ГЛАВА 79. ОСНОВЫ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ

Винсент Т . де Вита (Vincent Т . De Vita, JR.)

Основы противоопухолевой терапии базируются на наших знаниях о биоло­гии опухолевого роста. Два десятилетия назад представление о том, что даже небольшие по размерам первичные раковые опухоли отторгают жизнеспособные опухолевые клетки в систему циркуляции и эти клетки способны расти так же, как и в первичной опухоли, основательно изменили представления о вероят­ности полного излечения рака путем применения лишь методом локального контроля первичного очага, что и привело к развитию системных методов воздей­ствия, таких как химиотерапия и биологические методы лечения. Оказалось, что раковый фенотип возникает в результате нарушений в генетических механизмах, имеющих значение для биологии развития. В нормальном геноме существует группа генов, сохраняемых с высоким постоянством. Имеются сведения о том, что нарушение их структуры или изменение локализации в пределах генома являются ответственными за нарушение регуляции роста вследствие продукции несвойственных норме протеинов или необычных их количеств. Хотя протоонкогены были первоначально выявлены в несовершенных онкогенных ретровирусах, существование протоонкогенов в нормальных тканях и онкогенов во многих рако­вых опухолях человека было доказано в опытах с переносом ДНК ( гл. 59). Возрастание или нарушение экспрессии было обнаружено в мелкоклеточном раке легкого, раке толстой кишки и молочной железы, лимфомах. Злокачест­венный фенотип более всего похож на конечный результат экспрессии каскада этих генов. Тот факт, что продукты этих генов являются важными для роста клеток, подчеркивается частичным их соответствием некоторым факторам роста и их рецепторам. Опыты на мышах, подвергнутых генной мутации (мыши вво­дились одиночные копии онкогенов путем вставки в оплодотворенную яйце­клетку), обеспечили открытие важного пути для выявления каскада генов, активированных для каждого гистологического типа рака, и применимы для контроля экспрессии этих генов как будущих средств предупреждения, диагно­стики или лечения рака у человека. Например, показано, что фосфорсодержащие производные нуклеозидов, комплементарные ДНК известных онкогенов, которые могут пенетрировать клеточные мембраны, способны блокировать трансляцию м-РНК и препятствовать функционированию этих генов in vitro.

Так как протоонкогены — это важные элементы в регуляции эмбриональ­ного роста, то неудивительно, что расстройства регуляции могут привести к не­контролируемому патологическому росту. Для опухолевых клеток характерны не только неконтролируемый рост, но и способность к миграции и метастазированию в жизненно важные органы с замещением их ткани. Некоторые группы клеток клонируют гены, ответственные за регуляцию способности к метастазированию. Это дает основание предположить, что, подобно механизмам регуляции роста, способность к метастазированию является нарушением генетических меха­низмов, ответственных за миграцию нормальных .клеток. Свойство метастазировать, вероятно, связано со способностью злокачественных клеток экспрессировать рецепторы к белку базальной мембраны — ламинину и таким ферментам, как коллагеназы (необходимым для фиксации клеток к базальной мембране и ее разрушения), тем самым создавая возможность для удаления клетки от места ее первоначальной локализации. В исследованиях на человеке было показано, что клетки рака молочной железы экспрессируют огромное количество рецепторов к ламинину. При этом имеется прямая зависимость между экспрессией рецеп­торов и метастазированием в подмышечные лимфатические узлы. Развитие спо­собности к метастазированию, возможно, является относительно поздней сту­пенью в цепи генетических нарушений, приводящих к развернутой клинической картине опухолевого процесса. Этот факт следует учитывать, анализируя появле­ние поздних отдаленных метастазов при опухолях больших размеров опреде­ленного гистологического строения. Воздействие на способность раковых клеток к миграции имеет терапевтическое значение. Блокирование рецепторов ламинина фрагментами молекулы ламинина in vitro уменьшает способность клеток к мета­стазированию in vivo.

79-1. Клеточный цикл.

Терминология определенных периодов клеточного цикла включает следующие фазы — М, G₁, S и G₂. М — период клеточного деления; g₁ — период нормального клеточного метаболизма, но при отсутствии синтеза репликации ДНК; клетки, которые в течение длительного времени остаются в G₁-фазе, часто расцениваются как элементы, находя­щиеся в G₀-фазе; S-фаза, или фаза синтеза ДНК,— период редупликации ДНК; за ней следует G₂-фаза, или тетраплоидная фаза, которая предшествует делению клетки. Нормальные и раковые клетки характеризуются сходными временными циклами, обычно М-фаза — 0,5—1 ч, g₁ — от 2 ч до бесконечности, S — от 6 до 24 ч, G₂ — от 2 до 8 ч.

При малигнизации клеток кинетика их роста легко определима и сходна с таковой у клеточных элементов нормальных тканей. В зависимости от особен­ностей роста нормальные ткани подразделяются на три основных класса: возоб­новляющиеся (герминативные клетки и клетки костного мозга), развивающиеся (печень, почки, эндокринные железы) и статические (нейроны и поперечно-полосатые мышечные волокна). В статических тканевых системах (например, нейроны) клетки живут в течение жизни целостного организма и не восстанав­ливаются в случае их разрушения. В восстанавливающихся тканях клетки приоб­ретают очевидную способность к делению только после уменьшения клеточной массы (вследствие травмы или хирургического вмешательства), и объем ткани восстанавливается. Взрослые клетки возобновляющихся тканей имеют опреде­ленный, обычно короткий жизненный цикл и замещаются за счет пула ство­ловых клеток. До тех пор пока интенсивность размножения клеток не начинает доминировать над процессом их гибели, неопластические процессы не обнаружи­вают себя (заметим, что и клетки нормального костного мозга способны к «мета­стазированию», расселяясь за его пределы). Вне зависимости от тканевого источ­ника злокачественного роста кинетика растущей популяции опухолевых клеток аналогична таковой в возобновляющихся нормальных тканях. Особенности раз­вивающейся опухоли лучше всего отражены как функция Compertzian. При увеличении клеточной массы рост опухоли соизмерим с экспоненциальным отста­ванием роста. Время удвоения опухоли (время, за которое происходит увеличение массы опухоли вдвое) — сложная величина, зависящая от времени клеточ­ного цикла, количества в популяции клеток в фазе деления и гибнущих клеточ­ных форм. Фазы клеточного цикла деления представлены на 79-1. Жизне­способные клетки, не участвующие в цикле, но способные при определенных условиях к делению, находятся в так называемой-фазе покоя (G₀). Часть клеток данной популяции, находящихся в цикле клеточного деления (пролиферативный пул, фракция роста), можно выявить подключению ³Н-тимидина в ДНК (индекс метки), четко отражающему скорость роста опухоли. Несмотря на то что скорость роста опухоли для данного гистологического типа является относительно постоян­ной величиной, существуют значительные различия во времени клеточного цикла опухолевой ткани и ее нормального тканевого аналога. При одинаковой про­должительности клеточного цикла быстрее удвоится опухоль с более высоким показателем пролиферативного пула в случае одинакового количества гибнущих и метастазирующих клеток (потеря клеток). Именно большей потерей клеток можно объяснить длительный период удвоения массы опухоли при высоких пока­зателях пролиферативного пула (фракции роста). Потеря клеток начинается на ранних этапах роста опухоли. Даже маленькие (размером 1—2 мм) хорошо от­граниченные опухоли теряют клетки вследствие их проникновения в окружаю­щие ткани (например, опухоль толстой кишки теряет клетки со своей поверх­ности в просвет органа), лимфу или кровь. Потеря клеток может быть связана с их миграцией вследствие активного метастазирования или неспособностью кле­ток к образованию жизнеспособных колоний. Тот факт, что некоторые злока­чественные опухоли поддаются местному лечению, подтверждает предположение о том, что многие клетки, отторгнутые от первичной опухоли, по разным причи­нам не могут образовать метастатические очаги. Одной из таких причин может быть отсутствие расстройств регуляции генов, ответственных за клеточную миг­рацию.

Клональное развитие рака.Концепция развития опухоли из единственной трансформированной клетки или клона основывается на цитогенетических иссле­дованиях новообразований человека. Классическим примером клонального проис­хождения опухоли является множественная миелома, представленная опухоле­выми плазматическими клетками, секретирующими в большом количестве один и тот же тип молекулы глобулина, обнаруживаемый в крови или моче. Специфиче­ские нарушения структуры хромосом выявлены более чем в 95% всех опухолей. Первой была описана филадельфийская хромосома, встречающаяся почти у 95% больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) (гл. 289). В некоторых случаях аномальная хромосома 22 обнаруживается в кроветворных клетках-предшествен­никах за несколько лет до клинического проявления лейкоза. Клональное проис­хождение этого заболевания в дальнейшем подтвердилось изучением Х-инактивированной мозаичности. Каждая клетка женщины детерминирована на ранних стадиях эмбриогенеза и не зависит от активации или супрессии отцовской или материнской Х-хромосомы. С Х-хромосомой связан фермент глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназа (Г-6-ФД), оказавшийся хорошим маркером для изучения клональ­ного происхождения опухолей благодаря своему полиморфизму в популяции чернокожего населения. Женщины, гетерозиготные по локусу Г-6-ФД для общего гена Gd^A и вариантного Gd^А имеют две различные популяции клеток, что отра­жается на картине электрофореза. В то время как в лейкоцитах женщин, гетерозиготных по Г-6-ФД и не страдающих лейкозом, определяют оба (А и В) типа фермента. У пациентов с хроническим миелолейкозом в опухолевых гранулоцитах обнаруживается только один тип фермента, что предполагает развитие болезни из одного клона клеток. Для некоторых онкогенов были обнаружены места расположения в зонах транслокаций, например на хромосомах 9 (с-abl) и 22 (c-sis) при хроническом миелолейкозе и хромосоме 14 (c-myc) при лимфоме Беркитта. В последнем случае продукт гена C-myc не изменен, но экспрессирован весьма существенно, так как подчинен контролю последовательности промотора гена иммуноглобулина тяжелых цепей на хромосоме 14. Показано, что цитогенетические нарушения при таких злокачественных заболеваниях, как острый миелолейкоз, могут служить показателем чувствительности заболевания к лечению и, по-видимому, типичны для определенного типа клеток. У больных с рецидивами после стойкой ремиссии, достигнутой в результате химиотерапии, обычно появляются исходные цитогенетические нарушения, которые вместе с тем могут быть связаны и с дополнительными транслокациями. При исследовании генов, регулирующих синтез глобулинов, обнаружено биклональное происхожде­ние фолликулярных лимфом. При нейрофиброме и трихоэпителиоме, являющихся наследственными опухолями, обнаружено два энзимных фенотипа, что указывает на поликлональный генез этих новообразований. Эти исключения предпола­гают, что теория соматической мутации онкогенеза не может быть единственной для объяснения возникновения всех видов новообразований.

