ГЛАВА 78. ОСНОВЫ НЕОПЛАЗИИ

Джон Мендельсон (John Mendelsohn)

Введение.Последние годы отмечены значительным прогрессом в понимании биологических и биохимических основ развития рака. Однако это не означает, что проблема неопластических заболеваний решена. Успехи в лечении рака у взрослых приходили постепенно и касались в основном злокачественных опухо­лей, характеризующихся необычно высокой чувствительностью к лучевому воздей­ствию и химиотерапии. Они включают прежде всего острый миелоцитарный лейкоз — лимфопролиферативные злокачественные заболевания, рак яичка и молочной железы. Новые способы лечения, включая иммунотерапию и применение веществ, способствующих нормальному созреванию клеток, пока остаются на стадии экспериментов и интенсивного изучения. Между тем начаты поиски соеди­нений, способных взаимодействовать с продуктами онкогенов, генными регуля­торами, факторами роста и их рецепторами. Исследования с применением совре­менных методов молекулярной генетики и иммунологии способны обеспечить создание новой группы противораковых веществ, которые в свою очередь могут быть быстро подвергнуты клиническим испытаниям. Такие разработки представ­ляются возможными, поскольку понимание рака как патологического процесса подкрепляется новыми знаниями о нем как о приобретенном генетическом нару­шении.

Это глава представляет собой обзор биологии, этиологии и клинических проявлений неопластического процесса, вслед за которым дается описание обще­принятых методов диагностики рака, определения его стадии или степени распро­страненности процесса. Лечение рака описывается в последующей главе, а де­тали ведения больных определенными формами злокачественных опухолей будут приведены в главах, посвященных поражениям различных органов.

Определение понятия. Термины «рак», «неоплазия» и «злока­чественность» широко употребляются как в специальной, так и в популярной литературе. Заболевание, именуемое раком, наиболее полно определяется че­тырьмя характерными чертами, которые отличают раковые клетки от их нормаль­ных аналогов.

1.       Клональность: в большинстве случаев раковая опухоль возникает из единственной стволовой клетки, пролиферирующей с образованием клонов злокачественных клеток.

2.       Автономия: рост опухолевых клеток не регулируется должным об­разом нормальными биохимическими и физическими влияниями со стороны окру­жающей среды.

3.       Анаплазия: отсутствие нормальной координированной клеточной дифференцировки.

4.       Метастазирование: раковые клетки приобретают способность к неограниченному росту и диссеминации в другие органы и ткани.

Аналогичные свойства могут проявляться и у нормальных неопухолевых клеток в определенные периоды их жизненного никла, например в ходе эмбрио­генеза и репаративной регенерации, но у раковых клеток эти признаки неадек­ватны или чрезмерно выражены. Процесс, в ходе которого нормальная клетка приобретает указанные черты, называется злокачественной трансформацией.

Таблица 78-1. Оценка количества новых выявленных случаев заболеваний и смертности для рака наиболее часто встречающихся локализаций (1984 г.)

Включая шейку матки; если суммировать указанное в таблице число случаев с числом рака in situ, то общее число составит 99 000.

²Оценка количества новых выявленных случаев рака кожи (исключая меланому) около 400 000.

Примечание. Оценка количества наблюдений основана на данных N. С. I. Seer programm 1973—1979 гг.

Клинические аспекты.Одна треть всего населения США находится под угрозой поражения раком. Средняя пятилетняя выживаемость для этих больных (вероятность отсутствия смертельного исхода от рака в течение 5 лет с момента установления диагноза) увеличилась почти до 50% в результате улучшения ранней диагностики и успехов в лечении этого заболевания. Однако рак про­должает занимать второе место среди причин смерти в этой стране, уступая только сердечно-сосудистым заболеваниям. Около 20% американцев умирают от рака, в 1984 г. это составило 450 тысяч случаев. Половина смертельных исходов связана с тремя наиболее часто встречающимися локализациями опухолей: легкое, молочная железа и толстая кишка. Раком легкого чаще болеют мужчины, в то время как рак молочной железы является наиболее частой формой злока­чественных опухолей у женщин. Рак толстой кишки встречается одинаково часто у мужчин и женщин. Ежегодно Американское противораковое общество представляет суммарные данные о частоте и уровне смертности при наиболее часто встречающихся типах рака. В табл. 78-1 и на 78-1 представлена лишь небольшая часть доступных сведений об их распространенности. Особого вни­мания заслуживают данные ( 78-1) о повышении смертности от рака легкого по сравнению со стабильными или снижающимися цифрами, характери­зующими смертность от других злокачественных заболеваний.

Обычно рак представляется врачу как очаг патологического роста тканей или опухоль, которая вызывает недомогание, обусловленное продукцией биохимиче­ских активных молекул, местного распространения или инвазии в прилежащие или отдаленные ткани. Симптомы заболевания зависят от характера продуци­руемых опухолью молекулярных продуктов и локализации(и) опухолевого про­цесса. Каждый тип рака характеризуется вполне определенным течением заболе­вания, лежащим в основе вероятных клинических проявлений конкретного опу­холевого процесса. Выбор надлежащего плана лечения для каждого больного злокачественной опухолью зависит от выявленной степени распространенности опухолевого процесса, представлений о его клиническом течении и возможных методах лечения для каждого типа рака.

Биология и биохимия опухолевой клетки.Поскольку все клетки организма происходят из единственной оплодотворенной яйцеклетки, все они несут одинаковую генетическую информацию. Пролиферация и дифференцировка этой клет­ки в эмбрион, а в конечном итоге — зрелый организм, базируется на избира­тельной и координированной реализации геномного набора.

78. Уровни смертности от рака различной локализации в США 1930— 1979 гг. (подготовлено Американским противораковым союзом по данным Нацио­нального центра статистики здоровья и Бюро переписи).

Контроль за экспрессией генов осуществляется посредством недостаточно известных молекулярных взаимодействий, которые могут быть частично измене­ны путем химических воздействий со стороны микроокружения. Геномный набор включает информацию, позволяющую клеткам клонально размножаться, функ­ционировать с различной степенью автономии, дифференцироваться и дедифференцироваться, мигрировать от одной части тела к другой. Во взрослом орга­низме процессы раневого повреждения и заживления активируют проявление свойств этих клеток в «эмбриональноподобной» форме, но под хорошо коорди­нированным контролем. При злокачественной трансформации нормальный про­цесс контроля извращается или отсутствует в результате аномального действия особой группы генов (онкогенов), которые имеют ведущее значение в регуляции клеточной активности. Детальное обсуждение онкогенов представлено в гл. 59.

Клональность. Тщательный цитогенетический анализ хромосом рако­вых клеток в стадии метафазы принес богатую информацию о неопластическом процессе. Стало ясно, что фактически все солидные опухоли и большинство новообразований гематопоэтической системы характеризуются нарушениями кариотипа, наследуемыми популяцией опухолевых клеток. Это может сопровож­даться транслокацией фрагментов хромосом в другие участки, добавлением или исчезновением частей хромосом или целых хромосом. У значительной части больных с определенной формой рака нередко возникает серьезное повреждение кариотипа. Первым и наиболее хорошо известным примером такого нарушения является филадельфийская хромосома (РП), выявляемая у 85% больных хро­ническим миелолейкозом (ХМЛ), при котором длинное плечо хромосомы 22 транслоцировано в длинное плечо хромосомы 9. Это повреждение настолько характерно для ХМЛ, что выявление идентичной транслокации при анализе не­которых случаев острого лимфоцитарного лейкоза было интерпретировано как свидетельство необычной конверсии ХМЛ (как правило, ХМЛ прогрессирует в сторону острого миелоцитарного лейкоза). Характерные перестройки хромосом описаны и при ряде других форм рака у человека.

Выявление однотипных нарушений кариотипа во всех клетках опухоли является важным доказательством клепального происхождения новообразований. В свою очередь хромосомные нарушения служат маркерами злокачественного перерождения конкретных клеток.

Было показано удивительное соответствие между локализацией в хромосоме некоторых клеточных онкогенов и точками разрыва, выявленными при хромо­сомных транслокациях в злокачественных опухолях у человека. Кроме того, во многих случаях эти локусы коррелировали со «слабыми» точками в хромосоме. Воздействие на культивируемые клетки веществами, подавляющими репарацию ДНК, приводит к частым разрывам хромосом именно в этих точках. Обсуждае­мая в настоящее время вполне обоснованная гипотеза связывает эти феномены воедино и предполагает, что перестройки хромосом могут приводить к активации клеточных онкогенов. Например, при лимфоме Беркитта типичная транслокация между хромосомами 8 и 14 ставит клеточный онкоген туе рядом с локусом цепочки тяжелых иммуноглобулинов, местом генной активации нормального лимфоцита.

Исследования избирательной экспрессии Х-связанных изрэнзимов глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) у гетерозиготных больных дали новые свидетель­ства клонального происхождения большинства типов раковых опухолей из одних и тех же материнских клеток. Исследование изоэнзимов Г-6-ФД и кариотипов у больных ХМЛ выявило клональные нарушения в эритроидных, миелоидных и мегакариоцитарных клетках, как и в В-лимфоцитах, что позволило пред­положить происхождение данного вида злокачественного поражения из клетки-предшественника, общего для всех этих клеточных линий.

