании клин­дамицин обеспечивает в основном защиту от стрептококковых, стафилококковых и анаэробных инфекций, тогда как на аэробные грамотрицательные бактерии действуют аминогликозиды. Эффективно также сочетание клиндамицина с монобактамом азтреонамом, заменяющим аминогликозид. Клиндамицин высокоэффек­тивен при анаэробных инфекциях легких, особенно при неудаче лечения пени­циллином. Местно растворы клиндамицина применяются при выраженном акне.

Этот макроциклический антибиотик продуцируется грибами рода Streptomyees. В США его назначают только для приема внутрь в основном для лечения больных туберкулезом. Однако рифампицин представляет собой препарат широкого спектра действия, подавляет рост многих микроорганизмов. Он высокоактивен в отношении как коагулазоположительных, так и коагулазо-отрицательных стафилококков, подавляет рост менинго- и гонококков и палочки инфлюэнцы, более других препаратов активен в отношении L. pneumophila и L. micdadei. В концентрациях менее 1 мкг/мл он подавляет рост С. difficile, a в концентрациях менее 0,1 мкг/мл—большинство стрептококков и пневмокок­ков. Несмотря на то что рифампицин тормозит рост многих энтеробактерий и некоторых штаммов синегнойной палочки, устойчивость к нему развивается быст­ро. Антибиотик действует на хламидий, но уреаплазма и бледная спирохета обычно устойчивы к нему.

Рифампицин легко абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. После приема 600 мг взрослым и 10 мг/кг ребенком пик сывороточной концентрации достигает приблизительно 7 мкг/мл. В течение нескольких первых дней приема концентрация антибиотика в сыворотке увеличивается. По мере продолжения лечения уровень рифампицина в крови снижается, так как он стимулирует пече­ночные ферменты, ответственные за его метаболизм. Приблизительно 75% его связывается с белками. Он и метаболизируется, и экскретируется печенью. Дезацетиловое производное рифампицина не реабсорбируется и выводится из орга­низма с калом; только 5—30% от введенной дозы выводится с мочой. В общем при почечной недостаточности коррекция дозы необязательна, но при нарушении функций печени следует назначать его в меньших дозах. Пища препятствует абсорбции рифампицина, снижая я отдаляя момент достижения пика концент­рации в крови. Он проникает во все ткани организма и в лейкоциты. В больших концентрациях его обнаруживают в слезной жидкости и слюне, он легко прони­кает в костную ткань. У больного менингитом определяется высокий уровень его (1,3 мкг/мл) в спинномозговой жидкости.

Побочные реакции на рифампицин немногочисленны. Иногда он вызывает гриппоподобный синдром у лиц, принимающих его интермиттирующим методом. Есть сообщения о развитии при лечении рифампицином интерстициального нефрита, тромбоцитопении и гемолитической анемии. Он нарушает метаболизм ряда препаратов: снижает эффект экзогенных стероидов и противозачаточных пилюль. Он способствует уменьшению концентрации в сыворотке тироксина, но не влияет на уровень трийодотиронина. Больного следует предупредить о том, что рифампицин вызывает окрашивание в красный цвет мочи и мягких контакт­ных линз. Он проникает через плаценту и оказывает тератогенное действие у грызунов, но у человека подобный эффект не установлен. Однако беременным его можно назначать только при тяжелых формах туберкулеза. В основном его используют в сочетании с изониазидом ( гл. 119) при кратковременном (6—9 мес) лечении больного туберкулезом. Рифампицин используется также как профилактическое средство у лиц, контактировавших с больными менингококковым менингитом, в дозе 600 мг в течение 2 дней взрослому и 20 мг/кг в течение 2 дней ребенку. Он рекомендуется также для профилактики менингита у детей в возрасте до 4 лет после тесного контакта с ребенком, у которого менингит обусловлен палочкой инфлюэнцы типа В. Он высокоэффективен, если используется в сочетании с клоксациллином при назальном бактерионосительстве при рецидивирующем фурункулезе. Его можно назначать также в сочетании с ванкомицином или триметоприм —сульфаметоксазолом (бактрим) для подавле­ния роста устойчивых к метициллину стафилококков. Рифампицином лечат боль­ных с эндокардитом, вызванным толерантным золотистым стафилококком, коринебактериями. Он оказывается эффективным при болезни легионеров, не поддаю­щейся воздействию эритромицина, а также при хроническом стафилококковом остеомиелите, если его сочетают с нафциллином или ванкомицином.