Цитотоксические препараты.Облучение и хирургические методы лечения применяются для уменьшения массы опухоли при ее локализации в доступных для лучевого воздействия и иссечения областях человеческого организма. Ни тот, ни другой метод не пригоден для воздействия на широко рассеянные или циркулирующие опухолевые клетки, которые так характерны для большинства злокачественных новообразований. Толчком к развитию системного противо­опухолевого лечения послужили открытия антибиотиков, используемых, для лече­ния бактериальных инфекций, и антипротозойных противомалярийных средств. Развитие лекарственной терапии рака началось со случайного обнаружения цитотоксического действия на лимфоциты горчичных газов, применявшихся во время I и II мировых войн. Противоопухолевое вещество—азотистый иприт (производное горчичного газа иприта) использовалось для лечения лимфом в 40-х годах. Так как у лиц, страдающих болезнью Ходжкина и лимфоцитарными лимфомами и, -казалось бы, с успехом леченных азотистым ипритом, впослед­ствии наблюдали рецидивы заболевания., возникли разочарование и скептицизм в отношении эффективности медикаментозной терапии опухолей. Вновь появив­шиеся надежды на химиотерапию связаны с эффективным применением анти­метаболита метотрексата при лечении лейкозов у детей, а затем и хорошие ре­зультаты лечения хорионкарциномы. Ремиссии, достигнутые с использованием метотрексата, имели стойкий характер. В 50-х годах была осознана необходи­мость стандартизации в развитии и производстве противоопухолевых средств. С. тех пор было открыто множество синтетических, ферментных и растительных веществ, обладающих противоопухолевым эффектом при новообразованиях у гры­зунов. Эти соединения были получены как целенаправленным синтезом, так и случайным путем. В настоящее время существует шесть основных классов про­тивоопухолевых веществ: алкилирующие вещества, антиметаболиты, раститель­ные алкалоиды, противоопухолевые, антибиотики, гормоны, биологически актив­ные вещества, а также смешанные формы. Все эти средства или уже используют­ся в качестве коммерческих препаратов, или проходят фазу клинических испы­таний. Перечень этих препаратов с описанием возможных острых и хронических токсических эффектов приведен в табл. 79-1 и 79-2. Детальное обсуждение меха­низмов их фармакологического действия дано в ссылках на литературные источ­ники.

Развитие лекарственной устойчивости.Пределы возможностей хирургическо­го метода лечения злокачественных опухолей определяются объемом нормальной ткани, который можно удалить без ущерба для функции органа. Устойчивость к лучевому воздействию зависит от радиационной толерантности прилежащих к опухоли нормальных тканей, в то время как применению противоопухолевых препаратов в очень больших дозах препятствует не только их токсическое воз­действие на нормальные ткани, но и то обстоятельство, что сами опухолевые клетки обладают резистентностью (временной или постоянной) к воздействию противоопухолевых средств. Временная резистентность может быть связана с тем, что клетки опухоли находятся в разных фазах клеточного цикла деления, в зонах, недоступных для действия, лекарственных средств (например, централь­ная нервная система или яичко), или в центре слабоваскуляризованных ново­образований, т. е. участках, недосягаемых для активной дозы препарата. Стой­кая резистентность объясняется особенностями механизмов транспортировки лекарственных веществ в организме человека, их дезактивации и восстановле­ния ущерба, нанесенного действием химиопрепаратов. Способы преодоления вре­менной резистентности были успешно разработаны и включают в себя: начало лечения опухолевого заболевания на ранних этапах его развития, преодоление фармакологического барьера с помощью введения лекарственных веществ не­посредственно в пораженный орган (например, внутриоболочечное введение мето­трексата при лейкозе) и, наконец, в уменьшении массы опухолевых клеток путем применения лучевой терапии или хирургического вмешательства. Последний путь преодоления лекарственной устойчивости применяется при раке яичника и вклю­чает в себя удаление большого сальника. По-видимому, уменьшение массы опухоли повышает чувствительность раковых клеток к последующему терапевти­ческому воздействию. Попытки объяснить обратную зависимость между излечимостью процесса и количеством опухолевых клеток особенностями клеточной кинетики при инвазивных образованиях успеха не имели, так как в этих случаях резистентность развивается при увеличении числа опухолевых клеток с 10³ до 10⁸. В этом интервале кинетика клеточного цикла остается постоянной. В даль­нейших исследованиях влияния химиотерапии на течение опухолевого процесса у человека было показано, что польза этого вида воздействия на ранних стадиях развития рака несколько больше, чем при применении тех же препаратов у больных с развернутой клинической картиной заболевания вне зависимости от благоприятной кинетики в микрометастазах.

В 1979г. Goldie и Goldman предположили, что механизм развития стойкой резистентности к противоопухолевым препаратам имеет много общего с развитием резистентности бактерий к бактериофагу и является спонтанным генетическим эффектом. В этой модели есть несколько существенных моментов. Во-первых, существует теснейшая связь между вероятностью уменьшения излечимости и скоростью увеличения массы опухоли, необходимой для 6-кратного удвоения или 2-х log увеличения количества опухолевых клеток. Если скорость мутации будет равна 10^–6 или выше, то почти несомненным будет образование одной или двух клеточных линий, резистентных к химиопрепаратам при размере опухоли 10⁹, размере, при котором злокачественное новообразование становится клинически выявляемым. Этот факт позволяет предположить, что неэффективность противо­опухолевых средств зависит от существования множества резистентных опухо­левых клеточных линий. Если уровень мутаций ниже 10^–6 абсолютное число резистентных клеточных линий в опухоли будет достаточно низким для получения хорошего эффекта хотя бы на первых этапах химиотерапии. В принципе были бы возможны и полные ремиссии, но резистентные клеточные линии могут уве­личиваться в объеме и вызывать рецидивы заболевания при продолжающемся воздействии химиотерапии ( 79-2). Это вполне согласуется с клиническими наблюдениями опухолей, поддающихся лечению на начальных этапах химио­терапии и вновь восстанавливающихся при продолжающемся ее воздействии. Уровень мутаций у бактерий — случайное явление, что, вероятно, справед­ливо и для генетически нестабильных опухолевых клеток. У опухолей одного и того же типа и одной стадии процесса уровень мутаций может быть различ­ным, от чего, вероятно, в немалой степени и зависит эффект проводимого лечения и различная выживаемость у однородной группы больных (с одинаковой ста­дией заболевания и опухолями одного и того же гистологического типа).

79-2. Популяционный состав и взаимоотношения между популяциями в гипотетической опухоли.

Многолетней загадкой является резистентность к химиотерапии новообразова­ний внутренних органов у взрослых по сравнению с опухолями у детей или новооб­разованиями кроветворной системы. Причем при многих опухолях внутренних органов вообще не наблюдается эффекта от химиотерапии. И хотя на первый взгляд это вовсе не согласуется с гипотезой Goldie—Goldman, существует несколько объяс­нений этому явлению. Во-первых, опухолевые клетки могут иметь врожденную устойчивость к химиопрепаратам, свойственную нормальным тканям, послужив­шим источником развития опухоли. Они могут сохранять механизмы детоксикации природных токсинов, из которых были получены многие противоопухолевые средства. Во-вторых, уровень мутаций развившихся из этих тканей опухолей может быть достаточно высоким в результате воздействия потенциальных кан­церогенов, таких как курение и др. В-третьих, впечатление о том, что опухоль диаметром 1 см прошла 30 удвоений для того, чтобы достигнуть 10⁹ клеток ( 79-3), основывается на предположении об экспоненциальном характере роста, довольно редком явлении в опухолях человека и животных. Так как во многих хорошо изученных опухолях внутренних органов человека потеря клеток составляет 90%, то требуется ни много ни мало 1200 удвоений, чтобы опухоль достигла размера, равного 10⁹ клеток. Если резистентность действительно свя­зана с мутацией и определяется числом клеточных делений, то такие опухоли к моменту постановки клинического диагноза будут состоять из большого количе­ства клеточных линий, резистентных ко множеству химиотерапевтических аген­тов. Эти факты согласуются с клиническими данными о времени удвоения таких высокорезистентных опухолей человека, как рак толстой кишки, для которой время удвоения составляет около двух лет. Клинические подтверждения теории Goldie—Goldman достаточно основательны. Во-первых, это единственное прием­лемое объяснение эффективности комбинированной химиотерапии и неизменен­ной обратной связи между числом опухолевых клеток и выживаемостью. Во-вторых, она подчеркивает, необходимость лекарственной терапии на самых ран­них этапах развития заболевания. В-третьих, можно с уверенностью полагать, что промедление в лечении даже на короткий срок от нескольких недель до одного месяца может значительно изменить чувствительность опухоли к препара­там. Это предположение и было подтверждено клиническими наблюдениями за течением опухолевого процесса при раке молочной железы, когда отсрочка в лечении на месяц отрицательно повлияла на исход адъювантной химиотерапии. Эта теория объясняет также и неудачу химиотерапии там, где ожидали поло­жительных результатов. Причина этого заключается в том, что, вероятно, общая масса микрометастазов превышает 10⁹ клеток.

Многие механизмы стойкой специфической резистентности к доступным химиопрепаратам уже определены, и большинство из них базируется на генетической основе, что было продемонстрировано в экспериментах по переносу генов. Это положение проиллюстрировано в табл. 79-3. Внесем два необходимых уточнения. Политропная резистентность (резистентность ко множеству различ­ных классов химиопрепаратов без предшествующего воздействия) была описана при раке грызунов и человека. Политропная резистентность порождает пере­крестную резистентность к-большинству лучших и наиболее часто применяемых противоопухолевых средств, представляющих собой огромный арсенал веществ растительного происхождения и производных микроорганизмов. Нередко такая резистентность связана с появлением поверхностного гликопротеина с мол. мас­сой 170000, причем его количество и определяет степень резистентности. Обна­ружение этого гликопротеина может оказаться эффективным для выявления резистентных клеточных линий до начала химиотерапии. Представляется, что политропная резистентность может быть также вызвана недостаточным накопле­нием лекарственных веществ в связи с их быстрым выведением из организма. Известно, что многие препараты сами по себе не обладают противоопухолевой активностью, но при исследовании в экспериментальных системах потенцируют цитотоксический эффект некоторых химиотерапевтических средств (табл. 79-4). Антагонисты кальция, ингибиторы кальмодулина, полнённые антибиотики, ана­логи трипаронала (Triparonal) и противоаритмические агенты обладают общим свойством хотя бы частично увеличивать локальное накопление противоопухоле­вых препаратов в резистентных опухолевых клетках. Поскольку политропная лекарственная резистентность во многом связана с уменьшением накопления противоопухолевых средств, вещества, увеличивающие уровень их содержания в клетках, привлекают внимание как потенциальные средства борьбы с первич­ной и политропной резистентностью, особенно у больных с рецидивом заболе­вания.