Хотя имеются убедительные доказательства возникновения рака вследствии генетических повреждений одной клетки, кроме того, достаточно часто отмеча­ются наследственные нарушения, приводящие к образованию комплекса гете­рогенных субклонов в популяции зрелых опухолевых клеток. Последняя пролиферирует в достаточной степени для клинического выявления опухоли. Эта гетерогенность может быть показана при анализе всего разнообразия признаков, характеризующих субпопуляции клеток в пределах одной опухоли. Например, дальнейшие нарушения кариотипа, различная чувствительность к воздействию лекарственных препаратов, неодинаковая способность к метастазированию, ско­рости роста, наличие или отсутствии гормональных рецепторов или особых гликопротеинов клеточной поверхности. Поэтому с течением времени прогрессивное накопление наследственных нарушений в субпопуляциях опухолевых клеток обыч­но приводит к значительным изменениям фенотипа. Клиническим эквивалентом последних является развитие резистентности по отношению к ранее эффектив­ным лечебным воздействиям или дальнейшее прогрессирование метастатического процесса. Появление новых хромосомных нарушений у больных ХМЛ с наличием хромосомы Рп" означает начало быстрого прогрессирования опухолевого про­цесса фатальной фазы заболевания. Схематическая модель процесса клональной прогрессии представлена на 78-2. Остается определить, когда в ходе раз­вития типичного злокачественного новообразования наступает процесс клональ­ной прогрессии: ряд генетических повреждений может возникать на ранних эта­пах с более поздним распространением отдельных субпопуляций из гетерогенной смеси клеток по мере изменения условий; и, наоборот, могут иметь место гене­тические нарушения с очень коротким временным интервалом между их возникно­вением и выявлением на основе изменений в поведении опухолевых клеток. Вслед за открытием клеточных онкогенов быстро накопились свидетельства, позволяющие полагать, что последовательная активация двух или более таких генов может составлять основу молекулярно-генетической теории клональной прогрессии субпопуляции опухолевых клеток. Кроме транслокации, активация клеточных онкогенов может быть результатом действия ряда других генетиче­ских механизмов. Эти механизмы включают амплификацию генов или прикрепле­ние активатора транскрипции, прилежащих к цнс или находящихся в транс­связи с клеточным онкогеном в путствии или в отсутствие сопутствующих мутаций специфических нуклеотидов в цепочке ДНК онкогенов. Многие из этих изменений не выявляются в кариотипе, но их можно идентифицировать посред­ством специального анализа расщепленной клеточной ДНК или разложения ДНС.

78-2. Схематическая модель клональной прогрессии. N-клетка является нормальной. Отмечены пять гипотетических генетических изменений:

1 — не приводит к малигнизации; 2 — вызывает малигнизацию, 3 — прибавляет свой­ство инвазивности; 4 — обусловливает способность к диссеминации и образованию метастазов и 5 — вызывает резистентность к химиотерапии. Каждое из этих изменений может сопровождаться инкреминированными нарушениями кариотипа с возрастающей склонностью к анеуплоидии в процессе последующей клональной эволюции.

Автономия. Влияние факторов среды, регулирующих пролиферацию нормальных клеток, при возникновении злокачественной трансформации извра­щается. Это демонстрируется рядом экспериментальных воздействий, которые так или иначе свидетельствуют о сохранении злокачественными клетками спо­собности к пролиферации в условиях, рассматриваемых обычно как неблаго­приятные (табл. 78-2).

По крайней мере на начальных этапах опухолевого роста автономия злока­чественных новообразований у человека представляется скорее относительной, чем абсолютной. Хорошо известные эксперименты Huggins с сотр. в 50-х годах привели к возникновению нового подхода к лечению рака, который предусматри­вал изначальную зависимость некоторых опухолей от обычных воздействий поло­вых гормонов. Конверсия многих форм рака предстательной и молочной желез от чувствительности к резистентности в ходе гормональной терапии наглядно демонстрирует дальнейшее развитие автономии посредством клональной про­грессии.

Таблица 78-2. Экспериментальное обнаружение злокачественной трансформации

78-3. Схематическое изображение аутокринной, паракринной и эндокринной секреции.

Пептидные факторы роста показаны в латентной форме внутри клетки. Утолщенные полукруглые участки клеточной мембраны представляют собой рецепторные зоны (из М. В. Sporn, G. J. Tobaro — New Engl. J. Med., 1980, 303, 878).

Многие линии опухолевых клеток могут пролиферировать в культуральной среде без обычных компонентов сыворотки крови при условии, что кней добавля­ется «коктейль», содержащий от трех до пяти факторов роста и другие стимули­рующие рост клеток вещества. Примерами таких факторов являются эпидермальный фактор роста, тромбоцитарный фактор роста, белковый носитель трансферрина и инсулин. Однако для развития злокачественных клеток путствие этих весьма существенных факторов не обязательно. В экспериментальных усло­виях был обнаружен механизм, возможно имеющий и клиническое значение, бази­рующийся на продукции фактора роста (или его аналога) самими опухолевыми клетками. Этот процесс получил название аутокринной секреции. В этом случае гликопротеин, секретируемый опухолевыми клетками, оказывается способным связываться с рецепторами на поверхности опухолевых клеток, что приводит к аутостимуляции ( 78-3). Первый аутокринный фактор опухоле­вого роста, на котором следовало бы остановиться, это трансформирующий а-фактор роста, аналог эпидермального фактора роста. В других случаях опухо­левая клетка может активировать внутренний биохимический процесс, обычно зависящий от связывания специфического фактора роста с рецептором клеточ­ной поверхности, тем самым полностью снимая необходимость путствия сти­мулирующего рост агента.

Анаплазия. Отсутствие нормальной дифференцировки опухолевых кле­ток служит критерием, наиболее часто применяемым в диагностике злокачествен­ности опухолевого процесса. Раковым клеткам пущи некоторые морфологи­ческие признаки нормальных зрелых аналогов. В то же время при исследовании опухолей с помощью светового микроскопа легко обнаружить отклонения струк­туры как на уровне отдельных клеток, так и их скоплений. Для них характерны крупные ядра с более структурированным хроматином и четко сформированными ядрышками. Здесь определяются увеличенное количество митозов, в том числе и патологических, и гигантские опухолевые клетки, содержащие несколько ядер, что свидетельствует об анеуплоидии и/или нарушениях кариокинеза. Выраженность морфологических изменений обычно коррелирует со степенью распростра­ненности опухолевого процесса или метастатическим потенциалом опухоли. Гисто­логическая картина злокачественности характеризуется картиной беспорядка с частичной или полной утратой нормальной архитектоники субстрата. Однако можно полагать, что даже в малодифференцированных злокачественных ново­образованиях возможно формирование структур, напоминающих железы или ворсинки.

На биохимическом уровне анаплазия сопровождается продукцией гормонов или связанных с гормонами пептидов, которая либо извращенно регулируется нормальными механизмами обратной связи (например, избыточная продукция кортикостероидов опухолевыми клетками рака коры надпочечников), либо не­свойственна этому типу клеток при условии их нормальной дифференцировки (например, продукция АКТГ клетками рака легкого). В подобных случаях геномный набор опухолевых клеток- реализуется несвойственным образом. Дру­гим примером является нерегулируемое образование иммуноглобулина (частич­ная или полная цепочки) неонластическими дериватами В-лимфоцитов.

Гистологические признаки аномального характера, не согласующиеся с критериями анаплазни (утрата дифференцировки), описываются под названием диспластических. Подобные изменения могут обнаруживаться при пред-раковых состояниях, например, в эпителиальной выстилке бронхов курильщиков сигарет. Эти нарушения часто обратимы. Прекращение курения может привести к нормализации легочного эпителия через 5 лет.

Метастазироваиие. Этот термин объединяет ряд фенотипических признаков, совокупность которых и составляет осложнение, наиболее часто веду­щее к смерти больного при раке. Клетки утрачивают способность к сцеплению и точное положение в организованной ткани, мигрируют к близлежащим участ­кам, приобретают способность к проникновению в кровеносные сосуды и выходу из них, к пролиферации в несвойственном для них месте и среде обитания. Эти изменения сопровождаются биохимическими нарушениями, способствующими ме­тастатическому процессу. Инвазивные опухоли могут секретировать ряд энзимов, разрушающих ткани, включая коллагенааы и лизосомные гидролазы. Кроме того, продуцируются активаторы плазминогена, способствующие фибронолизу. В про­тивоположность этому на тех стадиях, когда образование очага опухолевых клеток может иметь значение для их выживания, в окружающую среду могут высвобождаться прокоагулянтные соединения. В экспериментальных условиях, когда опухолевые клетки проявляют склонность к избирательному поражению некоторого органа как предпочтительного очага метастазирования, представ­ляется, что молекулы поверхности метастатических клеток обнаруживают высо­кую степень сродства к эндотелиальным клеткам сосудистого русла органа-мишени. В процесс развития опухоли от гомогенного пролиферирующего клона до группы гетерогенной субпопуляции клеток вовлечен целый ряд биохимиче­ских превращений. Некоторые из этих популяций прогрессивно накапливают целый спектр энзимов и молекул поверхности, необходимых для реализации процесса метастазирования. Возможно именно по этой причине на ранних этапах опухолевого роста частота метастазирования низка, несмотря на высвобожде­ние из опухоли в общую циркуляцию злокачественных клеток в большом коли­честве и на протяжении длительного периода. Вещества, способные блокировать критические моменты в процессе метастазирования, имели бы огромное значение в арсенале противоопухолевых средств, доступных для врача.

Представляется, что клональная прогрессия опухоли вызывает такие био­химические или функциональные сдвиги, которые приводят к большей автономии, более высоким степеням анаплазии и большей способности к метастазированию. Вследствие прогрессивного характера селекции клеток с повышенной способно­стью к образованию опухоли, процесс получил название клональной эволюции. По своему значению этот процесс вполне сопоставим с дарвинской теорией эво­люции, но в данном случае все указанные изменения происходят на клеточном уровне.

Этиология,Частота рака варьирует в зависимости от пола, расовой при­надлежности и географического местонахождения индивида. Кроме того, типы наблюдаемых опухолей различаются в зависимости от возраста. Некоторые осо­бенности частоты неопластических заболеваний объясняются наследственными чертами и изменениями внутренней среды и микроокружения клеток. Эпидемиоло­гические исследования показывают, что характер питания и воздействие химиче­ских и физических факторов окружающей среды также вносят свой вклад в процесс развития опухоли. Факторы среды, оказывающие влияние на частоту рака, распределяются в виде трех больших групп: радиация, химические вещества, вирусы.