представляет собой нитроимидазол потенциально бактери­цидного действия. Он губительно влияет на микроорганизмы в концентрации, в 2 раза меньшей минимальной подавляющей: 8 мкг/мл убивают 99% популя­ции В. fragilis и 4 мкг/мл — 100% фузобактерий. Однако анаэробные грамположительные кокки могут быть менее чувствительны к нему, как и грибы рода Actinomyces и Arachnida. Он высокоактивен в отношении С. difficile. К метронидазолу устойчивы Proprionibacterium acne, но он действует на Gardnerella vaginalis, кампилобактерии плода, спирохеты, обитающие в полости рта.

После приема внутрь метронидазол всасывается быстро и почти полностью. Он может также абсорбироваться при ректальном введении, его вводят и внутривенно. С белками он связывается в минимальных количествах. Его период полураспада составляет 8 ч. Пища не влияет на абсорбцию метронидазола, хотя пик концентрации при этом заметно снижается. Метронидазол метаболизи­руется в печени, где он расщепляется на гидроокси- и глюкоронидные произ­водные. Как сам метронидазол, так и его производные выводятся из организма с мочой и калом. При недостаточности почек его дозу можно не корригировать, но при гемодиализе он легко выводится из крови. Несмотря на то что метрони­дазол обычно вводят с интервалом в 6 ч в соответствии с удлиненным периодом его полураспада, так часто вводить его, вероятно, не следует. Стандартная доза составляет 500 мг каждые 6 ч, однако лечение достаточно эффективно и при интервале в 8 ч.

Отмечен целый ряд побочных реакций, вызываемых метронидазолом. К ред­ким, но важным реакциям относятся нервные припадки и энцефалопатия, пери­ферическая нейропатия, дисульфирамоподобная реакция на алкоголь, потен­цирование эффекта варфарина и чрезвычайно редко — псевдомембранозный колит. Менее важны вызываемые им желудочно-кишечные нарушения, появле­ние металлического вкуса во рту, макулопапулезная сыпь или чувство жжения во влагалище. У крыс метронидазол вызывает рост опухолей, однако отсутст­вуют доказательства подобного действия на человека. Тем не менее его, вероят­но, не следует назначать беременным.

Метронидазол эффективен при тяжелых формах анаэробных инфекций за некоторым исключением. Он не оказывает терапевтического действия при актиномикозе и не очень эффективен при аспирационной пневмонии, вероятно, из-за большого количества стрептококков, обнаруживаемых при этой инфекции. Он особенно полезен при внутрибрюшных инфекциях, так как проникает в полость абсцесса и убивает находящиеся в ней бактероиды. Его назначают и при других анаэробных инфекциях, в том числе при бактериемии, остеомиелите и инфек­циях головы и шеи. Метронидазол может применяться для лечения больных с псевдомембранозным колитом, вызванным С. difficile. Его лекарственные фор­мы, предназначенные для приема внутрь, очень дешевы. Он служит препаратом выбора при неэффективности ванкомицина, с успехом применяется при трихомонадных кольпитах и амебных абсцессах печени и амебиазе кишечника. Метронидазол может быть полезным при инфекциях, вызванных бластоцистами, ис­пользуется в качестве профилактического средства при операциях на толстом кишечнике и гинекологических операциях, а также при ургентной аппендэктомии. Однако он не проявляет активности в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных бактерий.