79-3. Схематическое изображение жизненного цикла опухоли человека. Количество опухолевых клеток, имеющихся в организме, показано на оси ординат, коли­чество удвоенной массы опухоли — на оси абсцисс. Клинические феномены, имеющие отношение к ожидаемому размеру массы опухоли,—на линии графика. К моменту постановки диагноза (1 см массы) большинство опухолей проходят по крайней мере 2/3 периода своего роста (32 удвоения).

Таблица 79-3. Механизмы резистентности к цитотоксическим препаратам

Таблица 79-4. Модуляция лекарственной устойчивости

Итак, явление амплификации генов связано с лекарственной резистентно­стью. По-видимому, такая пластичность генома человека есть результат про­цесса редупликации и транскрипции при его замедлении или остановке, который может быть вызван веществами, угнетающими синтез ДНК, например, такими как алкилирующие агенты или облучение.

Таким образом, сильнодействующие противоопухолевые препараты и/или ионизирующее излучение могут вызвать развитие лекарственной устойчивости к таким препаратам, как метотрексат, еще до начала его применения, что следует учитывать при составлении программы лечения этими веществами.

Итак, стойкая специфическая лекарственная устойчивость носит спонтанный характер. Это явление следует изучать и ему можно противодействовать раз­личными методами, такими как ранняя химиотерапия, иногда .до оперативного вмешательства (например, в случае возникновения рака в области головы и шеи, молочной железы), определение врожденной резистентности, применение более коротких и интенсивных курсов адъювантной химиотерапии для получения макси­мального эффекта с минимальным временем воздействия на выжившие клетки, так как длительный контакт таких клеток с противоопухолевым агентом может повысить уровень их мутации.

Средства, влияющие на дифференцировку клеток.Возрастает число заслу­живающих внимания сообщений о том, что при некоторых злокачественных про­цессах, таких как лейкозы, происходит задержка дифференцировки клеток. Неко­торые препараты, например, производные гексаметилбисацетамида, ретиноиды и биологические средства (интерферон) могут влиять на процессы дифференциров­ки лейкозных клеток in vitro, вызывая их созревание. В единичных сообщениях показана способность ретиноида 13-цис-ретиноевой кислоты вызывать некоторое усиление дифференцировки при остром миелолейкозе у человека.

Создано два лекарственных средства—диметилформамид (Dimethylformamide) и гексаметилбисацетамид (Hexamethylbisacetamide), обладающие более выраженным свойством повышать уровень дифференцировки опухолевых клеток, нежели цитотоксическим эффектом. Эти средства проходят клинические испы­тания.

Эндокринная терапия.Чувствительностью к гормональному воздействию обладают опухоли предстательной железы, эндометрия или лимфоидной ткани. Механизмы взаимодействия гормонов и их рецепторов тщательно изучены. Гор­моны связываются рецепторами цитоплазмы и ядра, меняя пространственную конфигурацию самого рецепторного белка, взаимодействующего с ДНК и отве­чающего за активацию специфической транспортной РНК и синтез белка. Вслед­ствие этого взаимодействия содержание рецепторов в цитоплазме восстанав­ливается и цикл может повторяться. Кортикостероиды надпочечников уникальны по сравнению с другими стероидными гормонами, так как оказывают небольшой противоопухолевый эффект на ткани, в норме не принадлежащие к эндокрин­ным органам, например на клеточные элементы при остром лейкозе. В цито­плазме лейкозных клеток были найдены рецепторы к кортикостероидам, что само по себе (вне связи с другими неспецифическими эффектами кортикосте­роидов) может объяснять их противоопухолевое действие. Кроме того, в этих же клетках обнаружены, рецепторы к прогестеронам и андрогенам.

Наиболее хорошо изучена корреляция между количеством гормонсвязывающих белков цитоплазмы опухолевых клеток и ответом на гормональную терапию при раке молочной железы, хотя и при раке предстательной железы и тела матки в цитоплазме опухолевых клеток также обнаружены белки, связывающие соот­ветствующие гормоны. Несмотря на то что гормоны эффективны сами по себе, они все более и более используются совместно с другими лечебными средствами как для синхронизации клеточного цикла, так и для повышения уязвимости .опу­холевых клеток к цитотоксическим препаратам (в случае рака молочной железы) или в качестве нетоксичного компонента при проведении комбинированной ле­карственной терапии (лейкозы, лимфомы, рак молочной и предстательной же­лезы).

Агонисты гипоталамических нейропептидов нашли применение в качестве регуляторов, воздействующих на рецепторы гормонально-зависимых тканей. Этот новый подход к гормональной блокаде иногда комбинируется с применением антагонистов гормонов. Последнее позволило получить клинически выраженный быстрый эффект при лечении рака предстательной железы и избежать кардиоваскулярной токсичности от применения эстрогенов.

Биологические средства и терапия рака.С момента открытия роли иммунной системы в контроле над развитием злокачественных процессов иммунологические подходы к лечению опухолей находились вне зоны исследований более двух деся­тилетий. Обработка уникальной комплексной информации о функции иммунной системы внушает определенные надежды относительно развития направления по использованию иммунных процессов как специфической интегральной части в систематизированных разработках терапии рака. С развитием гибридомной тех­ники с 1975 г. получено большое количество моноклональных антител к опухолеассоциированным антигенам при раке толстой кишки, легких, поджелудочной железы, меланоме, лейкозах и лимфомах. Необходимы дальнейшие клинические испытания для выяснения роли этих антител в качестве самостоятельных лечеб­ных агентов или связанных с токсинами (например, с токсином Pseudomonas) или с радиоизотопами, особенно с a-излучением.

Более ранние клинические исследования показали, что моноклональные ан­титела могут вызывать временные регрессии лейкозов и лимфом. С развитием техники по созданию рекомбинантных ДНК стало возможным клонирование ге­нов, ответственных за выработку высокоактивных лимфокинов, и получение вы­сокоочищенных биологически активных веществ в количествах, достаточных для клинических испытаний, в то время как ранее они были доступны лишь в мини­мальных количествах. Это фактор роста Т-лимфоцитов (интерлейкин-2), опухоль-некротизирующий фактор и интерферон. В экспериментальных системах биоло­гические факторы наиболее эффективны при небольших объемах опухолевых клеток, и поэтому их применение после хирургического вмешательства, облучения или во время ремиссии, вызванной химиопрепаратами, окажется важным направ­лением в дальнейших клинических исследованиях.

Противоопухолевые препараты являются иммунодепрессантами, и поэтому применение биологически активных веществ, вызывающих нормализацию иммун­ного статуса, в подобной ситуации было бы целесообразным. Очищенный интер­лейкин-2 (ИЛ-2) может использоваться в качестве средства, способного восста­навливать и увеличивать популяцию лимфоцитов, относящихся к лимфокинин-активированным клеткам (ЛАК-клетки), отличающихся от нормальных клеток-киллеров значительно более выраженной способностью к уничтожению аутологичных опухолевых клеток как у грызунов, так и у человека вне зависимости от их иммунной принадлежности. Совместное применение ИЛ-2 и ЛАК-клеток по­зволило получить положительный результат (выздоровление животных) в экспе­риментах на грызунах с метастазирующими опухолями.

В процессе изучения действия указанных средств у человека удалось полу­чить полную или частичную ремиссию при назначении больших доз препаратов больным с распространенными формами меланомы с метастазами, опухолями толстой кишки, легких и почек. Эти эксперименты позволяют надеяться на то, что ИЛ-2 и ЛАК-клетки явятся новыми формами биологических средств в тера­пии рака на ранних стадиях заболевания.

В ряде случаев положительный эффект оказывает местная неспецифическая иммунотерапия, в основе которой лежит феномен реакции гиперчувствительности замедленного типа в зоне расположения опухоли на коже. Инъекции вакцины Кальметта — Герена (БЦЖ) в зоны подкожных рецидивов при раке молочной железы или меланоме являются неплохим, хотя и редко используемым методом лечения местных рецидивов. Феномен замедленной гиперчувствительности может быть вызван и кожными аппликациями динитрохлорбензена (Dinitrochlorobenzene). При поверхностном плоскоклеточном раке и базалиоме кожи многократ­ные аппликации динитрохлорбензена дают такую же степень излеченности, как и местное применение 5-фторурацила.

У грызунов важную роль сенсорных клеток в модуляции иммунного ответа на воздействие опухолевых антигенов играют макрофаги. Успехи в изучении способов активации системы макрофагов связывают с левамизином, препаратом для лечения протозойных инфекций. Он усиливает подавленную функцию лимфо­цитов за счет стимуляции макрофагов и, связанный с 5-фторурацилом, значи­тельно снижает частоту возникновения рецидивов и повышает выживаемость при адъювантной химиотерапии рака толстой кишки.

Влияние массы опухоли на излечимость заболевания и величину тест-дозы. Скорость роста опухоли и ее размер обычно измеряются в виде логарифми­ческой величины. Например, у человека может быть клинически выявлена опу­холь при ее размере около 1 см, к этому времени опухоль содержит примерно 1 биллион клеток. В то же время для некоторых форм злокачественных новооб­разований количество опухолевых клеток 10¹² может уже приводить больного к смерти (летальная масса). Масса опухоли — важнейшая переменная величина, учитываемая при всех модификациях противоопухолевой терапии.

Хирургическое лечение.Масса первичной опухоли находится в прямой зави­симости от степени местной инвазии, а степень инвазии является довольно жест­ким показателем вероятности наличия отдаленных метастазов при большинстве злокачественных новообразований, особенно при раке толстой кишки, молочной железы и меланоме. В пределах данной гистологической формы опухоли ее мас­са — важнейший фактор излечимости процесса при хирургическом методе ле­чения.

Тест-доза и лучевое лечение.Для клинических нужд лучевой терапии кривая дозовой чувствительности данной формы опухоли может быть построена как функция дозы; чем больше масса опухоли, тем меньше вероятность устранения ее без значительного повреждающего действия на окружающие ткани. Кривая дозовой чувствительности лучевого воздействия представлена на 79-4. Фрак­ция выживающих клеток находится на логарифмической шкале против дозы об­лучения. Наклон экспоненциальной части кривой — средняя летальная доза — обычно обозначается До и является стандартным ориентиром. До — условная доза, необходимая для того, чтобы вызвать начало гибели клеток любой биоло­гической системы. Чем выше радиочувствительность клетки, тем круче кривая. Из-за случайного распределения лучевой энергии часть ее будет расходоваться на уже разрушенные клетки, часть пропадет вовсе. Согласно правилу Poisson распределения лучевой энергии, вместо ожидаемого разрушения всех клеток До уничтожит только 63% из них. Доза, которую необходимо подвести к очагу Для того, чтобы дополнительно разрушить 37% оставшихся клеток, называется Д₃₇ и считается индексом радиочувствительности. Для большинства клеток значения индекса радиочувствительности лежат в диапазоне 0,80—2 Гр (80—200 рад). Фракция выживающих клеток после двух средних летальных доз составит 37% от исходных 37, т. е. 13,7%, а после трех — 5,1% и т. д. На практике логариф­мическая кривая не является строго прямой линией: прежде чем кривая станет экспоненциальной, ей предшествует линия подъема. Для строго экспоненциаль­ной линии Д₀=Д₃₇. Линия подъема отражает те дозы, при которых клетки могут восстанавливаться от лучевых повреждений. Доза, при которой кривая становится экспоненциальной, является пороговой (Д_q). Восстановление лучевых поврежде­ний возможно в течение 2 ч после облучения. Идентификация восстановительного периода для Д_q, Д₀ и Д₃₇ и механизмы репаративных процессов являются важ­нейшими клиническими аспектами для разработки методов фракционного облу­чения и комбинированного лучевого воздействия в сочетании с лекарственными средствами.