Т а б л и ц а 78-3. Врожденные раковые синдромы

I. Врожденные неопластические образования

Ретинобластома

Синдром невоидного базально-клеточного рака

Множественный эндокринный аденоматоз (синдром Вернера)

Феохромоцитома и медуллярный рак щитовидной железы (синдром Сиппла)

Хемодектомы

Полипоз толстой кишки

Синдром Гарднера

Тилез в сочетании с раком пищевода

II. Предопухолевые состояния

А. Гамартоматозные синдромы:

Нейрофиброматоз

Склероз туберозный

Синдром фон Ниппель—Линдау

Множественные экзостозы

Синдром Пейтца—Джигерса

Синдром множественных гамартом Коудена Б. Генодерматбзы:

Ксеродерма пигментная

Альбинизм

Синдром Вернера

Эпидермодисплазия верруциформная

Эпидермолиз врожденный буллезный полидиспластический

Дискератоз врожденный В. Расстройства, связанные с поломкой хромосом:

Синдром Блума

Синдром Фанкони Г. Иммунодефицитные синдромы:

Атаксия-телеангиэктазия

Синдром Вискотта—Олдрича

Поздняя иммунная недостаточность

Х-сцепленная g-глобулинемия

Из: J. F. Fraumeni, Jr. in J. F. Holland, E. Frei.

Генетические факторы. Для многих злокачественных новообразо­ваний, в частности рака, частота встречаемости среди больных с семейными случаями заболеваний примерно в три раза выше, чем у больных без подобной наследственной предрасположенности. Однако для некоторых групп больных с семейной наследственностью рака молочной железы и толстой кишки степень ка возрастает в 25—30 раз. Кроме того, существует ряд особых наследуемых расстройств, ведущих либо к высокой степени ка возникновения специфиче­ского неопластического процесса, либо к множественным пренеопластическим состояниям, способным развиваться в явно злокачественном направлении.

Наследственные новообразования (табл. 78-3) могут возникать в качестве единственного проявления генного дефекта или как часть генерализованного синдрома с множеством отклонений в развитии. Чаще всего наследственные нарушения при этих состояниях носят аутосомно-доминантный характер с варьи­рующей проницаемостью. Половина детей, рожденных от больных с такими расстройствами, унаследуют этот генный дефект.

Fraumeni распределил Предопухолевые состояния по четырем большим груп­пам ( табл. 78-3). Гамартоматозные синдромы представляют собой определенные типы наследования аутосомно-доминантного характера. К наиболее час­тым из них относится нейрофиброматоз, встречающийся у одного из 3000 рож­дающихся жизнеспособными плодов. Примерно у 10% больных нейрофиброма­тоз претерпевает саркоматозные изменения с развитием глиом мозга или зри­тельного нерва, невром слухового нерва, менингитом или феохромоцитом. К ред­ким аутосомно-рецессивным генетическим расстройствам относятся гемодерматозы с отчетливым поражением кожи. Нарушения, имеющие основой поломку хромосом, характеризуются рецессивным наследованием хромосомной нестабиль­ности и перестройкой кариотипов. У больных отмечается повышенная частота острых лейкозов. Иммунодефицитная атаксия-телеангиэктазия также характери­зуется хрупкостью хромосом. Больные с врожденными или приобретенными иммунодефицитными состояниями чаще поражаются неопластическими заболе­ваниями, особенно лимфопролиферативными злокачественными новообразова­ниями.

Расовый признак является генетическим фактором по отношению к частоте рака, но интерпретация эпидемиологических данных затрудняется конкурирую­щим влиянием неблагоприятных факторов окружающей среды и социально-экономических условий. Частота возникновения и уровень смертности от рака выше у мужчин-американцев, представителей черной расы, чем у белых. Полага­ют, что в какой-то мере различия в их выживании могут объясняться более поздней диагностикой и менее квалифицированным лечением. Различия в частоте рака у лиц азиатского происхождения, живущих на Гавайских островах и в Ка­лифорнии, прояснили значение факторов среды.

Радиация. Установлено, что результатом воздействия радиации можно считать менее 3% онкологических заболеваний. Радиация, характеризующаяся выведением электронов из атомов, получила название ионизирующей. Она вклю­чает электромагнитные волны, такие как рентгеновские и g-лучи, а также заряженные частицы, такие как протоны. Единицей радиации служит количество энергии, поглощенной в веществе в результате облучения: 1 рад =100 эрг/г; 1 Гр= 1 Дж/кг= 100 рад. Сведения о способности относительно больших доз ра­диации вызывать рак у человека имеют основой изучение популяции людей, пере­живших взрывы атомных бомб, а также отдельных лиц, случайно подверг­шихся воздействию облучения или радиационного выброса, и больных, облу­чавшихся с диагностическими или лечебными целями. Было выяснено, что к индукции опухоли радиацией восприимчивы почти все ткани, но с разной степенью чувствительности. Наиболее чувствительными из них являются костный мозг, молочная и щитовидные железы. Латентный период для острого лейкоза состав­ляет только 2—5 лет, для большинства солидных опухолей — 5—10 лет. Более высокая частота развития лейкоза наблюдается у больных, подвергшихся луче­вой терапии при лечении неопластических заболеваний и анкилозирующего спондилита, рака щитовидной железы у детей, облучавшихся по поводу увели­чения вилочковой железы.

Солнечная радиация, электромагнитное излучение солнца являются первич­ным фактором ка для рака кожи. Об этой связи свидетельствует ряд эпи­демиологических и экспериментальных наблюдений. Рак кожи редко возникает у негров и других представителей интенсивно пигментированных расовых групп и особенно широко распространен среди людей со светлой кожей. Первоначально рак кожи возникает на частях тела, подверженных длительному воздействию солнечного света, и более распространен среди лиц, работающих на открытом воздухе. Больные такими генетическими заболеваниями, как пигментная ксеродерма и альбинизм, обостряющимися в результате действия солнечного света, характеризуются очень высокой степенью ка развития рака кожи.

Канцерогенное действие солнечной радиации наиболее велико в пределах спектра от 290 до 320 нм (ультрафиолетовое В-излучение), вызывая длительную эритему кожи человека (солнечный ожог). Эта область длин волн соответствует спектру действия ультрафиолетового облучения, повреждающего ДНК.

Действие солнечного ультрафиолетового облучения является также фактором ка возникновения меланомы. Как и при раке кожи, наблюдается более высо­кая частота меланом среди населения, проживающего на более близких к эква­тору широтах, где существует наибольшая подверженность ультрафиолетовому облучению.

Табакокурение. Многочисленные эпидемиологические исследования показали, что одним из основных канцерогенных веществ в окружающей среде является табачный дым. Частота рака легкого более чем в 10 раз выше у муж­чин-курильщиков по сравнению с некурящими. Более того, курение табака свя­зано с повышением частоты рака слизистой оболочки полости рта, пищевода, почки, желчного пузыря и поджелудочной железы. Особое вещество, содержа­щееся в табачном дыме (деготь), содержит длинный перечень химических соеди­нений и прежде всего полициклические углеводороды. Последние, как это пока­зано экспериментальными данными, являются контактными канцерогенами. Кроме того, метаболическая активация компонентов табака, например М-нитрозоаминов, может приводить к образованию канцерогенов, способных действовать на клетки внутренних органов. Злокачественные новообразования, причиной которых служит табакокурение, приводят к трети всех смертей мужчин США от рака и от 5 до 10% аналогичных смертельных исходов у женщин. К сожале­нию, приходится констатировать возрастание этого показателя у женщин. Ожи­дается, что к 1990 г. частота рака легкого у женщин превысит частоту возникно­вения рака молочной железы, что можно расценить как следствие возросшего потребления женщинами табака со времени второй мировой войны.

Совершенно ясно, что единственной и самой эффективной мерой, которая могла бы быть использованной в настоящее время против рака, — это прекраще­ние курения, а не внедрение результатов молекулярно-генетических исследований. Следует с удовлетворением отметить, что отказ от курения приводит к постепен­ному снижению ка возникновения злокачественного заболевания до такой степени, что через 10—15 лет лица, бросившие курить, характеризуются примерно такой же мерой ка возникновения рака легкого, что и некурящие. Поскольку отказаться от привычки курить трудно, роль врача в этом процессе имеет чрез­вычайное значение. Врачи должны стать источником жесткого предупреждения курения.

Профессиональные факторы ка. Первым сообщением о раковом заболевании, связанном с профессиональными факторами, явилось сообщение Персиваля Потта в 1775 г. о необычно высокой частоте рака мошонки у лондонских трубочистов. В настоящее время известно, что рак кожи (включая рак мошонки) может возникать при воздействии целого ряда веществ, производ­ных угольных смол, включая и соединения, послужившие причиной заболевания и в ситуации с лондонскими трубочистами. Эпидемиологические исследования выявили также связь воздействия угольных сопродуктов с возникновением рака легкого. В табл. 78-4 приведен ряд некоторых промышленных веществ, извест­ных как причина возникновения рака.

Загрязнение воздуха. Очевидно, что частота рака легкого нарас­тает при курении табака и воздействии некоторых промышленных и профессиональных факторов (первично связанных с продуктами угольного и нефтяного производства). Вместе с тем если принимать во внимание к возникновения опухоли, зависящий от этих факторов, то эпидемиологические доказательства связи загрязнения окружающего воздуха и рака легкого становятся неубеди­тельными. Исследования по изучению связи частоты рака легкого с возросшими уровнями содержания полициклических углеводородов и бенз(а)пирена в город­ском воздухе усложняются трудностями разграничения роли воздействия этих веществ, табачного дыма и профессиональных факторов ка на организм человека.

Т а б л и ц а 78-4. Злокачественные новообразования, вызываемые профессиональными факторами

Лекарственные препараты. Показано, что канцерогенным дей­ствием обладают некоторые лекарственные препараты и гормоны. Применение синтетического нестероидного эстрогена диэтилстильбэстрола (ДЭС), в течение ряда лет использовавшегося для снижения числа выкидышей у беременных женщин, привело к повышению частоты рака влагалища и шейки матки у их дочерей, подвергавшихся внутриутробно воздействию этого препарата. У боль­ных, получавших сопряженные эстрогены в менопаузальном периоде, отмечено повышение частоты рака эндометрия. Однако этого осложнения можно избежать, сочетая использование прогестерона с уменьшенными дозами эстрогена.