Представляют собой основные циклические полипептиды. В практике используются два соединения: сульфат полимиксина В и полимиксин Е, или колистатин. Полимиксины обладают противобактериальной актив­ностью только в отношении аэробных грамотрицательных бактерий, таких как синегнойные и энтеробактерии. После приема внутрь они не всасываются, и потому их следует вводить парентерально. В организме полимиксины быстро расщепляются в почках и печени, что снижает их клиническую ценность. Они оказывают выраженное нейро- и нефротоксическое действие. Если в распоря­жении врача есть другие лекарственные средства, у него нет оснований исполь­зовать полимиксины.

Сульфаниламиды относятся к бактериостатическим препаратам, действие которых проявляется в нарушении метаболиз­ма фолиевой кислоты у бактерий. Обычно они подразделяются на сульфаниламиды кратковременного, промежуточного и длительного действия, ограниченного воздействия на желудочно-кишечный тракт и местного действия. Сульфанила­миды подавляют рост ряда грамположительных бактерий и представителей энте­робактерии, в том числе кишечной палочки, клебсиелл и протея. Они активны и в отношении гемоглобинофильной палочки, но не действуют на синегнойную. •Основная проблема, связанная с сульфаниламидами, заключается в том, что бактерии быстро приобретают устойчивость к ним в связи с опосредованной плазмидами продукцией неполноценных ферментов. В большинстве случаев их назначают для приема внутрь, хотя сульфаметоксазол можно вводить внутривенно. Сульфаниламиды быстро абсорбируются в тонком кишечнике и желудке, распространяются по всему организму и проникают в спинномозговую, сино­виальную, плевральную и перитонеальную жидкости в концентрациях примерно 80% от уровня в сыворотке. Они метаболизируются в печени путем ацетилирования и глюкоронизирования, из организма выделяются с помощью механизма клубочковой фильтрации с частичной реабсорбцией и канальцевой секрецией. Сульфаниламиды значительно различаются по способности связываться с белка­ми, величине периода полураспада, метаболизму и растворимости.

Одна из основных причин, обусловивших снижение частоты их использования в клинике, заключается в том, что они вызывают большое число серьезных по­бочных реакций. К ним относятся кожные высыпания, появляющиеся у 3—5% лиц, лихорадка, желтуха, сывороточный синдром и острый гемолиз у больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Они могут вызывать агранулоцитоз, тромбоцитопению и лейкопению. Сульфаниламиды нельзя назначать женщине в последний месяц беременности, так как они проникают через пла­центу, вытесняют билирубин из альбумина и увеличивают к развития ядерной желтухи. Препараты длительного действия могут вызывать приводящие к смерти реакции гиперчувствительности, например у больных малярией. Связываясь с альбуминами, Сульфаниламиды могут вытеснять такие препараты, как варфарин, метотрексат и гипогликемические средства, в частности хлорпропамид. Их кон­центрация в крови увеличивается при одновременном приеме индометацина, салицилатов и пробенецида. Некроз почечных канальцев в результате отложения кталлов сульфаниламидов в настоящее время встречается редко.

При лечении сульфадиазином, наиболее активным из сульфаниламидов, в крови и спинномозговой жидкости создаются самые высокие его концентрации, однако он чаще вызывает кталлурию и потому вместо него обычно применяют сульфизоксазол и сульфаметоксазол. Практикуется лечение сочетанием этих трех сульфаниламидов при токсоплазмозе. Следует избегать применения препаратов длительного действия, с которыми сопряжен к развития тяжелой многоформной эритемы. Сульфаниламидные препараты местного действия (сульфадиазин или мафенид) заметно уменьшают количество бактерий в ожоговых струпах.

Триметоприм (2,4-диаминопиримидин) представляет собой ингибитор дигидрофолатредуктазы. Он проявляет активность в отношении большинства грампо­ложительных кокков и грамотрицательных палочек, за исключением синегнойной и бактероидов, относительно слабую активность в отношении нейссерий, хламидий и нокардий. Устойчивость к триметоприму развивается очень медленно. Однако в Дальневосточном регионе некоторые штаммы сальмонелл и шигелл приобрели устойчивость к нему, а от больных, проживающих в странах Цент­ральной Америки, были выделены токсигенные штаммы кишечной палочки, ока­завшиеся устойчивыми к триметоприму и к его сочетанию с сульфаметоксазолом (бактрим).