Дозовая чувствительность (тест-доза) и химиотерапия.Химиотерапия впер­вые была предложена как резервное средство для лечения распространенного опухолевого процесса, когда хирургическое вмешательство и облучение уже ис­черпали свои возможности. В большинстве случаев химиотерапия может умень­шить количество опухолевых клеток от 2 до 3 логарифмов и вызывает лишь не­большое паллиативное действие даже у больных с количеством опухолевых кле­ток 10 ^.Следует учитывать и тот факт, что почти все химиопрепараты действуют на клетки опухоли, находящиеся либо в фазе роста, либо деления, тогда как мно­гие клетки находятся вне этих состояний и поэтому не являются мишенями для воздействия большинства лекарственных средств. При распространенных мета­статических поражениях тщательного уничтожения опухолевых клеток добиться невозможно даже в случаях лекарственно-чувствительных злокачественных ново­образований.

Цитотоксическое действие противоопухолевых препаратов подчинено стро­гому правилу: они разрушают не столько определенное число опухолевых клеток, сколько определенную фракцию. Курс химиотерапии, ведущий к уничтожению 10³ опухолевых клеток, уменьшит массу опухоли с 10¹⁰ до 10⁷ или с 10⁵ до 10². Большинство известных противоопухолевых препаратов (применяемых в каче­стве монотерапии) обладают ограниченной противоопухолевой активностью. Смысл фракционного цитотоксического действия заключается в том, чтобы эф­фективно уничтожить популяцию опухолевых клеток, чувствительных к химиопрепарату. Это необходимо учитывать при увеличении доз в случае низкой толе­рантности организма больного к действию препарата или при лечении новооб­разования с небольшим количеством чувствительных клеток в дозах, безвредных для нормальных органов и тканей. По сравнению с нормальными опухолевые клетки являются более чувствительными к цитотоксическому действию противо­опухолевых средств. Клинические исследования, дополняемые экспериментами, проводимыми на животных, показывают, что при достаточной степени различия цитотоксического действия лекарственных веществ на опухолевые и нормальные клетки можно избежать побочного воздействия препаратов на костный мозг, желудочно-кишечный тракт, нередко наблюдаемого даже у лиц с лекарственно-чувствительными формами новообразований.

79-4. Кривая дозовой чувствительности лучевого воздействия ( текст).

По реакции на химиопрепараты опухолевые клетки условно можно подразде­лить на три класса ( 79-2). Первый класс— это клетки с активным рос­том, они наиболее чувствительны к воздействию химиотерапии. Второй — попу­ляция клеток, в данный момент не делящаяся, но способная к делению, т. е. на­ходящаяся в фазе G₁ и G₀ клеточного цикла. Эта популяция менее чувствительна, чем первая, к противоопухолевым средствам, особенно к влияющим на клеточное размножение метаболитам. Вместе с тем следует помнить, что этот тип резистентности нередко носит временный характер. И, наконец, третий класс клеток, не­способных к делению, но являющихся неотъемлемой частью массы опухоли вплоть до своей гибели. Кривые тест-дозы токсичности и терапевтического эффекта при раке по форме являются крутыми. В ходе некоторых экспериментов на грызунах снижение дозы на 20% вело к уменьшению лечебного эффекта на 50%. Эти данные получены в результате изучения действия дозировки препарата при состав­лении эффективной комбинации лекарственных средств. В большинстве вариантов комбинаций эффективных химиопрепаратов, составленных с целью уменьшить токсическое воздействие каждого из них, наблюдается также и уменьшение ле­чебного воздействия. Дозовый эффект химиотерапии требует введения необхо­димого количества препарата в течение определенного отрезка времени. Так как большинство химиотерапевтических средств оказывает токсическое действие на делящиеся клетки, между курсами должны соблюдаться интервалы, достаточные для восстановления популяции клеток нормальных органов и тканей. Чаще всего это касается клеток костного мозга, для обновления которых у человека необхо­димо от 18 до 28 дней. Продолжительные перерывы между курсами химиотера­пии, даже если препараты вводятся в полной дозе, уменьшают дозовый эффект регрессии опухоли и могут вызвать развитие постоянной лекарственной устой­чивости. Это было доказано на экспериментальных моделях и в условиях клини­ческой практики в случаях острого миелолейкоза, болезни Ходжкина и мелко­клеточного рака легкого.

С тех пор как эффект воздействия большинства программ лекарственного лечения регистрируется на основе определенного уровня фиксированной дозы, желательно уменьшить ad hoc повреждения при использовании специфических режимов введения лекарственных средств в клинике с целью успешного приме­нения во всех типичных случаях эффективной лечебной программы.

Хирургическое лечение.В настоящее время хирургический метод лечения по-прежнему остается основным в лечении ранних форм рака, тем не менее мно­гие операбельные опухоли не могут быть удалены полностью, и даже в тех слу­чаях, когда это удается сделать (под контролем границ резекции и состояния лимфатических узлов) возможно наличие микрометастазов вне опухолевого поля. Это положение может быть наилучшим образом проиллюстрировано на примере рака толстой кишки и молочной железы. Вовлечение в метастатический процесс лимфатических узлов при раке молочной железы (стадия II) и раке толстой кишки (стадия С по Duke) являются показателем потенциала метастазирования опухоли, и ему, как правило, соответствуют показатели выживаемости менее 5 лет в случаях без дополнительных методов лечения. Расширение объема опера­тивного вмешательства в этих случаях не ведет к улучшению результатов. Не­большие операции, например туморэктомия, в сочетании с лучевым воздействием на молочную железу позволяют получить такой же клинический эффект, как и различные модификации радикальной мастэктомии. Наряду с уменьшением ра­дикальности операции растет количество комбинированных хирургических под­ходов, к примеру органосохраняющая операция при саркоме конечности.

Лазерная хирургия.Лазерная хирургия — еще один путь удаления добро­качественных и злокачественных поражений. Биологический эффект лазерной хирургии с использованием С02-лазера уникален. Лазерное излучение при своем воздействии на любые биологические объекты практически не рассеивается. При хорошо сфокусированном лазерном пучке иссечение может быть выполнено с ми­нимальным повреждением соседних тканей. В сочетании с применением микро­скопа лазерная хирургия отличается высокой точностью. Биологические жидкости под действием лазера не коагулируются, а испаряются. Кровеносные и лимфа­тические сосуды до 0,5 мм вдиаметре закупориваются. Все это делает травма­тическое воздействие операции минимальным, ускоряет заживление раны и умень­шает время пребывания в стационаре. Основным недостатком лазерной хирургии является невозможность закрытия просвета более крупных сосудов, а следова­тельно, и расширения объема операционного поля. Лазер на основе двуокиси углерода используется при иссечении новообразований в области головы, шеи и трахеобронхиального дерева. В последнем случае операция выполняется с учетом глубины проникновения лазерного излучения для того, чтобы избежать перфо­рации. В настоящее время этот метод оценивается с точки зрения возможности применения его для лечения опухолей мозга.

При закрытии просвета трахеобронхиального дерева или пищевода опухолью разрушение новообразования с помощью лазера, выполненное с применением жесткого эндоскопа, не приводит к полному излечению, но значительно облегчает жизнь больного. Лазерной хирургии предпочтение отдается также в случае ле­чения пациентов с заболеваниями системы свертывания крови и тяжелобольных.

Основными осложнениями действия лазера являются воздействие термиче­ского фактора и световое воздействие на глаза оперирующего персонала, однако оба они легко устранимы.

При определении стадии опухолевого процесса у первично обратившихся больных хирурги нередко отдают предпочтение инвазивным методам, таким как лапаротомия при болезни Ходжкина и других лимфомах ( гл. 294); лапаротомия применяется также для контроля за динамикой процесса при раке яичника и толстой кишки. Выбор этих методов всегда основывается на особенностях кли­нического течения заболевания, и решение никогда не принимается хирургом самостоятельно, а лишь после консультации с врачом другой специальности или после консилиума.

В настоящее время в связи с развитием комбинированных методов лечения резко сужены показания для таких калечащих операций, как гемикорпорэктомия, резекция костей таза и радикальные операции в области головы и шеи. Подобные операции предлагаются больным с распространенным местным опухолевым про­цессом, когда никакие другие лечебные воздействия не могут быть. применены. Если больной хорошо понимает степень возможного увечья после операции, тща­тельное обследование не выявило отдаленных метастазов, вероятность рецидива невелика, операция технически выполнима, то шанс сохранить жизнь больному может перевесить. Эти проблемы решаются индивидуально больным, его семьей и врачом. В настоящее время удалось достичь некоторых успехов в реконструк­тивной хирургии головы, шеи и области таза; появились протезы более удобной конструкции. Возможно, все это сделает обширные калечащие операции более приемлемыми.

Лучевая терапия.Другим методом лечения локализованных форм опухолей служит облучение. Теоретически лучевая терапия предполагает полную гибель опухолевых клеток в очаге поражения, тогда как окружающие нормальные ткани должны остаться либо совсем не поврежденными, либо с минимальными струк­турными и функциональными нарушениями. Поэтому различие в радиочувстви­тельности между опухолевыми и нормальными тканями является важным фак­тором, определяющим успех лечения и прежде всего зависит от способности нор­мальных и опухолевых клеток к внутриклеточному восстановлению и от способ­ности непораженных органов функционировать при частичном повреждении. Опухоль считается радиочувствительной, если толерантность окружающих тка­ней в два раза превосходит лечебную дозу. Однако при поражении легких опу­холью даже с высокой радиочувствительностью (30 Гр или 3000 рад) нельзя ожидать хорошего клинического эффекта, так как здоровая ткань легкого еще более чувствительна к действию облучения. Аналогично нормальным тканям, различные новообразования имеют неодинаковую радиочувствительность; одни разрушаются при дозе в несколько сотен рад, другие — резистентны к воздей­ствию и в дозе 10000 рад (100 Гр). Заметим, что колебания чувствительности к ионизирующему излучению могут наблюдаться и при одной и той же форме опу­холи.