Алкилирующие вещества. Как было показано, алкилирующие вещества ведут к повышению частоты возникновения острого миелоцитарного лейкоза и, возможно, других злокачественных заболеваний. Они используются в тех случаях, когда неблагоприятный прогноз уже существующего злокачест­венного новообразования превосходит повышенный к развития нового рака в будущем. Однако именно из-за этого ка в настоящее время проходят испыта­ния новые группы препаратов, использование которых позволит избежать при­менения алкилирующих веществ в тех ситуациях, когда существенный и дли­тельный положительный эффект оказывает химиотерапия, как, например, при болезни Ходжкина.

При трансплантации органов у реципиентов, подвергшихся лечению такими иммунодепрессантами, как азатиоприн и преднизолон, отмечена повышенная частота возникновения гистиоцитарной лимфомы и некоторых солидных опухолей. Сходное повышение частоты возникновения опухолей наблюдалось у лиц с врож­денными и приобретенными иммунодефицитными состояниями (например, СПИД). Эти явления были объяснены снижением иммунного контроля. Но в рав­ной мере существуют и другие точки зрения, например, активация латентного онкогенного вируса или хроническая иммуностимуляция в сочетании с повреж­дением и дисфункцией иммунной системы.

Факторы питания. Роль диеты и питания в канцерогенезе послужила объектом интенсивного изучения и столь же интенсивной полемики. Существуют многочисленные гипотезы о роли пищевы-х факторов в развитии рака. Некоторые из них привели к появлению необычных методов противораковой терапии, не имеющих научного обоснования. К сожалению, эти предполагаемые формы дието­терапии довольно широко распространялись среди тех больных, у которых испы­танные методы лечения часто оказываются безуспешными. Тем не менее следует отметить, что в настоящее время отмечен подъем всеобщего внимания к здоровому питанию.

Эпидемиологический анализ распространенности рака в различных странах и сопоставлении типов и частоты рака у населения с различными сложив­шимися формами питания принесли большое количество свидетельств тому, что возникновение наиболее распространенных форм рака зависит от диеты. Обзор этих исследований был дан в авторитетном изданий «Диета, питание и рак». Были предложены имеющиеся в настоящее время принципы диеты, способные обеспечить достаточное питание в сложившихся его формах и, вероятно, снизить к возникновения рака: 1 — снизить потребление очищенного и неочищенного жира от современного среднего уровня (40%) до 30% общей калорийности рациона; 2—включать в пищевой рацион фрукты (особенно цитрусовые), ово­щи (особенно богатые каротином и крестоцветные) и нераздробленное цельное хлебное зерно (клетчатка) в ежедневный рацион, что обеспечит нужное коли­чество витаминов А и С, клетчатки, а это позволит избежать необходимости пищевых добавок; 3 — свести до минимума потребление засоленных и копченых продуктов; 4 — умеренно потреблять спиртные напитки, поскольку они увеличи­вают к возникновения некоторых видов рака, особенно в сочетании с куре­нием сигарет.

Экспериментальные данные подтверждают выводы эпидемиологических исследований. Тем не менее необходим дополнительный поиск, чтобы понять, каким образом факторы питания влияют на канцерогенез. Например, имеются эпидемиологические свидетельства высокой степени корреляции между потребле­нием жира и частотой возникновения рака некоторых локализаций, особенно рака молочной железы и толстой кишки. Среди возможных объяснений этого явления — предположение о повышенной тучности, ведущей к более высокому уровню превращения андростендиона в эстрон, что в свою очередь влияет на канцерогенез в молочной железе. Кроме того, существует гипотеза об имеющей место стимуляции экскреции желчных солей, повреждающих кишечную флору и усиливающих таким образом выработку канцерогенных веществ бактериями толстой кишки. Витамин С может действовать как фактор, предупреждающий развитие рака путем блокады эндогенного образования N-нитрозосоединений в желудочно-кишечном тракте. Однако данные о том, что прием витамина С пре­дотвращает развитие рака у человека, отсутствуют. Волокнистые компоненты пищи способствуют быстрому переходу потенциальных канцерогенов через стенку кишки, этим можно объяснить низкую распространенность рака толстой прямой кишки среди населения тропической Африки.

Важно подчеркнуть, что накопленные научные данные не свидетельствуют об антиканцерогенной значимости некоторых витаминов, минералов или пищевых добавок в количествах больших, чем это предусмотрено рациональной диетой. Более того, несомненно, что их использование в больших дозах в лечении уста­новленной злокачественной опухоли противопоказано. Врач должен насторо­женно относиться к научно не подтвержденным методам диетотерапии, к которым могут склонять больных раком. Конечно, наиболее трагические последствия отмечают в тех случаях, когда больных злокачественными новообразованиями, которые могли бы быть излечены с помощью проверенных лечебных мероприя­тий, вводят в заблуждение, заставляя зависеть от подобных манипуляций с диетой.

Вирусы. Несмотря на многочисленные проведенные научные исследова­ния, касающиеся вирусной природы онкогенеза, на моделях экспериментальных опухолей у мышей, у человека, вирусы оказались причиной развития только одного типа неоплазии — необычной злокачественной трансформации Т-лимфоцитов. Существует ряд случаев, когда вирусы связывают с развитием опреде­ленных форм рака, выявляемых с высокой частотой в некоторых географических зонах, хотя этиологическая их роль не установлена. Вирус Эпстайна—Барра ассоциируется с африканской лимфомой Беркитта и носоглоточным раком в Азии. Сопутствующими факторами в развитии этих опухолей могут быть голоэндемическая малярия для африканской лимфомы Беркитта и особая форма анти­генов тканевой совместимости при раке носоглотки у китайцев. Хотя в культуре клеток вирус Эпстайна—Барра может инфицировать человеческие В-лимфоциты (инфекционный мононуклеоз) и трансформировать их, доказательства того, что подобная трансформация является причиной развития клинических случаев злокачественных опухолей, отсутствуют.

Степень распространенности гепатита В коррелирует с частотой гепатоцеллюлярного рака, но и здесь нет доказательств их причинной взаимосвязи. Хрониче­ская гепатоцитарная вирусная инфекция может служить предрасполагающим фактором в злокачественной трансформации печеночных клеток. Нельзя недооце­нивать и ряд возможных сопутствующих факторов, включая малярию, недоста­точное питание и воздействие афлотоксина. Существует также статистически достоверная корреляция между инфицированностью вирусом Herpes simplex-2, передающимся половым путем, и частотой встречаемости рака шейки матки.

к развития рака. Квалифицированный и добросовестный врач должен использовать свои знания о существовании генетических и экологических факторов, способных влиять на частоту развития рака, для выявления больных с повышенным ком возникновения злокачественных новообразований. Нали­чие в семье больного определенных наследственных заболеваний может навести на мысль о мерах по обеспечению ранней диагностики и профилактики рака. Например, одним из способов раннего выявления и предупреждения заболевания у лиц с семейным полипозом толстой кишки могут служить колоноскопия и профилактическая колэктомия соответственно. Можно было бы выявить и умень­шить влияние некоторых факторов среды, повышающих к развития рака. Несомненно, однако, что изменения образа жизни человека, необходимые для того, чтобы избежать воздействия канцерогенного агента, могут потребовать чрезвычайных усилий как со стороны пациента, так и со стороны врача.

Таблица 78-5. Симптомы, вызываемые злокачественными заболеваниями

I. Действие массы опухоли

А. Редукция органа за счет чрезмерного роста новообразования или инвазии опухоли в окружающую ткань

Б. Сдавление сосудов, полых органов, протоков

В. Разрушение кровеносных сосудов

II. Опосредованное воздействие (паранеопластические синдромы)

А. Эктопическая продукция гормонов

Б. Невропатии и нарушения со стороны ЦНС

В. Кожные проявления

Г. Расстройства метаболизма:

1. Анорексия, потеря веса

2. Лихорадка

3. Хроническое воспаление

Д. Гематологические нарушения

Е. Подавление иммунитета

Ж. Поражения сосудов коллагеновой природы

III. Психосоциальные воздействия

А. Утрата контроля (самоконтроля)

Б. Формирование представления, мнения о конечности своего существования

В. Страх боли и увечья

Г. Самоизоляция и чувство одиночества

Клинические проявления.У больного раком злокачественное заболевание само по себе может не проявляться в виде каких-либо симптомов. Первичный очаг опухоли в течение некоторого времени может быть незамеченным и не ока­зывать существенного влияния на нормальные функции организма. В этом слу­чае степень клинической тяжести новообразования определяется его способно­стью к росту и распространению. Наличие метастаза также не всегда ведет к появлению выраженных признаков заболевания. Больные раком толстой кишки, имеющие неоперабельную опухоль, могут жить многие месяцы и даже годы с явными и легко обнаруживаемыми метастазами в легких или брюшной полости без каких-либо симптомов до тех пор, пока не будет нарушена функция жизненно важного органа или не возникнет проблема непроходимости.

Злокачественные новообразования вызывают клинические симптомы, которые можно разделить на три основных группы (табл. 78-5): в результате прямого воздействия опухоли за счет инвазии в нормальные ткани или их сдавления; в результате высвобождения в местное и системное окружение цитокинов, гор­монов и других биологически активных веществ; за счет вторичного психологи­ческого воздействия на больного. Каждый из этих факторов может серьезно влиять на степень недомогания, испытываемого больным. Клинические симптомы, развивающиеся в результате действия продуцируемых опухолью биологически активных веществ, как и некоторые системные нарушения, вызываемые пока не выявленными механизмами, обычно объединяются в группу «паранеопластических синдромов».