Триметоприм применяется как сам по себе, так и в составе форсированной комбинированной лекарственной формы: одна часть триметоприма и пять частей сульфаметоксазола (бактрим). Последнюю форму можно вводить внутривенно. Подобно сульфаниламидам, триметоприм легко всасывается из желудочно-кишечного тракта. Большая часть препарата выводится из организма с мочой с помощью канальцевой секреции; период его полураспада в сыворотке у здоро­вых составляет 9—11 ч. Больным с клиренсом креатинина более 30 мл/мин бакт­рим назначают, как правило, в обычных дозах, а при клиренсе креатинина 15—30 мл/мин его назначают в половинной дозе. При лечении триметопримом могут наступить лихорадочное состояние, появиться кожная сыпь, угнетается функция лейкоцитов и тромбоцитов. Этих осложнений можно избежать при одновременном введении фолиевой кислоты. При лечении бактримом может раз­виться псевдомембранозный энтероколит.

Бактрим эффективен при инфекциях мочевых путей, бактериальных обострениях хронического бронхита и желудочно-кишечных инфекциях, вызванных сальмонеллами, шигеллами и токсигенными штаммами кишечной палочки. Три­метоприм эффективен также при гонорее. Большие дозы бактрима назначают для внутривенного введения или приема внутрь для лечения больных с инфек­циями, обусловленными пневмоцистами. Бактрим с успехом используется в ка­честве профилактического средства у детей с нейтропенией и хроническими гранулематозными заболеваниями. Препарат приобретает особую ценность в профи­лактике рецидивирующей бактериурии у женщин с рецидивирующими инфек­циями мочевых путей.

Синтезированы химическим путем. К ним относятся налидиксовая кислота, подавляющая рост грамотрицательных бактерий, и в меньшей степени грамположительных микроорганизмов. Ее назначают в основном для лечения больных с инфекциями мочевых путей. Налидиксовая кислота — это нафтиридиновое производное, тогда как новые хинолоны, примерно в тысячу раз более активные, представляют собой истинные хинолоновые соединения. Все они свя­зываются с ферментом ДНК-гиразой, участвующим в образовании новых молекул ДНК.

Эти соединения можно объединить в группы. Налидиксовая и оксолиновая кислоты и циноксацин подавляют рост большинства штаммов кишечной палочки, Р. mirabilis, клебсиелл и энтеробактерии в концентрациях, легко достигаемых в моче. Псевдомонас и большинство грамположительных микроорганизмов, золотистый стафилококк, пневмококк и энтеробактерии устойчивы к ним. Между этими тремя препаратами существует перекрестная устойчивость. Их назначают для приема внутрь, они почти полностью абсорбируются из желудочно-кишечного тракта, расщепляются в печени на биологически активные и неактивные соединения, которые выводятся почками. Наибольшие трудности при применении этих препаратов заключаются в быстром развитии лекарственной устойчивости к ним; именно в связи с этим обстоятельством их не считают высокоэффектив­ными при инфекциях мочевых путей.

Новые карбоксифторхинолоны, такие как норфлоксацин, эноксацин, пефлоксацин, офлоксацин и ципрофлоксацин, отличаются от упомянутых более широким спектром противобактериального действия. В концентрациях менее 1 мкг/мл они подавляют рост фактически всех энтеробактерии. Кроме того, они обладают различной активностью в отношении псевдомонаса. Например, ципрофлоксацин высокоактивен в отношении синегнойной палочки и других видов этого микроорганизма, поскольку подавляет рост штаммов, устойчивых к b-лактамовым и аминогликозидным антибиотикам. Препараты этой группы действуют также на гемоглобинофильную палочку, Branhamella и устойчивые к метициллину стафилококки. Они менее активны в отношении пневмококков и обычно только в больших концентрациях подавляют рост бактероидов и многих видов клостридий.