Типы оборудования для лучевой терапии.Термин «Х-лучи», «рентгеновские лучи», применяется для обозначения электромагнитного ионизирующего излуче­ния, получаемого при помощи приборов, в которых g-лучи образуются из искус­ственных или естественных элементов, например радия или кобальта-60. Эти вещества дают излучение с очень короткой длиной волны, но с высокой прони­кающей способностью в материалах с низкой мол. массой (вода и биологические ткани) и хорошо задерживающимися веществами с высокой мол. массой (сви­нец). Действие ионизирующего излучения связано с образованием свободных радикалов воды в среде микроокружения клеток. Свободные радикалы и оксиданты взаимодействуют с молекулами ДНК, вызывая большое количество раз­нообразных нарушений и повреждений ее структуры. Точные механизмы повреж­дений, вызываемых Х-лучами, пока остаются нераскрытыми. Однажды возникшие нарушения нуклеотидных последовательностей ведут к изменениям транскрипции, дефектам восстановительных функций и в итоге к гибели клетки.

В настоящее время лучшие приборы для глубокого воздействия излучения — это аппараты мощностью в диапазоне 200—250 кВ, называемые аппаратами киловольтажного уровня. Энергетический уровень, называемый супервольтажным, достигается в приборах мощностью в 2—10 MB; мегавольтажный—свыше 10 MB.

Источники g-излучения обладают энергией порядка 1 MB, а случайно от­крытый изотоп кобальта — кобальт-60 (Со) имеет энергию излучения около 1,4 MB. Однако небольшое содержание Со не дает возможности использовать этот источник излучения для создания действительно супервольтажного прибора.

Глубокого проникновения в ткани, характерного для супервольтажных из­лучателей, можно добиться, только удалив излучатель на значительное расстоя­ние от больного (от 70 см до 1 м). Так как при увеличении расстояния от источ­ника излучения интенсивность воздействия уменьшается, то для получения хоро­шего клинического эффекта на расстоянии 1 м при непродолжительном времени воздействия необходимы соединения с очень большим содержанием ⁶⁰Со (от 7,4•10¹³до 11,1•10¹³Bq или 2000—3000 Ci). Соединения с меньшим количе­ством ⁶⁰Со и действующие на расстоянии 50 см и менее нельзя отнести к супер­вольтажным, хотя лечебное воздействие потока их g-лучей сравнимо с таковым супервольтажных излучателей. Для генерации излучения с высокой энергией без большого напряжения применяются линейные ускорители, выпускаемые в виде коммерческих приборов мощностью от 4 до 10 MB. Аналогичным образом действуют иbтроны, ускоряющие электроны по замкнутому кругу в вакуумной трубке до энергии от 18 до 30 MB. В настоящее время в терапии рака оборудо­вание с мегавольтным излучением почти полностью вытеснило киловольтные излучатели. Источники мегавольтной энергии позволяют подводить к опухоли более высокие дозы облучения, действие которого не зависит от глубины распо­ложения очага поражения, так как практически отсутствует отрицательное влия­ние на кожные покровы и рассеивание пучка сведено к минимуму. Наиболее широко применяются линейные ускорители от 4 до 35 MB и кобальтовые источ­ники излучения. Линейные ускорители позволяют получать более четко сфоку­сированный пучок излучения, чем кобальтовые устройства. Кроме того, линей­ные ускорители позволяют получать направленный электронный пучок с интер­валом действия от 0,25 до 0,5 см на каждый мегаэлектронвольт энергии излуче­ния, что практически предотвращает рассеивание его .тканями и ведет к тому, что ткани, расположенные глубже опухоли, находятся вне зоны действия ра­диации.

Электронный пучок с небольшой глубиной проникновения оказался полез­ным при интраоперационном способе облучения; в этом случае радиация не дей­ствует на нормальные ткани и органы, расположенные дистальнее удаляемого объекта.

Существуют и другие формы излучения частиц с более выраженной, чем у электронов, проникающей способностью, имеющие весьма полезные физические и биологические свойства для терапии опухолей. К ним относятся быстрые ней­троны, такие целенаправленные частицы, как протоны и ионы гелия, отрицатель­ныеp-мезоны, обладающие более интенсивным характером распределения энер­гии на единицу пройденного в ткани пути (линейное распределение энергии), чем фотоновое излучение. Теоретическое обоснование более эффективного био­логического действия частично связывается с более низким уровнем эффекта оксигенации (ЭО), что позволяет более эффективно воздействовать на фракцию опухолевых клеток в состоянии гипоксии. В клинических испытаниях использу­ются быстрые нейтроны, полученные специально созданными для медицины ге­нераторами. Предварительные результаты свидетельствуют о некоторых успехах в лечении опухолей области головы и шеи, получены четкие доказательства эф­фективности их применения при раке слюнных желез. Попытки избежать повреж­дающего воздействия на нормальные ткани привели к разработке фракционных режимов облучения, включая и интраоперационное облучение у больных с ново­образованиями в брюшной полости, когда непораженный кишечник как бы уда­ляется из облучаемого поля.

В США и Японии в процессе клинических испытаний было показано, что при интраоперационном облучении, в частности, больных раком желудка и под­желудочной железы целесообразнее использовать режим фракционирования дозы, а не условий облучения, однако эффект такого лечения на показатели выживае­мости пока неизвестен.

Дозы облучения принято измерять в единицах, называемых грэй (Гр) (1 Гр=100 рад. 1 рад=0,01 Гр). Эти единицы свидетельствуют о количестве поглощенной энергии на единицу объема ткани. Биологический эффект облучения зависит от времени воздействия и дозы фракции. Обычно фракционная доза составляет 10 Гр (1000 рад) в течение одной недели, разделенная на фракции от 1,5 до 2,5 Гр (от 150 до 250 рад). При использовании киловольтных источни­ков излучения для достижения девитализирующей дозы требуется длительный период воздействия и значительное количество фракций облучения, что не всегда возможно из-за побочного действия на кожные покровы. Мегавольтное излуче­ние и менее продолжительно, и позволяет подводить к опухоли более высокие фракционные дозы, поэтому направление по его применению продолжает разви­ваться и тщательно изучается.

Средства, увеличивающие чувствительность опухоли к действию ионизирую­щего излучения, цитостатики.Как было показано, опухоль содержит фракцию клеток, находящихся в условиях гипоксии, так как при увеличении объема опу­холи не происходит адекватного снабжения ее кровью. Под воздействием потока ионизирующего излучения свободные радикалы кислорода связываются с обра­зующимися продуктами, и поэтому лучевая терапия тем эффективнее, чем выше оксигенация опухоли. В экспериментальных исследованиях показано, что от раз­мера фракции клеток опухоли, находящихся в состоянии гипоксии, зависит сте­пень неэффективности местного лучевого воздействия. Усилия, направленные на уничтожение гипоксических клеток, привели к использованию веществ, повышаю­щих чувствительность клеток в состоянии гипоксии к действию ионизирующего излучения. Наиболее эффективными оказались 2-нитроимидазолы, которые, не­смотря на плохое кровоснабжение, накапливаются в центральных отделах опу­холи. Метронидазол и другой дериват — мизонндазол (Misonidazole) эффектив­ны при новообразованиях у животных. Эти препараты связываются вместо кис­лорода в местах повреждений ДНК, вызванных излучением. В опытах in vivo и in vitro доказано, что они действительно повышают радиочувствительность клеток в состоянии гипоксии. Производные 2-нитроимидазола не влияют на чув­ствительность клеток с нормальным уровнем оксигенации, и поэтому происходит увеличение разрыва пороговой чувствительности между нормальными и опухо­левыми клетками. К сожалению, в клинике применение средств, повышающих чувствительность гипоксических клеток к ионизирующему излучению, ограничено их выраженной нейротоксичностью.

В настоящее время на ранних стадиях клинических испытаний находятся новые средства, проводятся исследования по применению различных доз, режимов фракционирования для уменьшения побочного действия с использованием пре­паратов с меньшими липофильными свойствами.

Существует еще одна группа веществ, не повышающих радиочувствитель­ность гиноксических клеток, но вместе с тем улучшающих эффект лучевого воз­действия. Одни из них, например, истощают запас тиоловых групп. Все клетки содержат тиоловые группы, часть из которых не связана с белками. Тиоловые группы предохраняют ДНК от лучевых повреждений. Такие препараты, как N-этилмалеимид (N-ethylmaleimide) или бутионин-сульфоксимин (Buthionine sulfoximine), могут изменить чувствительность клеток к радиации.

Некоторые вещества являются радиопротекторами и теоретически могут предохранять нормальные ткани от побочного действия ионизирующего излуче­ния. Однако пока синтезирован только один радиопротектор — сульфгидрильный препарат этиофос. В опытах на животных показано, что он предохраняет в равной степени и нормальные, и опухолевые ткани. Способностью повышать чувстви­тельность нормальных и опухолевых клеток к действию радиации обладают также цитотоксические препараты. Целый класс веществ, повышающих радиочувстви­тельность, составляют аналоги пиримидина, особенно бромдиоксиуридин (Bromodeoxyuridine) и йоддиоксиуридин (iododeoxyuridine), используемые в нецитотоксических дозах. Увеличение радиочувствительности связано с замещением тимидина"ДНК на галогеновые соединения пиримидина. Клинические испытания на опухолях мозга с использованием длительного внутривенного введения этих препаратов дали обнадеживающие результаты. Как показало изучение очага поражения и показателей выживаемости, в некоторых случаях мелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы II стадии целесообразно сочетанное при­менение цитотоксических доз противоопухолевых препаратов и облучения. В то же .время следует помнить, что при сочетанием использовании лучевого лечения и таких препаратов, как адриамицин, дактиномицин и блеомицин, токсическое действие на кожу, сердце и легкие усиливается.

Гипертермия.Чувствительность клеток к нагреванию в диапазоне 43—45°С увеличивается при низких значениях рН среды, гипоксии, плохого кровоснабже­ния и питания, т. е. в условиях, характерных для центральных отделов многих опухолей. Оказалось, что опухолевые клетки гораздо более чувствительны к по­вышенным температурам, чем нормальные. Нагревание приводит к гибели клет­ки в фазе S, наиболее резистентной фазе клеточного цикла к воздействию иони­зирующего излучения. В экспериментах на животных сочетанное воздействие гипертермии и радиации дает более выраженный противоопухолевый эффект и в некоторых случаях позволяет снизить дозы облучения. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что действие гипертермии включает также и угне­тение процессов репарации повреждений, вызванных ионизирующим излучением. В настоящее время известно только три направления для создания и использо­вания локального действия гипертермии на опухоль (микроволны, ультразвук, радиочастотные излучатели) вне зависимости от ее размеров и глубины располо­жения, а также термометрической техники измерения температурного воздейст­вия. Потенциал гипертермии в лечении рака ясен. Федеральное Аптечное управ­ление США одобрило применение микроволновой гипертермии в сочетании с фотоновой радиотерапией, и не исключено, что в недалеком будущем будут про­водиться важные клинические испытания. Гипертермия также повышает чувстви­тельность опухоли к химиопрепаратам, в связи с чем необходимо развивать кли­нические исследования по использованию общей гипертермии в различных ком­бинациях (химиопрепараты, ионизирующее излучение), с тем чтобы расширить возможности этого метода лечения применительно к локализованным формам опухоли.