Действие массы злокачественного новообразования. В большинстве случаев причиной клинических проявлений болезни становится местное распространение опухоли с повреждением нормальных тканей, сопро­вождающимся их замещением, поскольку злокачественные клетки пролиферируют в пределах пораженного органа: следствием замещения костного мозга при лейкозе будет уменьшение образования клеточных элементов крови; рак легкого нарушает обмен кислорода в пораженных альвеолах; первичная или метастатическая опухоль кости нарушает трабекулярную архитектонику, что ведет к переломам; гепатомы вытесняют нормальные гепатоциты и затрудняют функционирование печени. Другой результат местного распространения опухо­ли — компрессия нормальных структур с частичным или полным сдавлением полого органа, кровеносных и лимфатических сосудов: рак толстой кишки может вызвать непроходимость желудочно-кишечного тракта; рак легкого блокирует воздушный поток в бронхах и способен нарушить венозный отток из органа; злокачественные новообразования печени и желчных путей вызывают обтурационную желтуху; некоторые опухоли, расположенные в брюшной полости, могут закупоривать мочеточники, вызывая нарушения функции почек; в особых случаях возможно нарушение целостности сосудистой системы за счет прорастания опу­холи в кровеносные сосуды, что приводит к кровотечению. Третьим следствием местного распространения опухоли является боль, связанная со сдавлением нервных волокон или их растяжением. Если новообразование оказывает нарас­тающее давление на нервную ткань в пределах черепа, то среди симптомов отмечаются головная боль, рвота, эпилептические припадки, нарушения функции головного мозга.

Паранеопластические синдромы. Развитие злокачественного новообразования рассматривается как результат нерегулируемой и/или неадек­ватной экспрессии некоторых генов, в первую очередь ответственных за клеточ­ную пролиферацию и дифференцировку. Агрессивность злокачественного про­цесса усиливается за счет последующего влияния дополнительной генетической информации. В ходе его развития может реализовываться искаженная генети­ческая информация, что приводит к резким изменениям физиологических про­цессов у больного. Как указывалось выше, возможен избыточный синтез про­дукта гена, обнаруживаемого в норме в некоторых типах клеток, или злока­чественные клетки оказываются способными продуцировать молекулу, обычно не синтезируемую ее нормальным аналогом.

Обычно молекулярные соединения, образуемые злокачественными опухолями, относятся к группе полипептидных гормонов. Примером этому является синтез антидиуретического гормона или АКТГ мелкоклеточным раком легкого или паратгормона некоторыми разновидностями плоскоклеточного рака. Клинически это может вызывать симптомы болезни вследствие перевода нормальных физиоло­гических функций на более высокий уровень. Были обнаружены и другие актив­ные молекулярные соединения, гомологичные или идентичные известным факто­рам роста. Обсуждались возможности автономной стимуляции клеточной проли­ферации посредством продукции основных веществ, способных стимулировать рост клеток.

Из этого короткого введения можно видеть, что биологически активные вещества, вырабатываемые клетками злокачественных опухолей, могут быть клинически значимыми цо ряду причин.

1.       Они могут служить, маркерами наличия опухоли определенного типа. Раннее обнаружение таких маркеров в ходе заболевания могло бы повысить шансы на излечение Они могут быть также использованы для контроля за возможным прогрессированием опухолевого процесса, оценки клинического тече­ния болезни и своевременного выявления рецидива.

2.       Пущая данным веществам биологическая активность может приводить к развитию симптомов, имеющих в ряде случаев большое клиническое значение и оказывающих влияпие на выживаемость больных (например, гиперкальциемия).

3.       Они могут служить прямыми стимуляторами роста опухоли. В свою оче­редь стимулирующие рост вещества этого типа могут стать основой новых прин­ципов противоопухолевой терапии.

Паранеопластические проявления рака, связанные с эктопической продук­цией гормонов, описаны в гл. 303, неврологические проявления неоплазии — в гл. 304. Кожные проявления, манифестирующие злокачественные опухоли внутренних органоов рассматриваются в гл. 300. Сочетание злокачественного роста с некоторыми метаболическими расстройствами, гематологическими нарушениями и подавлением иммунитета будет обсуждено ниже.

Метаболические расстройства. Одним из основных и наиболее характерных признаков развития рака является потеря веса (обычно сочетаю­щаяся с анорексией) и как следствие этого — общее исхудание известно как кахексия. Причина этого нередко встречающегося и часто приводящего к смерти осложнения еще требует выяснения, хотя многие имеющие отношение к данному процессу факторы уже идентифицированы. Вкусовые и обонятельные расстрой­ства, нарушения функций желудочно-кишечного тракта, избыточные энергетиче­ские потребности за счет существования опухоли и неспособность сбалансиро­вать энергетические затраты с уровнем потребления питательных веществ уже рассматривались в качестве причин кахексии у больных раком. Кроме того, в подобных случаях достаточно подробно изучены биохимические нарушения энергетического метаболизма. Жирные кислоты окисляются преимущественно до глюкозы, анаэробный метаболизм глюкозы нарастает, тогда как процессы окис­лительного фосфорилирования снижаются. Это ведет к неэффективному расхо­дованию АТФ, следствием чего является дефицит энергии. Вместе с тем ни одна из указанных причин не соответствует масштабу проблемы.

В типичном случае больной с анорексией просто не может потреблять пищу, несмотря на отчетливое понимание необходимости усиленного питания. Основная жалоба — отвращение и неприятие пищи, особенно мясной. Часто возникает тошнота, рвота — значительно реже. Возможно, это связано с тем, что больной чувствует себя настолько пресыщенным, что неспособен к принятию пищи.

Введение пищевых продуктов через кишечные трубки или внутривенно спо­собно обеспечить полное парентеральное питание (ППП) больных раком. Подоб­ные процедуры разработаны и изложены достаточно подробно. В настоящее время нет данных в пользу того, что обеспечение питания на таком уровне может само по себе изменять развитие злокачественного процесса. Вместе с тем клини­ческая практика показала его роль (включая ППП) в подготовке истощенных онкологических больных к хирургическому вмешательству с потенциально бла­гоприятным исходом или хнмиотерапевтическому лечению, которые больные не смогли бы перенести из-за состояния крайнего истощения.

В настоящее время выделен полипептид, продуцируемый макрофагами и названный кахектином. У экспериментальных животных это вещество способно имитировать синдром кахексии. Таким образом, приведенные данные могут про­лить свет на патогенез этого загадочного и нежелательного синдрома.

Другим признаком злокачественного процесса принято считать лихорадку, которую обычно связывают с инфекционными агентами. При этом типы обнару­живаемой инфекции могут быть не совсем обычными, что обусловлено несколь­кими факторами: ослабленностью организма, часто сопровождающую рак, умень­шением числа циркулирующих гранулоцитов и мононуклеаров, связанным с при­менением агрессивных методов терапии. Поэтому при анализе лихорадки неясной этиологии у больного злокачественным новообразованием должна приниматься во внимание возможность инфицирования эндогенными бактериями, грибками, вирусами и простейшими ( гл. 9). Между тем из общего числа выделяются те случаи, когда лихорадка не может быть объяснена инфекцией, и тогда ее воз­никновение следует отнести на счет механизма, внутренне пущего самому неопластическому процессу.

Гематологические нарушения. По мере прогрессирования зло­качественного процесса у больных все чаще обнаруживается анемия. Почти во всех случаях объясняющие ее причины являются внешними по отношению к опу­холи и в своей основе имеют несколько механизмов. Так, усиленное разрушение эритроцитов может быть результатом гиперсплении, микроангиопатического гемолиза и циркуляции антител, особенно часто обнаруживаемых при лимфопролиферативных злокачественных новообразованиях. Одним из основных признаков злокачественного процесса в желудочно-кишечном тракте является анемия в ре­зультате скрытого кровотечения. Снижение выработки эритроцитов может быть следствием дефицита железа из-за кровотечения, недостатка витамина В₁₂ или фолиевой кислоты, истощения эритрона в результате замещения костного мозга опухолевыми клетками, вторичной интоксикации, связанной с химио- или лучевой терапией, и анемии, обусловленной хроническим воспалительным заболеванием.

Гранулоцитопения чаще всего бывает связана с опухолевой инфильтра­цией костного мозга при гематологических злокачественных заболеваниях, а также развивается вследствие проведенной химиотерапии. Этиологические фак­торы тромбоцитопении сходны с теми, которые имели место при развитии анемии. Подавление одного или всех циркулирующих элементов гематопоэза может объясняться одной из многочисленных форм поражения костного мозга или апластической анемией, известной как предлейкозное состояние.

Кроме того, может наблюдаться и повышение числа форменных элементов крови. Эритроцитоз, возникающий в результате неадекватной продукции эритропоэтина, развивается не только в случае истинной полицитемии, но и при почечно-клеточном раке, гепатоме и гемангиоме мозжечка. Повышенное количество гранулоцитов может быть следствием инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками или воспалительной реакции на злокачественное новообразование. Отчетливые лейкемоидные реакции могут обнаруживаться при опухолях, не имеющих отношения к кроветворной системе. Тромбоцитоз, не связанный с пер­вичным поражением костного мозга, обычно сочетается с системным злокачест­венным процессом.

Повышенная свертываемость крови — редкое клиническое исложнение злока­чественного роста, хотя в доклинической стадии указанное нарушение может иметь и существенно большее значение. По данным литературы, в списке опухолей, сочетающихся с клинической диссеминированной коагулопатией, пер­выми значатся муцинпродуцирующие опухоли и аденокарцнномы, особенно под­желудочной железы и желудка. Это состояние может проявляться в виде мигри­рующего тромбофлебита неясной этиологии, способного вызвать тромбоз вен, а также тромбоэмболию легочной артерии. Гиперкоагуляция может проявляться марантическим (небактериальным) эндокардитом с последующим развитием тромбоэмболических осложнений, что в еще большей мере осложняет клиниче­скую картину заболевания. Единственным эффективным способом решения этой терапевтической проблемы является лечение первичного очага злокачественного роста. Противосвертывающая терапия, основанная на принципах лечения клини­ческой диссеминированной коагулопатии (гл. 54 и 281), может обеспечить кратко­временный положительный эффект в острых ситуациях, но к данного ослож­нения при этом остается.