Эти препараты различаются по способности к всасыванию после приема внутрь. Офлоксацин и эноксацин абсорбируются быстрее, чем норфлоксацин и ципрофлоксацин. Абсорбция заметно снижается в путствии антацидных соединений, но не Н-2-блокирующих средств. Они широко распространяются по организму и метаболизируются в печени до активных и неактивных про­дуктов. Большинство из этих продуктов метаболизма выводятся из организма через мочевые пути и аккумулируются в организме при снижении функции печени. Известно, что хинолоны проникают в спинномозговую жидкость в кон­центрациях, действующих на палочку инфлюэнцы, менингококки и энтеробактерии, но не на пневмококки. В больших концентрациях препараты накапливаются в костной ткани и при экспериментальном остеомиелите более эффективны, чем аминогликозиды. Некоторые из них применяются в клиниках Европы и Япо­нии, но в клиниках США в настоящее время не применяется ни один из них. Препараты этой группы назначают при инфекциях мочевых путей, органов дыхания, желудочно-кишечных заболеваниях, вызванных сальмонеллами, шигеллами, патогенными кишечными палочками и кампилобактерйями. Они эффек­тивны при остеомиелите и кожных инфекциях. Ципрофлоксацин высокоактивен в отношении инфекций, вызванных псевдомонасом, в том числе инфекций у боль­ных муковисцидозом.

Токсические и побочные реакции на эти препараты встречаются очень редко. Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта проявляются тошнотой, рвотой и иногда диареей. В некоторых случаях появляются неспе­цифические сыпи и крапивница. Их неблагоприятное воздействие на орган зрения заключается в снижении визуального и цветового восприятия, что обра­тимо после отмены препарата. Со стороны центральной нервной системы по­бочные реакции на налидиксовую кислоту включают в себя головные боли, головокружения, припадки и психозы, но при применении 4-хинолонов эти реак­ции не развиваются. Следует отметить, что точно роль этих соединений в химио­терапии инфекций пока еще не установлена. Однако оказалось, что они обнадеживающи при инфекциях, вызванных микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью.

Изониазид остается одним из наиболее важных препаратов для лечения больных туберкулезом. Его необходимо вклю­чать во все схемы лечения при туберкулезе любой локализации. Он легко абсорбируется после приема внутрь, а больным, лишенным этой возможности, его можно вводить внутримышечно. Изониазид проникает в спинномозговую жидкость в концентрациях, достаточных для лечения больного с туберкулезным менингитом. Очень важной проблемой является его гепатотоксичность. При­мерно у 15% больных, леченных изониазидом, повышается уровень глутамикощавелевокислой трансаминазы в сыворотке. У лиц в возрасте до 20 лет эта реакция развивается редко, даже при выраженной гепатотоксичности препарата, но у лиц в возрасте старше 50 лет частота токсических реакций со стороны печени составляет 2—3%. Механизм их развития остается неизвестным. У лиц, получающих большие дозы препарата, отмечают периферическую нейропатию. Чаще она встречается у больных, страдающих алкоголизмом, диабетом или уремией, и особенно у медленных инактиваторов изониазида. Пиридоксин не влияет на активность изониазида, но ослабляет нейропатию. Изониазид может вызывать лихорадочное состояние, кожные сыпи и сидеробластическую анемию. Наиболее важно при лечении изониазидом исследовать функции печени у лиц старших возрастных групп.

Этамбутол — туберкулостатическое средство, назначаемое для приема внутрь. Он легко всасывается из желудочно-кишечного тракта и распростра­няется по всему организму, включая спинномозговую жидкость. Устойчивость к нему развивается быстро, и поэтому он всегда должен применяться как второй препарат в дополнение к основному, например к изониазиду или рифампицину. Большие дозы этамбутола вызывают ретробульбарный неврит, в связи с чем его терапевтическая доза не должна превышать 15 мг/кг в сутки. Несмотря на то что у больного, принимающего этамбутол, может остро наступить полная слепота, визуальная функция обычно частично восстанавливается после отмены препарата, иногда восстановление бывает полным.