Фотосенсибилизирующая терапия.Новым методом лечения локализованных злокачественных опухолей является фотодинамическая терапия (ФДТ), представ­ляющая собой комбинацию светового излучения видимой части спектра и нецитотоксической лекарственной терапии. Препараты, сорбирующие световые волны (гематопорфирины), селективно накапливаются опухолевыми клетками, которые затем погибают под воздействием световых волн определенной длины. Замеча­тельный результат был получен в опытах на человеке и грызунах с поверхност­ными опухолевыми поражениями, например, кожи, трахеобронхиального дерева, в которых на клеточные элементы новообразований, сенсибилизированных гематопорфиринами, воздействовали лазерным облучением с нужной длиной волны. Эксперименты на грызунах продемонстрировали, что при световом действии на все отделы брюшной полости можно достичь полной резорбции асцитных форм опухолей. ФДТ является нетоксичным методом противоопухолевой терапии, но, подобно лучевому лечению, имеет те же ограничения, так как для достижения успеха необходимо, чтобы все опухолевые клетки подвергались воздействию света, что невозможно в случае циркулирующих опухолевых клеток.

Выбор метода лечения локализованных форм опухоли.Облучение с приме­нением сложной аппаратуры предпочтительней оперативного вмешательства, так как по сравнению с последним причиняет меньшее увечье при одинаковых результатах лечения. Выбор метода лечения во многом зависит от тактики, при­нятой в данном медицинском учреждении. Например, любой вариант лечения 1 стадии рака шейки матки дает одинаково хорошие отдаленные результаты ле­чения. При локализованной форме рака голосовых связок предпочтение отдается облучению, так как этот метод позволяет получить хорошие результаты и сохра­нить голосовые связки. Для лечения стадий А и Б рака предстательной железы также желательно использовать лучевое воздействие, так как эффективность его равна хирургическому, но последнее сопровождается значительно большим ком развития импотенции. У женщин при размерах опухоли молочной железы менее 4 см в диаметре лучшие результаты дает туморэктомия, а затем облучение на молочную железу и подмышечные лимфатические узлы (в том случае, если данное медицинское учреждение располагает соответствующим оборудованием). При низко расположенных и поверхностных поражениях прямой кишки весьма эффективно изолированное облучение на опухолевый очаг в небольших дозах, не вызывающих изъязвления; в случаях же опухолей большого размера для достижения хороших результатов облучение необходимо сочетать с оперативным лечением и химиотерапией. При плоскоклеточном раке прямой кишки сочетанная лучевая и химиотерапия вытеснила применение брюшно-промежностной резекции прямой кишки и выполнение колостомы, так как выживаемость при обоих ва­риантах лечения одинакова. Вместе с тем в некоторых случаях следует отказаться от необдуманного послеоперационного использования облучения. Так, при раке молочной железы облучение на грудную стенку и зоны лимфооттока после радикальной мастэктомии не влияет на выживаемость, но приносит больной допол­нительные страдания. Если отдаленные метастазы отсутствуют, местные рециди­вы заболевания возникают редко, в случаях же их появления будет оправдано как облучение, так и химиотерапия. При раке яичника стадии IIB (распростра­нение опухолевого процесса в пределах малого таза) лучевая терапия неэффек­тивна, поэтому в схему лечения необходимо включать и химиопрепараты. Весьма сомнительна польза от лучевого лечения рака яичника III стадии (распростра­нение опухоли по брюшной полости). За редким исключением рутинное облуче­ние неэффективно и при раке легкого. В случае мелкоклеточного рака легкого целесообразен только комбинированный подход с использованием облучения и эффективных химиопрепаратов. В настоящее время лицам, страдающим раком яичек (исключая семиному), после выполнения лимфаденэктомии облучение забрюшинной области не проводят. При оперативном лечении I стадии рака тела матки нет необходимости в выполнении рутинного до- и послеоперационного облучения.

Химиотерапия.Одним из наиболее важных достижений экспериментальной химиотерапии опухолей, начатой в 60-х и реализованной в 70-х годах, является демонстрация возможностей излучения больных некоторыми формами опухолевых заболеваний при помощи лекарственных средств. Основная начальная цель лю­бой программы интенсивной химиотерапии совпадает с таковой при хирургиче­ском и лучевом методах лечения локальных форм опухолей. Она состоит в том, чтобы добиться исчезновения всех клинических проявлений болезни, т. е. полной ремиссии. Длительность непродолжительных при любом виде терапии периодов, во время которых у больного отсутствуют признаки заболевания, служит пока­зателем степени уменьшения количества опухолевых клеток. Этот показатель успешного лечения имеет действительную силу. Показатели выживаемости со­измеряются с длительностью периода полной ремиссии при метастатическом про­цессе и в тех случаях, когда сравнивается действие сочетания лекарственных препаратов с действием какого-либо одного из них. Злокачественные опухоли могут быть систематизированы по степени эффективности системной химиотера­пии. Формы злокачественных новообразований, при которых химиотерапевтическое лечение обладает выраженным клиническим действием, перечислены в табл. 79-5. В некоторых случаях лечение эффективно даже при очень больших количествах опухолевых клеток. Но, как правило, наилучшие результаты можно получить лишь при использовании сочетаний различных препаратов. Длитель­ность периодов ремиссии после прекращения лечения может достигать 15 лет при таких заболеваниях, как болезнь Ходжкина, острый лейкоз у детей, диффуз­ная крупноклеточная лимфома, опухоли яичек. Принимая во внимание большие размеры опухоли у большинства больных к началу клинических проявлений забо­левания (±10¹¹ клеток), следует считать эти результаты действительно выдаю­щимися. Для каждой болезни существуют свои паузы. Например, для таких зло­качественных быстрорастущих опухолей, как хорионэпителиома, лимфома Беркитта, диффузная крупноклеточная лимфома, удовлетворительными считаются ремиссии продолжительностью около 2 лет от окончания цикла лечения, в то вре­мя как при болезни Ходжкина, остром лейкозе у детей, раке молочной железы и яичек — более 4 лет. Широкое использование эффективных лечебных программ привело к увеличению показателей выживаемости и соответственно уменьшению смертности при болезни Ходжкина и других лимфомах, опухолях яичек, ново­образованиях у детей, в том числе и острых лейкозах, а также раке яичника и молочной железы у женщин в пременопаузе. Варианты химиотерапии с умерен­ной активностью, но приносящей значительное облегчение больному, представ­лены в табл. 79-6;. однако при наличии метастазов добиться излечения этими средствами, как правило, невозможно. Длительные наблюдения доказали целе­сообразность применения химиотерапии при немелкоклеточном раке легкого, опу­холях в области головы и шеи, что вызвало значительные изменения клинической картины в большинстве случаев этих заболеваний. Опухоли, представленные в табл. 79-7, обычно считаются резистентными, но тем не менее и при их лечении можно добиться выраженного паллиативного эффекта. При достаточном опыте врач и в этих случаях сможет подобрать соответствующие препараты. Так, ис­следования по применению адъювантной терапии 5-фторурацилом с левамизолом показали статистически достоверное увеличение периодов ремиссии (время без рецидивов болезни) и повышение уровня выживаемости до 4 лет при раке толстой кишки (стадии В₂ и С по Duke), а также при сочетании химиотерапии и облуче­ния в случае не подлежащих резекции опухолей поджелудочной железы. Эти результаты были подтверждены анализом выживаемости на больших группах больных.

Применение биологических средств — интерклейкина-2 и активированных лимфоцитов — вызывает выраженную регрессию метастазов у больных раком толстой кишки, почек, легких и меланомой. Единичные наблюдения по примене­нию моноклональных антител в лечении рака толстой кишки, поджелудочной железы и меланомы свидетельствуют о положительном эффекте воздействия.

Пролонгированная инфузионная химиотерапия.Два технических достиже­ния пробудили интерес к методологии доставки химиопрепаратов к очагам опу­холевого поражения: совершенствование методов инфузии и разработка чувствительных способов измерения активности самих препаратов и их концентрации в клетках-мишенях в пределах биологически активных концентраций. Химиоте­рапия, ставящая своей целью воздействовать на определенный орган, обещает значительные успехи и в качестве составной части мультимодального лечения, так как. возможно, будут разработаны способы доставки препаратов в более вы­соких концентрациях в течение длительного периода. Такой подход позволит решить фармакокинетические проблемы, возникающие при использовании препаратов с коротким периодом активности и связанные с клеточной кинетикой, т. е. с необходимостью воздействовать препаратами в нужной концентрации в опреде­ленную фазу клеточного цикла. Чтобы избежать систематического токсического воздействия при перфузии печени, следует выбирать те препараты, которые инактивируются нормальной печеночной тканью. Однако в настоящее время пока остается неясным преимущество пролонгированных внутривенных инфузий по сравнению с однократным или кратковременным введением противораковых средств. Исключение составляет сочетанное применение пролонгированных ин­фузий бромдиоксиуридина и йоддиоксирудина с облучением при лечении глиом. Вновь стала применяться внутриартериальная терапия при раке прямой кишки с метастазами в печень. Несмотря на то что при этом как будто бы происходит увеличение показателей излеченности, большинство исследований не проконтро­лированы в той мере, чтобы рекомендовать этот, пока экспериментальный, вид терапии для широкого применения в клинике. Комбинированная терапия, соче­тающая инфузий 5-фтордиоксиуридина (5-fluorodeoxyuridine) с наружным облу­чением области печени, представляется более удачным способом лечения, чем хирургический. Определенные успехи достигнуты и в области разработки спо­собов переключения кровотока печени с целью более интенсивного кровоснабже­ния метастазов путем использования сосудосуживающих средств. Для достиже­ния эффективной концентрации химиопрепаратов в очагах опухолевого пораже­ния печени создана особая лекарственная форма в виде крахмаловых гранул, скапливающихся в сосудах метастатических узлов, а затем растворяющихся под действием амилазы. Необходимо продолжать исследования, разработку подходов к хирургическому удалению метастазов печени с последующей инфузионной те­рапией для борьбы с минимальными остаточными проявлениями метастатической болезни.

Таблица 79-6. Заболевания, при которых химиотерапия характеризуется умеренным эффектом

Доступны только для исследовательских работ.

Препараты, проявляющие наибольшую активность при сочетании с хирургическим уда­лением опухоли, лучевой терапией или тем и другим методами (первичная муль.тимодальная терапия).

Источник: из Медицинского письма (15.02.85 г.).

Таблица 79-7.Заболевания, при которых химиотерапия наименее эффективна

, Доступны только для исследовательских работ.

Клинически эффективны только у больных с местными опухолями, не подлежащими резекции.