Острый промиелоцитарный лейкоз часто сопровождается нарушениями гемостаза, связанными с состоянием повышенной свертываемости. Злокачественные незрелые гранулоциты способны высвобождать прокоагулянтные вещества, ини­циирующие клиническую диссеминированную коагулопатию. В этом случае допол­нительная антикоагулянтная терапия в начальной фазе противолейкозного лечения увеличивает шансы на благоприятный исход.

Подавление иммунитета. Рак в развернутой клинической форме сопровождается нарушениями иммунитета, которые могут быть выявлены кожной пробой на распространенные антигены и исследованием реакции лимфоцитов на митогенную стимуляцию in vitro. Более того, степень развития опухолевого процесса отчетливо коррелирует с уровнем иммунной дисфункции. Несмотря на обширный экспериментальный материал, остаются без ответа два существенных вопроса, касающихся угнетения иммунной системы у больных раком: каков механизм (ы) подавления иммунитета; действительно ли иммуносупрессия явля­ется вторичной по отношению к злокачественному процессу или она может играть роль этиологического фактора при возникновении опухоли (недостаточность «иммунного контроля»)?

Экспериментальные данные показывают, что в этиологии снижения иммунокомцетентности в организме больных раком имеют значение дефекты как Т-, так и В-лимфоцитов, равно как и изменения макрофагов. Первичная злока­чественная трансформация лимфоцитов сопровождается нарушением функциони­рования вовлеченных в процесс клеток этого особого типа. Однако некоторые лимфопролиферативные злокачественные заболевания характеризуются повыше­нием аутоиммунных реакций, что особенно выражено у 25% больных хрониче­ским лимфолейкозом. Кроме того, и химиотерапия, и лучевая терапия могут провоцировать длительную супрессию иммунитета.

Один из подходов к лечению рака связан со стремлением стимулировать эффективную иммунную реакцию с тем, чтобы иммунный противоопухолевый процесс мог сам по себе или в комплексе со стандартными терапевтическими приемами подавить популяцию злокачественных клеток. Моноклональные анти­тела против антигенов, в довольно значительных количествах имеющихся на опухолевых клетках, могут обеспечить пути восстановления или формирования особо выраженных иммунных реакций на злокачественный рост. Лечение цитокинами уже дало некоторые интересные предварительные результаты, и в настоя­щее время активно изучаются возможности терапии с применением высоких концентраций интерлейкина-2.

Психосоциальные нарушения. Диагностирование рака сразу приводит к появлению в сознании больного и кругу его(ее) семьи множества вопросов и опасений, требующих постоянного внимания со стороны сочувствую­щего чуткого и опытного врача. Это особенно важно в тех случаях, когда при данной форме заболевания шанс на излечение мал, или в случае возникновения рецидива злокачественного процесса.

Из всего многообразия трудностей психосоциального характера, испыты­ваемых больными, двумя наиболее тяжело переносимыми являются беспомощ­ность и утрата контроля над окружающим. Речь идет как об экономическом контроле, так и о контроле за чьей-либо деятельностью, будущим. Добавляется к чувству беспомощности и тесно связана с этими проблемами трудность вос­приятия возможной смерти. Третьим главным источником душевных мук больного раком является страх боли и увечья. И, наконец, изоляция от любимых людей, предчувствуемая и реальная, создает вакуум одиночества и боязнь заброшен­ности.

Эффективно справиться с реакциями, возникающими на основе душевных стрессов, которые в свою очередь развиваются в результате действия указанных выше факторов, может только профессионал, хорошо знакомый с личностью больного, его социальной и интеллектуальной средой. Хотя в какой-то конкрет­ный период времени может доминировать тот или иной вид эмоций, обычно наблюдаемые реакции включают гнев, уход в себя и депрессию. К этим проб­лемам добавляются сложности, вытекающие из особенностей реакции самого больного и его семьи на заболевание. Несмотря на все эти стрессовые факторы, некоторые больные неизлечимой злокачественной опухолью оказываются способ­ными адаптировать свою жизнь к новым условиям, стараясь вновь наполнить ее созидательным и значимым содержанием. В этих условиях очевидными стано­вятся требования к врачу интеллектуального и эмоционального характера. Поэтому вместе с проведением специфического лечения должно быть уделено особое внимание обеспечению адекватной рациональной реакции больного (и его семьи) на возникшую злокачественную опухоль.

Имеет ли значение в развитии или лечении злокачественного заболевания психическое состояние больного? Этот вопрос представляется сложным и спор­ным. Существуют оспариваемые свидетельства, что посредством угнетения и воз­буждения жизненные стрессы могут предрасполагать к развитию системных заболеваний. Одна из теорий постулирует, что стресс ведет к снижению уровня иммунной защиты, последнее в свою очередь имеет следствием неадекватный иммунный контроль. Однако такое объяснение патогенеза рака не подтверждается в достаточной мере имеющимися клиническими данными. Кроме того, сущест­вует мнение, что коррекция эмоциональных сдвигов и формирование позитивных реакций могут служить в качестве средств эффективной противораковой тера­пии. В пользу такой психологической помощи и поддержки свидетельствует улучшение качественных сторон жизни, которое может быть достигнуто, если-помочь больным в формировании положительных эмоций и достижении некото­рого уровня контроля над тем, как они живут. Тем не менее в настоящее время нет научных доказательств того, что воздействие на психику пациента может приводить к угнетению роста или излечению от злокачественного заболевания. Некоторые из наиболее сознательных и упорных сторонников гипотезы о необ­ходимости ведения онкологических больных на принципах психологической под­держки и формирования положительных реакций также подчеркивают необходи­мость его сочетания с обычными формами противоракового лечения.

Диагноз и определение стадии процесса.При обследовании больного с целью выявления злокачественного заболевания должны быть выполнены четыре глав­ные задачи. Во-первых, необходимо получить информацию о возможности взятия биопсии из пораженной ткани — единственного метода для верификации патологоанатомического диагноза неоплазии. Во-вторых — определить с максимально возможной точностью степень распространения опухоли как в первичном очаге, так и в возможных зонах метастазирования. Процесс суммационной оценки этой информации известен как определение стадии опухолевого про­цесса. В-третьих—определить скорость роста и время развития неопласти­ческого образования у конкретного больного, подвергающегося диагностическому обследованию. Изречение «каждый человек индивидуален» справедливо и для больных раком. Любое злокачественное новообразование, несмотря на общие черты, достаточно широко их характеризующие, каждый тип опухолей имеют свои особенности. Скорость роста новообразования может быть определена с по­мощью повторных обследований при медицинских осмотрах или рентгенологи­ческими методами исследования, иногда дополняемыми анализами сывороточных маркеров опухолевой активности. Для успешного хода диагностического про­цесса часто имеют значение изобретательность и упорство врача. Например, выяснение факта проведения в прошлом рентгенологических исследований, поиск результатов такого обследования и их интерпретация для постановки оконча­тельного диагноза. В-четвертых — определение степени воздействия злокачест­венного процесса на состояние здоровья и дееспособность пациента. Значимость этой оценки для выработки плана ведения больного очевидна, поскольку воз­действие на симптомы заболевания и рациональное изменение уровней жизненной активности пациента улучшат его состояние. Кроме того, уже хорошо показано, что степень дееспособности больного является важным фактором прогноза заболевания и показателем ответной реакции на противоопухолевое лечение.

Существуют две широко используемые клинические методики оценки дееспо­собности — шкала Карновского (Karnofsky) и ее модификация, разработанная Восточной Объединенной Онкологической группой (Eastern Cooperative Onco­logy Group). Влияние степени дееспособности на прогноз заболевания выявля­ется при анализе данных о корреляции между дееспособностью и средней про­должительностью выживания больных неоперабельным раком легкого (табл. 78-6).

Клинико-морфологический диагноз. Диагностика рака осу­ществляется на основании морфологического исследования. Несмотря на то что в настоящее время существуют определенные ограничения в возможности при­менения гистологического и цитологического исследования материала опухоли, эта диагностическая процедура сохраняет свое значение для исключения воспа­лительных процессов, а также гиперплазии и доброкачественных опухолей. Кроме того, для. выбора адекватного лечения должна быть идентифицирована ткань первичного очага злокачественной опухоли. Препараты для морфологиче­ского исследования обычно получают посредством биопсии подозрительного участка. Эта процедура может носить характер хирургического вмешательства под наркозом, но во многих случаях кусочки опухоли получают путем взятия частицы ткани под непосредственным визуальным контролем (бронхоскопия, колоноскопия). При невозможности подобного контроля из-за глубокого внутрен­него расположения подозрительного очага получить фрагменты ткани или группы клеток часто удается с помощью аспирационной биопсии тонкой иглой под конт­ролем компьютерной томографии или флюороскопии. Кроме того, пригодные для исследования цитологические препараты можно получить с помощью смыва или соскоба с пораженной поверхности, как это обычно делается при диагностике заболеваний шейки матки или бронхов. Наконец, при злокачественном про­цессе, поражающем кроветворную систему, или росте опухоли в полостях тела (например, асциты) может применяться аспирация с помощью иглы суспензии опухолевых клеток.

Для установления диагноза рака клинический патолог выявляет гистоло­гические и цитологические особенности, характерные для данного заболевания. Они включают полиморфизм клеток и ядер, увеличение числа митозов, укруп­нение ядер или наличие многоядерных клеток, нарушение архитектоники тка­ней, разрушение или инвазию опухолевых клеток в окружающие нормальные тканевые структуры и наличие опухолевых клеток в несвойственных им местах (метастазы). Для идентификации химических компонентов, характерных для клеток и тканей различных типов, используются специальные красители. Для подтверждения диагноза могут быть использованы .дополнительные сведения, полученные на основе иммуногистохимического метода исследования, цитофлуориметрических данных по содержанию ДНК в клетке, анализа кариотипа, элект­ронной микроскопии. Однако в подавляющем большинстве случаев диагноз ставится с помощью обычного светового микроскопа на основе морфологиче­ской оценки отдельно взятых клеток и тканевых частиц.