Пиразинамид (аналог никотинамида) применяется при проведении кратко­временного курса лечения больных туберкулезом, так как обладает бактери­цидной активностью в отношении туберкулезных микобактерий. Можно считать, что он чрезвычайно полезен, поскольку проявляет активность при кислой реак­ции среды, которая типична для туберкулезных каверн. Более того, оказалось, что пиразинамид проникает внутрь клеток, в которых среда может быть кислой. После приема он легко абсорбируется и распространяется по организму, включая спинномозговую жидкость. Препарат метаболизируется в печени, а продукты метаболизма экскретируются с мочой. Его не следует назначать лицам с не­достаточностью почек. В дозах 20—35 мг/кг в день он минимально гепатотоксичен. Функциональные пробы печени необходимо исследовать у лиц, полу­чающих пиразинамид, особенно на фоне лечения рифампицином и изониазидом. Пиразинамид вызывает подагру. В определенных обстоятельствах он может применяться один раз в неделю. Он легко переносится больными, получающими его дважды в неделю по 50 мг/кг по программе кратковременного курса ле­чения.

Известны данные ряда исследований по применению противотуберкулезных препаратов при инфекциях, вызванных бычьими внутриклеточными микобактериями, составляющими очень серьезную проблему у больных СПИДом. Один из них, ансамицин, представляет собой производное рифампицина, другой (клофазимин) обычно используется при проказе. Результаты, полученные при лечении этими препаратами, не слишком обнадеживающи. Доказано, что ципро­флоксацин, новый хинолон, активен in vitro в отношении атипичных микобак­терий.

Противогрибковые средства и противовирусные, противопаразитарные сред­ства в гл. 146, 129 и 151 соответственно.

В настоящей главе, как и в главах, посвя­щенных отдельным заболеваниям, показано, что существуют микроорганизмы, за исключением грибов и вирусов, не чувствительные к некоторым противобактериальным препаратам. Тем не менее многие больные продолжают умирать. У них оказываются неэффективными противобактериальные препараты. Неудачи химиотерапии часто более очевидны, чем ее реальные достижения, они могут быть обусловлены рядом причин.

Во-первых, инфекции, поддающиеся лечению, могут быть вызваны не непод­дающимися воздействию микроорганизмами, а вирусами, на которые не дей­ствуют используемые химиопрепараты. Антибиотики не предотвращают бактери­альные осложнения многих вирусных инфекций.

Во-вторых, причиной неудачного лечения служит то, что гнойное содер­жимое очагов не удаляется с помощью дренажа или то,, что не удалены участки обструкции или инородные тела. В этих случаях противобактериальные сред­ства оказываются неэффективными.

В-третьих, высокая температура тела может поддерживаться не за счет инфекции, а за счет гиперчувствительности к одному из препаратов, которыми лечат больного. Лекарственная лихорадка относится к распространенным ослож­нениям лечения многими противобактериальными b-лактамовыми и сульфаниламидными средствами.

Иногда неэффективность лечения обусловлена неправильным выбором пре­парата или ошибочной интерпретацией результатов культурального исследования. Это особенно справедливо для больных с респираторными инфекциями. Одной из наиболее распространенных ошибок бывает тактика беспорядочного добав­ления к используемым препаратам дополнительных, тогда как правильно было бы не продолжать лечение, а внимательно наблюдать за больным.

При использовании новых противобактериальных препаратов неудачи в под­боре адекватной дозы — менее частая проблема, чем это было ранее. Однако это все еще справедливо при инфекциях, при которых для адекватного поступ­ления препаратов в определенные очаги требуются более высокие дозы.

Вероятно, наиболее важным фактором является заметное изменение за по­следнее 10-летие состава больных, которым требуется лечение противобактериаль ными препаратами. В настоящее время у больных все более утрачиваются защитные механизмы, все чаще в группах больных оказываются недоношенные новорожденные, пожилые лица с дегенеративными и изнуряющими болезнями, или больные, получающие несколько противобактериальных препаратов, противо­опухолевые или иммунодепрессивные средства, или больные после крупных хирургических вмешательств. Их лечение заметно затруднено по сравнению с лечением больных, у которых не повреждена иммунная система, в связи с чем они редко заболевают опасными для жизни инфекциями.