При раке яичников успешным оказалось внутрибрюшинное введение химио­препаратов (особенно жиронерастворимых, имеющих крупные молекулы) с ис­пользованием техники диализа, обеспечивающих быстрое действие многих ле­карств и медленное их выведение из брюшной полости. Пока этот способ — экс­периментальный, применяемый на ранних стадиях заболевания.

Для длительного контролируемого введения лекарственного вещества ис­пользуются имплантированные потые эластические волокна с самоуплотняю­щимися силиконовыми перегородками, что уменьшает к возникновения ин­фекции, связанный с катетеризацией центральных вен. Выход за пределы сосуда во время инфузий через поры остается пока неразрешимой проблемой при при­менении таких препаратов, как адреамицин. Некоторые новые портативные инфузионные системы могут быть использованы с целью питания. Полностью имплантированная инфузионная система, продвигающаяся с помощью внутреннего фторуглеродного источника энергии, является эффективным средством в оценке прямого лечебного воздействия на орган. Имплантируемые потые волокна и ппособления для инфузий уже допускают большую вариабельность при проведении экспериментальных работ и более удобны для больного.

Хирургическое лечение и облучение в качестве дополняющего средства у пациентов с прогрессирующим опухолевым процессом.Оперативное вмешатель­ство и облучение — признанные методы лечения локализованных форм опухоле­вого поражения, но значение их сочетанного применения существенно повышает­ся при лечении больных с распространенными метастазами, принося облегчение или излечивая болезнь. Единичные метастазы в мозг, например, должны удалять­ся хирургическим путем, особенно, если это возможно, у молодых людей, так как без подобной попытки велика вероятность быстрого смертельного исхода. Мета­стазы различных сарком в легкое должны иссекаться даже в случаях множест­венных очагов поражения, особенно у больных новообразованиями с длительным периодом удвоения. Удаление метастазов в легкие необходимо и при опухолях яичек, так как вследствие их гетерогенности высока вероятность развития мета­стазов из тканевого зачатка, резистентного к лекарственным средствам. Резек­ция локальных метастазов рака толстой и прямой кишки улучшила отдаленные результаты лечения у 25% больных. Анализ этих результатов и полученная в дальнейшем информация о биохимии метастазирования нарушила универсаль­ные пессимистические представления о перспективах лечения рецидивов болезни. В случае ракового поражения яичников не оправдала себя частичная резекция опухоли, выполнявшаяся с целью уменьшения ее массы для повышения эффек­тивности последующей химиотерапии. Не влияла на результаты химиотерапии и частичная резекция опухоли при раке яичек, выполненная как этап клиниче­ского эксперимента на группе больных.

К хирургам часто обращаются с просьбой облегчить страдания обреченного больного, когда становится очевидным, что другие методы лечения безуспешны. Часто к операции очень велик, но возможность облегчить страдания человека и возвратить его домой, чтобы провести там последние дни жизни, делают такие операции возможными. Облегчить таким образом состояние больного удается, например, при кишечной непроходимости, вызванной раком яичника или подже­лудочной железы, при желудочно-кишечном кровотечении и нарушениях моче­отделения, а также для уменьшения болевого синдрома в нейрохирургии. Нередко от главного врача зависит решение о возможности выполнения такой паллиатив­ной операций.

При высокой радиочувствительности опухоли может оказаться эффективной лучевая терапия, уменьшающая размеры опухолевого поля в очаге первичной опухоли у больных с обширными метастазами и способная повысить чувствитель­ность опухолевых клеток к действию химиопрепаратов (например, при некоторых типах лимфом). В случае системного поражения (например, лейкоз или мелко­клеточный рак легкого) к моменту постановки диагноза в качестве дополняющего химиотерапию лечения можно применить профилактические курсы облучения на головной мозг и его оболочки до того, как их поражение будет выявлено кли­нически. Этот подход оказался успешным и привел к увеличению периодов ре­миссии. У больных с метастазирующими опухолями паллиативная радиотерапия имеет много точек приложения. В критических ситуациях облучение можно со­четать с химиотерапией и предотвратить угрозу сдавления верхнего средостения или уретры у больных, страдающих лекарственно-устойчивыми формами лимфом и рака яичка соответственно. Облучение приносит быструю и действенную по­мощь при болях в костях и примененное в качестве профилактического на опор­ные кости может предотвратить переломы. В этих случаях основное лечение проводится химиопрепаратами, а поле действия ионизирующего излучения долж­но быть выбрано в соответствии с предполагаемыми размерами очага поражения. В случае уже имеющихся в опорных костях остеолитических очагов поражения более 2,5 см, особенно при вовлечении коркового слоя, лучевая терапия просто необходима. Облучение головного и спинного мозга также служит примером успешного паллиативного действия облучения, раннее и эффективное применение которого поможет предотвратить катастрофически нарастающие неврологические осложнения в последние месяцы болезни.

Есть основание полагать, что снижение смертности от наиболее частых форм злокачественных опухолей внутренних органов у больных со склонностью к воз­никновению рецидива при лечении только хирургическим путем или облучением связано с проведением системной до- и послеоперационной химиотерапии.

Мультимодальная терапия в свое время начиналась в сочетании стандартных хирургических или/и лучевых методов лечения с применением новых системных химиопрепаратов без каких-либо модификаций. Этот способ, во многих случаях оказавшийся эффективным, отличался, кроме того, и достаточной токсичностью. В настоящее время произошла эволюция в подходе к мультимодальному лечению в том отношении, что каждый его компонент используется с максимальной эффек­тивностью и минимальной токсичностью. Такой подход не только повысил выжи­ваемость, но и значительно изменил методики локального контроля опухоли и степени болевого синдрома при многих формах рака. Особенно выражен эффект системной химиотерапии у больных с уже выявляемыми метастазами. Например, при хорионэпителиоме химиотерапия вытеснила гистерэктомию; при болезни Ходжкина химиотерапия применяется до лечения III стадии заболевания, а в со­четании с облучением—в ряде случаев при II стадии; позволяет получать хо­рошие результаты при лечении опухолей у детей. Так, при опухолях Вильмса в случае благоприятного результата гистологического исследования у 60% больных хирургическое вмешательство и двухкомпонентная химиотерапия заменила операцию, облучение и трехкомпонентную химиотерапию, содержащую адриамицин, что позволило избежать задержки роста ребенка в результате облучения и кардиотоксического действия адриамицина. При диффузной крупноклеточной лимфоме химиотерапия оказалась настолько эффективной, что заменила облу­чение при II стадии заболевания, а в некоторых случаях — и при I. При несеминомных опухолях яичка орхэктомию можно заменить химиотерапией с использо­ванием чувствительных биологических маркеров.

Наилучшие результаты лечения первичной опухоли и увеличение степени излеченности получают при комбинации облучения и химиотерапии. В тех слу­чаях, когда нельзя добиться излечения распространенного метастатического процесса, комбинированная химиотерапия, действие которой направлено против микрометастазов, все же позволяет повысить выживаемость и осуществлять контроль за распространением местного процесса. Так, в случае рака молочной железы при размере опухоли менее 4 см удовлетворительного контроля за мест­ным очагом поражения можно добиться путем применения туморэктомии и об­лучения, а добавление химиопренаратов снижает смертность и увеличивает вы­живаемость больных с метастазами в лимфатические узлы. Сочетание облучения и химиотерапии позволило избежать калечащего хирургического вмешательства при- саркомах конечностей, а при опухолях анальной области и прямой кишки привело к возможности обеспечить хорошие показатели выживаемости без нало­жения колостомы.

Существует четыре основных правила разработки программы до- и после­операционной химиотерапии: 1 — идентификация группы больных, у которых даже при выполнении оптимальной операции и облучения сохраняется значи­тельный к развития рецидива заболевания и смертельного исхода (например, II стадия рака молочной железы, стадия С рака толстой кишки по Duke); 2 --наличие апробированной схемы системной химиотерапии; 3—необходимость соизмерять потенциальную пользу от лечения с возможными отсроченными про­явлениями отрицательного воздействия дополнительного введения лекарственных средств, помня о том, что в ряде случаев больные, подвергшиеся адъювантной терапии, могли бы избежать рецидивов; 4 — необходимость правильного опре­деления стадии заболевания.

Так как измерить уменьшение массы опухоли в процессе адъювантной хи­миотерапии невозможно, то в этих случаях пользуются приемом формального сравнения с группой контроля, т. е. нелечеными больными с теми же исходными клиническими проявлениями болезни к началу лечения. Если же вероятность рецидива чрезвычайно велика и прогрессирование болезни происходит в корот­кий срок, то необходимость в дополнительных факторах к назначению химиоте­рапии отпадает. Например, при меланоме для назначения адъювантного лечения решающим фактором является стадия заболевания, а именно II стадия (T1, n1, М0). Пол, возраст больного, уровень инвазии, количество пораженных лимфа­тических узлов служат показателями вероятности и сроков развития рецидивов болезни, которые могут возникнуть в течение периода времени от нескольких месяцев до нескольких лет. У больных с распространенными метастазами до на­чала адъювантной терапии чрезвычайно сложно определить, будет ли терапия достаточно эффективна. Клинические исследования показали, что изменения величины общей массы опухоли у больных с обширными метастазами чрезвы­чайно вариабельны, а достижение уменьшения массы опухолевых клеток на 10% и менее в результате проведенного лечения эквивалентно «биологическому шу­му». Действительно, лишь единичные средства противоопухолевого воздействия, лекарственные и биологические препараты или их сочетания позволяют доби­ваться уменьшения массы опухоли на 20% и более и могут быть применены в послеоперационных программах лечения. Привлекательность выбранной про­граммы значительно повышается, если в итоге ее применения у группы больных удается достигнуть полного, а не частичного излечения. Вовсе не обязательно, что препараты, эффективные при распространенных опухолевых процессах, ока­жутся такими же действенными при применении их в послеоперационном пе­риоде, когда вполне вероятно наличие у больного нескольких резистентных линий опухолевых клеток с весьма возможной различной лекарственной чувствитель­ностью.

Последовательность применения химиотерапии и облучения варьирует от случая к случаю: облучение может проводиться до, после и во время проведения химиотерапии. Ранее облучение, как правило, предшествовало химиотерапии. В настоящее время проводится большое количество клинических испытаний по выбору наилучшего варианта сочетания указанных методов. Руководящим прин­ципом для предпочтительного выбора химиотерапии является ограниченная то­лерантность нормальных тканей к облучению, а нечувствительность опухоли и желание выяснить, как действует комбинация лучевого и лекарственного лечения, дополняют ли они друг друга, действуют синергично, или ингибируют друг друга. В последнее время возрастает количество свидетельств тому, что дополняющее друг друга действие химиотерапии и облучения позволяет получать наилучшие результаты при опухолях мозга, раке молочной железы, саркомах, опухолях у детей, в том числе и лимфомах. Эти результаты соответствуют гипотезе Goldie — Goldman, согласно которой сочетанное или попеременное действие облучения и химиотерапии ведет к максимальному уменьшению резистентности клеточных линий при большинстве опухолей. В то же время представляется, что сочетание этих двух видов лечения токсичнее и поэтому были бы желательны разработки вариантов дозировки и фракционных режимов для уменьшения общего токси­ческого эффекта.