Таблица 78-6. Влияние степени дееспособности до начала лечения на длительность выживания больных неоперабельным раком легкого

Развитие болезни регистрировали у 5022 мужчин с неоперабельным раком легкого всех гистологических форм, вошедших в протоколы VA Lurig Group в течение 1968—1978гг.

²Шкала оценки дееспособности Восточной Объединенной Онкологической группы (ВООГ) [Шкала оценки дееспособности Eastern Cooperative Oncology Group (FCOG)] и шкала Karnofsky с соавт. Cancer, 1948, 1, 634. Из: J, D. Minna et al. — In: V. T. De Vita, Jr. et al.

После установления морфологического диагноза злокачественного образо­вания полученная характетика неопластического процесса включает три признака:

1.       Исходная ткань (например, аденокарцинома, плоскоклеточный рак, сар­кома, лейкоз).

2.       Анатомическая принадлежность новообразования (например, толстая кишка, легкое, молочная железа).

3.       Степень дифференцировки (например, хорошо дифференцированная или малодифференцированная).

Каждый из этих признаков дает лечащему врачу основания для выбора методов лечения и оценки прогноза. Хотя для классификации используют в основ­ном указанную терминологию, существует много примеров исключений, бази­рующихся на традиционной номенклатуре и берущих в основу конкретные исход­ные ткани или эпонимы (например, болезнь Ходжкина, мультиформная глиобластома).

Определение стадии опухолевого процесса. Определение стадии рака связано с определением анатомической распространенности опухоли как в первичном очаге, так и в зонах возможного метастазирования. Этот про­цесс имеет чрезвычайно важное клиническое значение по ряду причин.

1.       На основе знания стадии заболевания вырабатывается оптимальный план лечения конкретного больного.

2.       При раннем обнаружении метастазов часто оказывается возможным избрать те методы лечения, которые способны повысить шансы на его успех или отсрочить развитие симптомов проявления опухоли, даже если предпринятое лечение не достигает конечных целей.

3.       Определение стадии процесса дает информацию, основываясь на которой врач имеет возможность достовернее оценить прогноз заболевания.

4.       Половина случаев рака не может быть излечена с помощью современных терапевтических средств. В то же время отмечается .быстрый прогресс в развитии противоопухолевой терапии, поэтому лечение конкретного больного часто связано с применением новых препаратов и эксперимен­тальных приемов, которые исследуются с точки зрения их токсичности и эффективности. Точное знание стадии заболевания является существенным моментом в оценке факторов, влияющих на результаты применения новых методов лечения.

Схема оценки распространенности опухолевого процесса наилучшим образом отражена и хорошо понятна другим специалистам в стандартизованной номен­клатуре, известной как TNM-система. В этой системе тремя символами характе­ризуются следующие параметры: первичная опухоль (Tumor), регионарные лим­фоузлы (Nodes) и метастазы (Metastases) (табл. 78-7). Детали классификации были разработаны Международным противораковым союзом (UICC) и Амери­канским объединенным комитетом по определению стадии рака (AICCS). Суще­ствует шкала субкатегорий с обозначениями от 0 до 4 для каждого из трех указанных символов. Выбор этих категорий объясняется тем прогностическим значением, которое они могут иметь в плане суждения о клиническом течении заболевания. Первичная опухоль классифицируется по размерам и степени мест­ного распространения. Вовлеченность в опухолевый процесс лимфатических узлов обычно оценивается по степени удаленности от первичного очага и по количеству пораженных узлов. Самая важная информация, касающаяся метастазов, заклю­чается в самом факте их наличия или отсутствия. Детали оценки опухолевого процесса в TNM-системе варьируют для каждого типа злокачественной опухоли и высокоспецифичны. Они связаны с характерными формами роста и путями лимфооттока при возникновении неопластических образований в различных органах. Однако не всегда существует согласие по поводу определений характетик в TNM-системе, что может создавать некоторую путаницу.

Стадия опухолевого процесса обычно подразделяется на три или четыре категории (например, от I до IV). Для каждого типа злокачественного новообра­зования различные обозначения Т, N и М предназначаются одной из четырех стадий процесса для того, чтобы обеспечить соответствие этого группирования признаков с прогнозом заболевания и клиническими реакциями на проводимое лечение. Лучше показать это на конкретном примере. Так, для опухоли с самым высоким уровнем смертности — немелкоклеточного рака легкого — самым обна­деживающим способом лечения на настоящий момент является хирургический.

Таблица 78-7. TNM-система анатомического определения стадии опухолевого процесса

Т: Первичная опухоль

Т₀ — первичная опухоль не обнаружена

t_{1 — 4}— нарастающие степени увеличения размеров и распространенности опухоли

N: Регионарные лимфатические узлы

n₀ — нет данных о поражении лимфатических узлов

n_{1 — 4}— нарастание степени вовлечения лимфатических узлов

М: Отдаленные метастазы

М₀ — нет данных о наличии метастазов

M_{1 — 4} — нарастающие степени развития метастазов

Таблица 78-8. Классификация опухолей (Т), состояние лимфоузлов (N), наличие метастазов (М) и стадийность развития рака легкого

Тх — цитологически подтвержденная.

T1 — величина З см или менее, без инвазии.

Т2 — величина более 3 см, степень распространенности к области ворот легкого не менее 2 см дистальнее киля трахеи.

Т3 — большая протяженность, врастание, ателектаз всего легкого,

n1 — лимфоузлы области ворот,

Na — медиастинальные лимфоузлы;

M1 — отдаленные метастазы.

Из: R. Rubin. — In: American Joint Committee.

Схема определения стадии рака легкого (табл. 78-8) предусматривает распреде­ление больных на группы, которым показаны различные варианты лечения. Для больных с I и II стадиями заболевания хирургическое лечение является методом выбора. Объем хирургического вмешательства зависит от распространенности процесса, обозначенной символами Т и N, в пределах этих двух стадий. Целью хирургического вмешательства является иссечение всей опухоли, что обеспечивает послеоперационную выживаемость в течение 5 лет у 50% больных I стадии и у 15% — II стадии распространенности рака.

Из-за неоперабельности опухоли и отсутствия надежды на выживание после удаления первичного очага, соответствующего по распространенности III стадии, при наличии неоперабельных метастазов только небольшая часть больных под­вергаются хирургическому лечению.

Клиническая оценка. Какова тактика клинициста в решении вопро­са о наличии у больного злокачественной опухоли? Раннее выявление новообразо­вания в первую очередь зависит от знания наследственных и экологических факторов, влияющих на частоту возникновения рака. Последнее должно соче­таться с поиском симптомов и признаков, которые могли бы облегчить после­дующую работу по установлению диагноза. Полезно запомнить семь настора­живающих признаков, говорящих о возможном наличии опухоли и широко рекламируемых Американским обществом по изучению рака (American Cancer Society) (табл. 78-9); как правило, их включают в список симптомов. Вниматель­ный осмотр пациента особенно эффективен для выявления раннего рака молочной железы, толстой кишки, кожи и области головы и шеи. Свою значимость для ранней диагностики доказали три диагностирующих скрининг-теста: 1 — цитоло­гическое исследование соскоба («Pap smear») для диагностики рака шейки мат­ки; 2 — проба на скрытую кровь в кале в сочетании с периодической сигмоидоскопией и 3 — маммография.

Эффективная программа действий для раннего выявления рака, разрабо­танная Американским обществом по изучению рака, может быть суммирована в следующем виде. Для лиц в возрасте 20—40 лет рекомендуется контроль через каждые 3 года. Для выявления рака молочной железы у пациентов этой воз­растной категории предлагается врачебный контроль каждые 3 года, самоконт­роль — ежемесячно и одно базовое рентгенологическое исследование молочных желез в возрасте между 35 и 40 годами. Для обнаружения рака шейки и тела матки рекомендуется гинекологическое обследование каждые 3 года и в те же сроки — цитологическое исследование соскоба, помимо двух первых отрицатель­ных тестов в течение года.

Для возрастной группы 40 лет и старше Американское общество по изуче­нию рака рекомендует ежегодную проверку на наличие рака. Женщинам старше 40 лет целесообразно проходить ежегодное обследование молочных желез, самоконтроль — ежемесячный, рентгенологическое исследование молочных желез — один раз в 1—2 года для возрастной группы 40—49 лет и ежегодно—в воз­расте 50 лет и старше.

Т а б л и ц а 78-9. Семь настораживающих признаков рака

•                Изменения функции кишечника или мочевого пузыря

•                Незаживающая рана

•                Необычное кровотечение или выделения

•                Увеличение объема или бугтость молочной железы или какого-либо другого органа

•                Расстройства пищеварения или затрудненное глотание Отчетливые изменения в бородавке или родимом пятне Изнурительный кашель или хрипота

Источник: Американский противораковый союз.

В целях ранней диагностики рака шейки матки женщинам этого возраста предлагается ежегодное гинекологическое обследование, каждые 3 года паптест (после двух отрицательных тестов в течение года), исследование соскоба эндометрия в менопаузе, если пациентка подвергается воздействию факторов повышенного ка. В отношении рака толстой и прямой кишки рекомендуется ежегодное пальцевое исследование прямой кишки пациентов в возрасте старше 40 лет и ежегодный тест на скрытую кровь после достижения ими возраста 50 лет в сочетании с сигмондоскопией каждые 3—5 лет после двух отрицательных тестов в течение года.

Наиболее часто злокачественный процесс развивается в кишечнике, легком и молочной железе. Поэтому весьма существенным является тот факт, что предло­женные скрининг-тесты касаются лишь двух из них. К сожалению, попытки массового обследования на наличие рака легкого с помощью рентгенологиче­ского исследования органов грудной клетки и цитологического анализа мокроты не привели к снижению смертности даже у лиц с предположительно высоким уровнем ка заболевания. Вместе с тем врач, обследующий больного с целью раннего выявления рака, должен выяснить, курит ли он сигареты, и попытаться воздействовать на него.