Перед началом лечения необходимо взвесить потенциальный эффект и воз­можное побочное действие планируемой терапии. Больные должны быть осве­домлёны обо всех последствиях как самого лечения, так и отказа от него. При опухолевом заболевании, высокочувствительном к химиотерапии, редко бывает, чтобы тошнота, рвота или выпадение волос послужили причиной полного отказа от лечения или его прерывания. Многие способы лечения сами по себе канцеро­генны. Однако возможность реализации канцерогенного эффекта может появить­ся лишь в том случае, если успешное лечение больного с распространенным ме­тастатическим процессом приведет к длительному периоду ремиссии, свободному от проявления болезни. Как известно, облучение обладает канцерогенным эффек­том, но к его проявления в облучаемой зоне невелик. Тем не менее сочетание химиотерапии и рентгеновских лучей повышает к развития вторичных злока­чественных новообразований (острый миелоцитарный лейкоз в зоне действия радиации). Это было замечено у долгожителей с болезнью Ходжкина, получав­ших комбинированную химиотерапию (по схеме МОРР) и облучение. В некото­рых исследованиях было показано, что при такой схеме у 5—10% больных в течение 10 лет наблюдения возникал острый миелоцитарный лейкоз. Больные с опухолью Вильмса, подвергавшиеся облучению и химиотерапии, при длитель­ном периоде выживания также имеют высокую степень ка развития вторич­ных новообразований в облученной зоне. Кроме того, у больных, получавших длительное лечение алкилирующими агентами, на месте нормального костного мозга развиваются диспластические изменения, которые впоследствии могут перейти в острый миелоцитарный лейкоз. Однако польза от адъювантной химио­терапии значительно превосходит вероятность развития подобных осложнений. Так, на больших сериях наблюдений рака молочной железы было установлено, что вероятность развития лейкоза составляет менее 0,5%, что не идет ни в какое сравнение с эффективностью терапии. Врач должен быть хорошо знаком с то­лерантностью нормальных тканей и непосредственными и отсроченными резуль­татами воздействия облучения. Как правило, осложнения от действия радиации возникают в обновляющихся тканевых системах: коже, слизистой оболочке ротоглотки, мочевого пузыря, влагалища, тонкой и прямой кишке. Острые (непосред­ственные) осложнения лучевого воздействия— это кожные реакции, потеря веса, тошнота и рвота, воспаление слизистых оболочек и угнетение кроветворения, которые могут возникать либо во время проведения, либо в конце курса облуче­ния и, как правило, носят преходящий характер. Другие осложнения, такие как пневмониты, могут появляться по прошествии нескольких недель или месяцев после лечения, а затем проходят. Так как токсическое воздействие на быстро обновляющиеся ткани определяется взаимоотношением между размножением клеток и их гибелью, то оно и будет зависеть от времени, отведенного на восста­новительный период, и, кроме того, от количества клеток, погибающих в течение первой фракции облучения, в связи с чем чрезвычайно важно правильно опре­делить величину фракционной дозы. Радиотерапевт нередко выявляет чрезмер­ную реакцию на слизистой оболочке полости рта и прекрасно знает, что неболь­шое уменьшение фракционной дозы или небольшой перерыв в лечении приведут к исчезновению этих симптомов, так как позволят тканям восстановиться до нормального состояния.

Поздние последствия лучевого воздействия являются теми факторами, кото­рые ограничивают дозу облучения, часто прогрессируют со временем и обычно не проходят после его прекращения. Это некроз, фиброз, незаживающие язвы, свищи и специфические повреждения органов, например, поперечное перерывание спинного мозга или слепота. Нормальные ткани обладают различной радио­чувствительностью. к осложнений возрастает с увеличением дозы. Если облу­чение происходит от мегавольтных источников излучения в обычных дозах, то осложнения появляются при достижении следующих величин: для легких — 15 Гр; почек — 24 Гр; печени — 30 Гр; сердца — 35 Гр; спинного мозга — 40 Гр; тонкой кишки — 55 Гр; головного мозга — 60 Гр; костей — 75 Гр. Несмотря на то что механизмы поздних осложнений неясны, вероятно, они не зависят от ско­рости пролиферации клеток обновляющихся тканевых систем. Вероятнее всего, что позднее действие облучения зависит от полной дозы и размеров фракционной дозы.

Непосредственные и поздние осложнения могут коррелировать друг с другом . только при условии, если во время курса используются одни и те же схемы фрак­ционного режима, поле облучения нормальных тканей, фракционные дозы и обо­рудование. В том случае, если хотя бы один из этих параметров меняется в про­цессе лечения, то острая реакция на облучение перестает совпадать с поздними осложнениями. Вместо того чтобы облегчить задачу, картина непосредственных острых осложнений только запутает врача. Довольно много примеров, когда об­щая доза повышалась, фракционная — повышалась незначительно или остава­лась неизменной, но время воздействия облучения с целью уменьшения острых побочных реакций увеличивалась, а в итоге развивались нежелательные поздние осложнения. Существуют две гипотезы механизмов развития поздних лучевых осложнений. Первая предполагает, что они связаны с повреждениями сосудов и соединительной ткани стромы. Вариацией этого предположения является ги­потеза о том, что поздние осложнения вызваны повреждением эндотелиальных клеток. Альтернативная гипотеза предполагает, что как ранние, так и поздние побочные реакции на облучение и цитотоксическое лечение вызваны истощением клеток обновляющихся тканей. Согласно этой гипотезе, ранние осложнения за­висят от соотношений между количеством погибших клеток, компенсаторным размножением стволовых клеток и пула клеток, сохранивших способность к де­лению. Развитие поздних осложнений зависит от ограниченной способности ство­ловых клеток к пролиферации. Компенсаторные процессы, необходимые при повторных или выраженных воздействиях, вызывающих гибель клеток, истощают пролиферативный пул и вызывают в конечном счете «дефицит ткани».

Химиотерапия и облучение приводят к стерилизации у обоих полов, которая может быть преходящей, но чаще необратима. Если же стерилизация и носит временный характер, то для ее исчезновения зачастую необходимы годы. Про­тивоопухолевые препараты и лучевое лечение тератогенны. Никогда нельзя ду­мать о том, что само по себе противоопухолевое лечение является эффективным контрацептивным средством. Все больные в детородном возрасте, получающие химиотерапию или облучение, должны быть проинформированы о последствиях и им необходимо сделать соответствующие рекомендации о противозачаточных мерах. В случае возникновения беременности во время курса химиотерапии или облучения необходимо выполнить прерывание беременности из-за ка тератогенного действия противоопухолевого лечения, особенно в первые месяцы беремен­ности, несмотря на то что известно значительное количество наблюдений о рож­дении нормального ребенка у женщин, получавших в этот период химиопрепараты. Лечение опухолей, развивающихся в течение беременности, следует про­вести после родов, а сами роды необходимо ускорить. Химиотерапию с успехом применяют в последние три месяца беременности, но так как ее отсроченное влияние на плод непредсказуемо, то без крайней нужды лучше от него воздер­жаться.

Одним из наиболее ослабляющих больного проявлений опухолевого процес­са являются глубокие нарушения питания — опухолевая кахексия. Во многих случаях- кахексия вызывается анорексией, связанной с нарушением вкусовых ощущений или приобретенным отвращением к некоторым видам пищи, например мясу. Однако у некоторых больных потеря массы тела значительно превышает дефицит в качестве и количестве питательных веществ, поступающих с пищей. В добавление к уменьшению запасов жировой ткани и белка у таких больных отмечают стойкую резистентность к инсулину и изменение толерантности к глю­козе. Показано, что злокачественные процессы могут вызвать вторичное усиление синтеза глюкозы в печени и почках вследствие увеличения активности цикла Cori и повышения уровня утилизации жирных кислот и метаболических энерге­тических веществ, которые теоретически способствуют потере энергии нормаль­ными тканями. Усиленное питание с парентеральным введением растворов на 50% растворе глюкозы с добавлением незаменимых аминокислот и витаминов обеспечивает 3000 кал в день и используется для восстановления истощенных больных, у которых есть шанс на успех операции, химиотерапии или облучения. Парентеральное питание через катетер, помещенный в верхнюю полую вену, показано больным, страдающим болями при глотании, имеющим фистулы или непроходимость тонкой кишки. Тем не менее если состояние больного позволит, предпочтительнее и эффективнее вводить питательные вещества через рот.

Применив усиленное парентеральное питание, можно добиться хотя бы час­тичного восстановления сниженной массы тела больного даже у тех больных, которым одновременно проводится химиотерапия или облучение. Нет оснований считать, что усиленное парентеральное питание ускоряет рост опухоли. Однако следует помнить о том, что катетеризация может осложняться развитием сепсиса (примерно, у 2% больных), а постепенное повышение концентрации глюкозы может привести к развитию гиперосмолярной комы.

Повышение содержания мочевой кислоты в крови наиболее часто встреча­ется у больных острым лейкозом, но иногда может наблюдаться и при других злокачественных процессах. Высокий уровень мочевой кислоты в сыворотке крови связан с увеличенным образованием опухолевых клеток и их гибелью и сопро­вождается разрушением ядерных белков. Химиотерапия и лучевое лечение могут еще более повысить уровень мочевой кислоты в сыворотке крови и усилить сек­рецию уратов с мочой. Мочевая кислота активно секретируется почками и лучше всего растворяется при щелочной реакции мочи. При повышении концентрации мочевой кислоты до уровня, превышающего ее растворимость, преципитаты за­купоривают канальцы, уменьшают клубочковую фильтрацию, что может ослож­няться развитием анурии. Аллопуринол препятствует образованию мочевой кис­лоты из ксантина и гипоксантина. У больных, имеющих опухоли большого раз­мера к началу лечения, для лечения нефропатии, вызванной мочевой кислотой, необходимо использовать соответствующие препараты, предотвращающие обра­зование большого количества уратов. Нефропатии, вызванной уратами, можно избежать и путем обеспечения определенного уровня диуреза за счет соответ­ствующего водного режима. Полезно и введение бикарбоната натрия, повыша­ющего рН мочи выше 7,0. Вторичная подагра встречается редко, исключение составляют больные с полицитемией:

Увеличение выработки молочной кислоты субоксигенированными опухоле­выми клетками вызывает ацидоз у больных лейкозами и лимфомой Беркитта. Ацидоз вследствие избытка молочной кислоты может быть обратимым под действием цитотоксической противоопухолевой терапии. В этом случае происходит утилизация большого количества лактатдегидрогеназы. Цитотоксическая терапия при высокочувствительных новообразованиях вызывает быстрый лизис опухоли и выделение внутриклеточных фосфатов, калия, что в свою очередь ведет к вы­раженной гиперкалиемии, гипокальциемии и потенциально смертельному кардиотоксическому эффекту.