Тактика обследования больного, обращающегося к врачу с определенными жалобами или выявленными в ходе медицинского осмотра отклонениями, кото­рые могут быть связаны с раковым процессом, предполагает выбор соответствую­щих методов диагностики, начиная с широкого спектра рентгенологических тес­тов и лабораторных исследований (табл. 78-10). Этот выбор определяется естест

Т а б л и ц а 78-10. Методы клинической оценки

I. Анамнез

II. Физикальное обследование, включая исследование ротоглотки, Рар-тест и ректоскопию

III. Радиологические методы исследования А. Рентгенография Б. Ультразвуковое исследование В. Компьютерная томография Г. Ангиография и лимфангиография Д. Ядерная медицина Е. Магнитно-резонансное исследование

IV. Лабораторные методы

А. Оценка гематологических показателей

Б. Биохимические тесты функционирования внутренних органов

В. Опухолевые маркеры

V. Морфологическое исследование ткани

венным ходом развития злокачественных опухолей различных типов. Например, знание того факта, что рак молочной железы наиболее часто метастазирует в легкие, печень, кости, головной мозг и молочную железу противоположной стороны, ведет к пониманию необходимости тщательного исследования каждого из этих органов как части работы по определению стадии процесса у конкрет­ного больного. Кроме того, врач, устанавливающий диагноз, должен быть осве­домлен о вероятности распространения опухоли в эти указанные зоны метастазирования при наличии или отсутствии тех или иных отклонений в развитии забо­левания, данных медицинского обследования и стандартных анализах крови. Если у больной раком молочной железы при осмотре не выявляют каких-либо серьезных отклонений, кроме неясно пальпируемых изменений в молочной железе, а клинические и биохимические показатели крови сохраняются в пределах физио­логической нормы, решающими для окончательного выбора методов лечения являются рентгенологическое исследование молочной железы и маммография. В данной ситуации нет необходимости оценивать состояние других органов, в которые обычно метастазирует рак этой локализации. Примерно так же строит­ся план диагностического процесса для больных с другими формами злокачест­венных опухолей. Именно поэтому так важны всесторонние знания об особенно­стях развития злокачественных опухолей в различных органах, а также об эффективности многочисленных диагностических приемов по выявлению этих форм рака.

Опухолевые маркеры. Опухолевый маркер — это отражение нару­шений, специфичных для определенного типа опухолей. Например, изменение в кариотипе хромосомы Рh` считается маркером для хронического миелолейкоза, а необычное путствие К- или l-цепей на поверхности популяции лимфоци­тов — маркером злокачественных лимфопролиферативных заболеваний. Нередко термин «маркер» употребляется в более узком смысле слова и относится к моле­кулам, которые вырабатываются в несвойственных нормальному состоянию коли­чествах или при извращенных условиях и высвобождаются в общую цирку­ляцию. Количественное определение таких маркеров может оказать большую помощь клиницистам в различных аспектах: 1 — скрининг категорий людей с высоким ком возникновения опухоли; 2 — постановка диагноза злокачествен­ного новообразования; 3 — контроль эффективности проводимого лечения; 4 — раннее выявление рецидива заболевания; 5 — иммунодетекция зон метастатиче­ского поражения с помощью меченных радиоактивными веществами антител к соответствующим маркерам.

Эффективность использования маркеров опухолей зависит от чувствитель­ности метода количественного определения их наличия и специфичности марке­ров для определенного вида опухолевых клеток. Многочисленные данные пока­зывают, что абсолютно специфичных опухолевых маркеров не существует, кроме идиопатических цепей иммуноглобулинов, продуцируемых лимфоцитами, под­вергшимися злокачественным изменениям. Однако анаплазия опухолевых кле­ток, с одной стороны, и их автономия, с другой, делают возможной продукцию молекул в количествах, превышающих нормальный уровень содержания данных веществ, или в неподходящее для жизнедеятельности организма время. В таком количестве указанные изменения могут становиться специфичными.

Опухолевым маркером, наиболее часто используемым в клинике, является человеческий хорионический гонадотроин (ЧХГ). Он считается специфичным в силу того обстоятельства, что продукция ЧХГ почти всегда связана с трофобластическим эпителием плаценты в обычных нормальных условиях. Во время беременности уровень ЧХГ возрастает. Указанный гормон может секретироваться в кровь трофобластическими опухолями, а также герминативноклеточными опу­холями яичек и яичников. Из литературы известно, что возникновение некоторых других опухолей также может сопровождаться повышением уровня содержания ЧХГ, однако его концентрация в сыворотке крови в этих случаях редко превышает 10 нг/мл, тогда как при трофобластических опухолях уровень ЧХГ может быть выше 100000 нг/мл. Значение сведений об уровне содержания ЧХГ еще более возрастает, если учесть клинические данные о том, что изменение его содержания в сыворотке крови у больных гормонально активными трофобластическими опу­холями точно соответствует изменению массы новообразования. Поэтому решение об оптимальном времени прекращения противоопухолевой терапии может быть основано на динамике уровня содержания ЧХГ в сыворотке крови, а возобновле­ние лечения рецидива заболевания — на повторном его выявлении. Использова­ние клинического теста на ЧХГ. с применением радиоиммунного количествен­ного определения b-субъединиц позволяет избежать перекрестной реактивности с лютеинизирующим гормоном.

Два опухолевых маркера, пригодных для использования в клинической прак­тике, являются продуктами генов и выявляются в процессе нормальной дифференцировки тканей плода, но частично или полностью исчезают у взрослых. Эти маркеры именуются онкофетальными антигенами. Первоначально считали, что раково-эмбриональный антиген (РЭА) является специфичным для рака толстого кишечника, однако дальнейшие исследования показали, что указанный антиген является неспецифическим опухолеассоциированным антигеном, уровень которого может повышаться и при различных доброкачественных состояниях. В желудоч­но-кишечном тракте молекула РЭА—гликопротеин с мол. массой 180000— концентрируется в гликокаликсе эпителиальных клеток, откуда высвобождается в просвет кишки. При наличии злокачественной опухоли уровень концентрации РЭА в крови и других жидких средах организма повышается. Концентрация РЭА в сыворотке крови выше нормального уровня (2,5 нг/мл) выявляется более чем в половине опухолей толстой кишки, поджелудочной железы, желудка, легкого, молочной железы. Разнообразные часто встречающиеся незлокачествен­ные состояния также сопровождаются повышением уровня содержания РЭА, но обычно его концентрация не превышает 10 нг/мл. К таким состояниям следует отнести курение сигарет, хронические заболевания легких, алкогольный цирроз печени, воспалительные заболевания кишечника.

В связи с тем что РЭА не является строго специфичным для рака, изме­рение его уровня не должно использоваться в качестве скринингового теста на наличие злокачественного заболевания. Однако серийные измерения уровня со­держания РЭА у больных с опухолями, продуцирующими указанное вещество, могут дать ценную информацию об эффективности лечения и вероятном воз­никновении рецидива. Вероятность того, что раннее выявление повышения уровня содержания РЭА может достаточно рано предсказать появление рецидива рака кишечника и полученные сведения послужат основанием для проведения хирургического вмешательства, является сегодня предметом птального изуче­ния.

Вторым используемым в клинике онкофетальным антигеном является a-фетопротеин (АФП), продуцируемый эпителием печени или желудочно-кишеч­ного тракта во время беременности, причем уровень АФП падает до 2 нг/мл и ниже после рождения ребенка. Сывороточный уровень АФП повышен у 70% больных гепатоцеллюлярным раком печени, у большинства больных несеминомным раком яичка и у немногочисленных пациентов с опухолями желудочно-кишечного тракта. По аналогии с РЭА концентрация АФП может быть повы­шена и при доброкачественных состояниях, особенно в случае воспалительных заболеваний печени. Несомненная польза АФП в клинике определяется воз­можностью мониторинга активности опухолевого процесса, особенно в случаях опухолей яичка.

Повышение либо уровня АФП, либо концентрации ЧХГ обнаруживается у 80—90% больных несеминомными герминативноклеточными опухолями яичка. Однако отсутствие или нормальные уровни этих биохимических маркеров злока­чественного процесса не могут быть расценены как доказательство отсутствия опухоли. Некоторые опухоли не продуцируют таких маркерных молекул. Более того, учитывая факт гетерогенности опухолей, весьма вероятно падение уровня концентрации маркеров при существующей опухоли в том случае, если к моменту исследования начинает расти непродуцирующий маркеры субклон клеток. Поэто­му рецидивы заболевания не всегда должны сопровождаться повышением уровня концентрации указанных маркеров.

Другим используемым в клинике маркером является кальцитонин, с помощью которого можно выявить больных семейным медуллярным раком щитовидной железы даже в том случае, если нет каких-либо клинических проявлений заболе­вания. Определение уровня кислой простатической фосфатазы используется для установления степени распространенности рака предстательной железы и опреде­ления чувствительности к проводимому лечению.

Существует немалое количество опухолей, увеличение клеточной массы кото­рых или утрата нормальной регуляции приводят к чрезмерной продукции полипептидов, в норме секретируемых определенной тканью, из которых они происхо­дят (например, молекулы иммуноглобулина, продуцируемые при множественных очагах миеломы, гиперсекреция инсулина или гастрина опухолями из островковых клеток поджелудочной железы). Кроме того, опухоли могут секретировать молекулы, которые при обычных условиях не производит та ткань, которая явилась источником происхождения данного новообразования. Этот феномен уже обсуждался при описании паранеопластических синдромов, так как во многих случаях эти молекулы, играющие роль маркеров, обладают такой биологической активностью, которая может вызывать клинические проявления заболевания. При некоторых злокачественных заболеваниях в культуре опухолевых клеток можно обнаружить секрецию различных полипептидных гормонов, не пущих ткани, являющейся родоначальником данной опухоли. Кроме того, в сыворотке крови некоторых больных выявляются молекулы, являющиеся нормальными гормонами или их предшественниками При отсутствии каких-либо клинических проявлений. Эти данные представляют доказательства широких возможностей извращенной генетической регуляции, сопровождающей экспрессию онкогенов и канцерогенез.